中藥和天然藥物治療三陰性乳腺癌的實驗研究進展△

劉靜，陸德銘

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200041；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

·綜述·

中藥和天然藥物治療三陰性乳腺癌的實驗研究進展△

劉靜1*，陸德銘2

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200041；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

三陰性乳腺癌是一個較為難治的特殊類型的乳腺癌亞型，患者往往臨床預(yù)后很差。近年來，國內(nèi)外積極開展針對三陰性乳腺癌的中醫(yī)藥和天然藥物的研究。本綜述了回顧中醫(yī)藥和天然藥物治療三陰性乳腺癌實驗方面的進展，結(jié)果提示，一些中藥和天然藥物的成分可以通過多種途徑抑制三陰性乳腺癌細胞的生長和增殖，同時也提示對抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的影響、對耐藥的作用、對激素受體的影響等方面的研究比較缺乏，藥效學(xué)的研究也有待加強，復(fù)方治療的研究也亟待關(guān)注。

中藥；天然藥物；三陰性乳腺癌；實驗研究

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)均為陰性的乳腺癌，分為基底細胞樣1型、基底細胞樣2型、免疫調(diào)節(jié)型等7個亞型[1]。TNBC約占整個乳腺癌患者的15%左右[2]，與其他類型乳腺癌比較，TNBC患病年齡較輕，腫瘤侵襲性強，惡性程度高[3-5]。TNBC前3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移達到高峰，5年內(nèi)轉(zhuǎn)移高出其他類型的乳腺癌約4倍[6]。對非三陰性乳腺癌患者而言，內(nèi)分泌治療及靶向治療均較有效，但TNBC患者PR、ER和HER-2均為陰性，因此對上述治療應(yīng)答率不高。目前主要的治療方法是以細胞毒性藥物為主的傳統(tǒng)化療[7]，當(dāng)TNBC患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后，無疾病進展期往往只有2～6個月，總體生存率也在10～18個月[8]，預(yù)后很差，所以三陰性乳腺癌是乳腺癌中較為難治的一個特殊類型。近年來，中醫(yī)藥積極開展針對激素受體陰性，包括三陰性乳腺癌的研究，本文對中藥和天然藥物治療三陰性乳腺癌的實驗研究作一綜述。

1 單味藥提取物

1.1 抑制三陰性乳腺癌細胞的生長和增殖

證實中藥和天然藥物對三陰性乳腺癌細胞生長和增殖的抑制作用是目前研究的熱點。實驗提示，多種中藥和天然藥物能夠通過阻滯細胞周期、誘導(dǎo)內(nèi)源性或外源性細胞凋亡、細胞毒性等作用抑制腫瘤細胞生長和增殖。

1.1.1 丹參酮 Gong等[9]發(fā)現(xiàn)，丹參酮在體外實驗中可有效抑制TNBC細胞MDA-MB-231生長，并呈劑量依賴性，其主要作用成分是丹參酮I。丹參酮I阻滯MDA-MB-231細胞的S期和G2/M期，并可上調(diào)c-聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶[c-poly(ADP-ribose)polymerase，c-PARP]，下調(diào)Survivin和Aurora A，起到誘導(dǎo)細胞凋亡的作用，其中下調(diào)Aurora A是其最主要的作用。

1.1.2 柚皮苷 Li等[10]通過體外實驗顯示，柚皮苷有抑制MDA-MB-231增殖的作用，其作用是通過阻滯細胞G1期、上調(diào)p21和下調(diào)Survivin，促進細胞凋亡，抑制p21和Survivin上游因子β-catenin的活化而實現(xiàn)。在體內(nèi)研究中[10]，經(jīng)過5周柚皮苷治療組較0.9%氯化鈉溶液安慰劑組，可顯著減小腫瘤體積、降低瘤重、降低細胞增殖核抗原(Ki67)表達，同時也觀察到其顯著促進細胞凋亡的作用，柚皮苷對p21、Survivin和β-catenin的作用與體外實驗觀察到的結(jié)果一致，在治療過程中也未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)。

