伊立替康致尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1基因無突變患者嚴(yán)重腹瀉1例Δ

吳　薇，呂遷洲

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上?！?00032)

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·短篇報道·

伊立替康致尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1基因無突變患者嚴(yán)重腹瀉1例Δ

吳薇*，呂遷洲

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海200032)

伊立替康為半合成的可溶性喜樹堿衍生物，通過抑制Ⅰ型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶阻礙DNA的合成，可特異性作用于細(xì)胞周期s期，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成。伊立替康是治療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線選擇。然而，遲發(fā)性腹瀉是伊立替康主要的不良反應(yīng)，具有劑量依賴性，于用藥后24 h發(fā)生，發(fā)生率可達(dá)90%，嚴(yán)重者可致命。尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(uridine-diphosphoglucuronosyl transferase 1A1，UGT1A1)基因多態(tài)性與伊立替康的不良反應(yīng)相關(guān)，使用伊立替康化療前行UGT1A1基因多態(tài)性檢測，可以篩查高危人群、預(yù)測伊立替康的嚴(yán)重不良反應(yīng)，從而指導(dǎo)臨床