1.1.3 藍莓提取物 有研究[11-13]發(fā)現(xiàn)，藍莓提取物下調(diào)Ki-67表達，抑制TNBC細胞增殖，抑制β-catenin的表達和上調(diào)caspase-3表達，促進細胞凋亡，能下調(diào)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(protein-serine-threonine kinase，AKT)和核因子κb(nuclear factor κb，NF-κb)表達，但對細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)無影響。在體內(nèi)實驗中[11-13]還顯示，食用藍莓提取物的裸小鼠腫瘤體積更小，潰瘍更少。

1.1.4 飛燕草素 Ozbay等[14]在體外研究中將飛燕草素與賦形劑對比，提示飛燕草素能抑制TNBC細胞的生長和增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡，并能部分降低促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號途徑的表達。

1.1.5 沒藥屬植物的油狀樹脂 Jiang等[15]觀察沒藥屬植物的油狀樹脂(Gugulipid，GL)對MDA-MB-231細胞和雌激素受體陽性的MCF-7細胞的作用，結(jié)果顯示，GL在兩種細胞中均能抑制腫瘤細胞增殖，這種抑制作用與誘導(dǎo)細胞凋亡相關(guān)。研究顯示，GL能上調(diào)caspase-3活性，下調(diào)Wnt/β-catenin信號途徑，并下調(diào)其目標(biāo)基因cyclin D1、C-myc和survivin的表達。此外還發(fā)現(xiàn)，GL能作用于轉(zhuǎn)錄因子T細胞因子4(T-cell factor 4，TCF-4)，顯著降低β-catenin/TCF-4復(fù)合物，而在正常的人乳腺上皮細胞中沒有發(fā)現(xiàn)細胞生長抑制和促進凋亡的作用。

1.1.6 咖啡酸苯乙酯 Wu等[16]研究蜂膠的主要成分咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester，CAPE)對MDA-MB-231細胞和MCF-7細胞的作用。體外實驗顯示，CAPE可誘導(dǎo)G0/G1期阻滯、促進凋亡、抑制血管增生和下調(diào)包括NF-κb在內(nèi)的生長和轉(zhuǎn)錄因子的表達。在腫瘤皮下移植瘤模型中[16]可觀察到，食用CAPE的小鼠22 d后腫瘤體積下降約40%，并呈時間和劑量依賴性。實驗過程中也未觀察到明顯的毒性反應(yīng)。

1.1.7 銀杏提取物 Zhao等[17]觀察不同銀杏提取物對乳腺癌細胞MCF-7、MDA-MB-231生長和增殖的影響，結(jié)果顯示，銀杏葉提取物和銀杏果提取物可抑制細胞增殖，在MDA-MB-231細胞中同時看到細胞色素P450(CYP)1B1表達增強，并且銀杏果提取物作用強于銀杏葉提取物。

1.1.8 大棗提取物 Plastina等[18]觀察大棗提取物對乳腺癌的作用，采用MCF-7細胞和雌激素受體α陰性的SKBR3細胞觀察大棗提取物對乳腺癌的作用。結(jié)果顯示，大棗提取物對兩種細胞均有抗增殖作用，但對正常人成纖維細胞BJ1-hTERT和非增殖的乳腺上皮細胞MCF-10A的活性沒有影響。同時也觀察到大棗提取物可誘導(dǎo)細胞凋亡，大棗提取物的作用主要來自于其所含的三萜酸。

1.1.9 脫鎂葉綠甲酯酸 半枝蓮是常用的清熱解毒抗癌藥物，脫鎂葉綠甲酯酸是半枝蓮的主要成分之一。Bui-Xuan等[19]將脫鎂葉綠甲酯酸光動力治療(Pheophorbide-a based photodynamic therapy，Pa-PDT)應(yīng)用于MDA-MB-231細胞。結(jié)果顯示，Pa-PDT通過激活細胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途徑抑制細胞生長，其作用機制是活化c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)，提示Pa-PDT激活了線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡和ERK介導(dǎo)的自噬作用。

1.1.10 紅景天苷 Hu等[20]研究紅景天的主要成分之一紅景天苷的抗乳腺癌作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可阻滯細胞周期和促進凋亡，對MCF-7和MDA-MB-231細胞的增殖均有抑制作用。

1.1.11 益母草水酒精浸膏 Tao等[21]檢測益母草水酒精浸膏(motherwort aqueous ethanol extract，MAEE)對MDA-MB-231和MCF-7細胞的細胞毒性作用，結(jié)果顯示，MAEE對兩種細胞均有細胞毒作用，并呈劑量和時間依賴性。形態(tài)學(xué)、Hoechst33342染色和流式細胞檢測證據(jù)顯示，這一細胞死亡與自然的細胞凋亡有所不同。此外，低濃度MAEE可阻滯細胞周期的G2/M期，提示MAEE可通過細胞毒作用和阻滯細胞周期來抑制腫瘤細胞增殖，并且不依賴雌激素受體。

1.1.12 和厚樸酚 和厚樸酚是木蘭科植物厚樸的主要活性成分。Liu等[22]的研究證實，和厚樸酚在雌激素受體陽性、雌激素受體陰性細胞系中均有抑制腫瘤生長作用，并呈時間和劑量依賴性。和厚樸酚主要阻滯細胞周期的G1期和促進caspase依賴的細胞凋亡。此外，和厚樸酚可下調(diào)蛋白激酶B(AKT)磷酸化和上調(diào)抑癌基因人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and Tensin homolog deleted on chromosome Ten，PTEN)表達。和厚樸酚與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑雷帕霉素合用可協(xié)同誘導(dǎo)細胞凋亡，因此和厚樸酚可減弱PI3K/Akt/mTOR信號途徑的作用。

1.1.13 豨薟草 Jun等[23]發(fā)現(xiàn)，豨薟草在MCF-7和MDA-AB-231細胞中均可促進凋亡，但作用途徑有所不同。在MCF-7細胞中作用于caspase-9、caspase-3和PARP，并能下調(diào)Bcl-2和上調(diào)Bax的表達，但在MDA-AB-231細胞中主要作用于caspase-8、caspase-3和PARP，對Bcl-2和Bax未見顯著影響。因此豨薟草可能通過內(nèi)源性信號途徑作用于MCF-7細胞，而通過外源性信號途徑作用于MDA-MB-231細胞。

1.1.14 木蝴蝶提取物 Naveen Kumar等[24]觀察紫薇科植物木蝴蝶不同的提取物對MDA-MB-231細胞和非腫瘤的WRL-68細胞的作用，結(jié)果顯示，其石油醚提取物作用最強，對MDA-MB-231細胞細胞毒性顯著高于WRL-68細胞。進一步對石油醚提取物在MDA-MB-231和MCF-7細胞中進行凋亡的研究，顯示其在MDA-MB-231細胞中促進細胞凋亡作用強于在MCF-7中的作用。

1.1.15 鼠尾草酸 迷迭香提取物鼠尾草酸阻滯細胞周期G1期，可活化參與谷胱甘肽生物合成的CYP4F3、GCLC以及參與轉(zhuǎn)運的SLC7A11 3種基因的表達。在高劑量時，鼠尾草酸可激活抗氧化基因AKR1C2、TNXRD1、HMOX1和凋亡基因GDF15、PHLDA1、DDIT3的表達，抑制轉(zhuǎn)錄抑制基因ID3和細胞周期基因CDKN2C的表達[25]。

1.1.16 雷公藤甲素 此外，潘國鳳等[26]發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可顯著抑制4T1乳腺癌細胞的增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡。孫二虎等[27]的研究提示，三氧化二砷對人TNBC細胞HCC1937有顯著的抑制作用，且呈時間劑量依賴性。

有些研究也顯示，中藥和天然藥物在TNBC細胞中未見明顯抗腫瘤效應(yīng)。如郝慶秀等[28]觀察阿魏酸對MDA-MB-231細胞和ER陽性人乳腺癌細胞系T47D的影響，結(jié)果顯示，阿魏酸有植物雌激素樣作用，對MDA-MB-231細胞的增殖作用無論在時效或者量效方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Seelinger等[29]觀察菝葜根的甲醇提取物對乳腺癌細胞的作用，結(jié)果證實，在HL60細胞中，菝葜甲醇提取物可激活細胞色素氧化酶(CYP1A1)，提高p21基因的水平，并能抑制Stat3磷酸化，誘導(dǎo)caspase-9、caspase-8和caspase-3，從而通過內(nèi)源性途徑促進細胞凋亡。但在MDA-MB-231細胞中未觀察到抗腫瘤效應(yīng)和活化CYP1A1的效應(yīng)。

1.2 抑制三陰性乳腺癌的轉(zhuǎn)移

關(guān)于中藥和天然藥物抑制三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移的研究報道較少。Adams等[11-13]在體外實驗和體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)，藍莓提取物有抑制MDA-MB-231細胞增殖和轉(zhuǎn)移的潛能。體外實驗顯示，藍莓提取物可抑制細胞能動性和遷移，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)活性，減少uPA分泌，提高組織中MMP-1抑制劑和纖溶酶原激活物抑制因子-1分泌，降低肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并能調(diào)節(jié)凝血酶敏感蛋白、白介素-13和干擾素γ在內(nèi)的多種炎癥因子的分泌。體內(nèi)實驗[13]顯示，食用藍莓提取物的小鼠減少了75%的肝轉(zhuǎn)移和25%的腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其作用主要是通過調(diào)控Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實現(xiàn)。而且藍莓提取物對炎癥因子的作用與體外實驗中觀察到的結(jié)果一致。Wu等[16]研究發(fā)現(xiàn)，CAPE(蜂膠的主要成分之一)能抑制MDA-MB-231細胞血管上皮生長因子和內(nèi)皮細胞毛細血管樣導(dǎo)管的形成，并呈劑量相關(guān)性，提示CAPE有抑制血管生成的作用。木蝴蝶提取物在MDA-MB-231細胞中抗轉(zhuǎn)移作用強于在MCF-7中[24]。

1.3 對三陰性乳腺癌細胞激素受體的作用

潘國鳳等[26]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素抗乳腺癌細胞4T1增殖作用與降低雌激素受體α、雌激素受體β的磷酸化密切相關(guān)。楊建華等[30]通過三氧化二砷對MDA-MB-231細胞進行藥物誘導(dǎo)，以MCF-7細胞為對照。結(jié)果提示，適當(dāng)濃度三氧化二砷能誘導(dǎo)ERα蛋白表達，可以使雌激素受體陰性的乳腺癌細胞重新表達雌激素受體。Liu等[22]也發(fā)現(xiàn)，和厚樸酚的效應(yīng)可能與HER-2的表達水平呈負相關(guān)，即在HER-2陰性的乳腺癌細胞中和厚樸酚抗腫瘤的效應(yīng)更強。

1.4 對耐藥細胞株和基因的作用

實驗顯示，CAPE能下調(diào)與化療耐藥相關(guān)的基因mdr-1的表達[16]。和厚樸酚在阿霉素耐藥、他莫昔芬耐藥的細胞系中也具有抑制腫瘤生長作用，并呈時間和劑量依賴性[22]。

2 復(fù)方研究

李晶哲等[31]研究加味歸脾湯對人乳腺癌細胞的抑制機制，以不同濃度的加味歸脾湯作用于MCF-7細胞株和MDA-MB-435細胞株，陽性對照藥為多西紫杉醇。結(jié)果顯示，加味歸脾湯高濃度藥液對ER陽性、ER陰性乳腺癌細胞抑制效果均達到或超過陽性對照藥，初步確定caspase途徑為其機制之一。Jiang等[32-33]將黃芪、靈芝、半枝蓮、姜黃等的提取物組成的復(fù)方制劑進行體外實驗，結(jié)果顯示，該復(fù)方制劑能抑制MDA-AB-231細胞增殖，其作用是通過上調(diào)CCNG1、CHEK1、CDKN1C、GADD45A、E2F2基因，以及下調(diào)CCNA1和CDK6基因表達實現(xiàn)，其中對GADD45A的上調(diào)和CCNA1的下調(diào)已在蛋白質(zhì)水平上得到證實。而且該復(fù)方制劑能抑制尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑(urokinase plasminogen activator，uPA)的分泌和下調(diào)趨化因子CXCR4，起到抑制細胞粘附、遷移和侵襲的作用。在原位移植瘤模型中證實，該復(fù)方制劑能減少腫瘤體積和抑制三陰性乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。研究也顯示，鼠尾草酸與姜黃素可協(xié)同作用，促進MDA-MB-231細胞凋亡，抑制細胞增殖，這種協(xié)同作用通過抑制鈉-鉀三磷酸腺苷(ATP)酶(Na-K-ATPase)活性而實現(xiàn)[25]。

此外，潘國鳳[34]檢測西黃丸含藥血清對MCF-7細胞與MDA-MB-231細胞的抑制率，結(jié)果提示，西黃丸含藥血清對MCF-7細胞有一定抑制作用，對MDA-MB-231細胞株基本無抑制作用，相反有不同程度的促進作用。

3 展望

目前，抗腫瘤藥物超過60%來自于植物等天然產(chǎn)物[35]，在中國大部分乳腺癌患者會接受中醫(yī)藥的治療[36]。三陰性乳腺癌一方面侵襲性強，腫瘤惡性程度更高，另一方面西醫(yī)治療缺乏有效的治療靶點，這也是目前臨床治療的難點。許多學(xué)者對中藥和天然藥物治療乳腺癌進行研究，結(jié)果顯示，一些中藥和天然藥物的成分可以抑制三陰性乳腺癌細胞生長和增殖。部分實驗顯示，中藥和天然藥物對正常細胞的生長和增殖沒有顯著影響，提示了中藥和天然藥物治療的安全性；有些藥物可能同時通過幾種不同的作用途徑起到抗腫瘤效應(yīng)；部分藥物對TNBC細胞和雌激素受體陽性細胞均有抑制作用，提示這些藥物的作用可能不依賴雌激素受體和芳香化酶受體。這些線索對于將來進一步深入研究，開發(fā)新型的治療TNBC的藥物均有重要的提示作用。通過這些研究，也可以看到對于一些重要的臨床問題，如對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響、對耐藥的作用、對激素受體的影響等方面的研究比較缺乏。體內(nèi)實驗往往更有價值，已有的體內(nèi)實驗較多集中在腫瘤形態(tài)學(xué)的觀察，如瘤重、腫瘤體積、轉(zhuǎn)移數(shù)量等，較少進行藥效學(xué)的研究，將來這方面的研究有待加強。此外，在臨床實踐中無論是湯藥還是中成藥治療，均以復(fù)方治療為主，這方面的研究也亟待關(guān)注和加強。

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UpdateofExperimentalResearchofTraditionalChineseMedicineandNatureMedicineusedforTreatmentofTripleNegativeBreastCancer

LIUJing1*，LUDeming2

(1.ShanghaiMunicipalHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，ShanghaiMunicipalHospitalofTraditionalChineseMedicine，Shanghai，200041；2.LongHuaHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，200032)

Triple-negative breast cancer(TNBC)is a special，difficult to teat subtype in breast cancer，the clinical outcome of patients is always poor.In recent years，active researches were initiated in China and abroad.Experimental researches of traditional Chinese medicine and nature medicine on treating triple-negative breast cancer were review in this article.Results indicated some ingredients in traditional Chinese Medicine and nature medicine could inhibit tumor growth and proliferation of TNBC by multiple channels.It also indicated that researches on effect of tumor metastasis inhibition，drug resistance，and hormone receptors were still lack，pharmacodynamics study need to be enhanced，research of complex prescription should be paid attention to.

traditional Chinese medicine；nature medicine；triple-negative breast cancer；experimental research

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.4.032

2015-05-01)

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會中醫(yī)藥繼承專項(2014S25)

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劉靜，主任醫(yī)生，副教授，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤的臨床與實驗研究；E-mail：wildroselj@hotmail.com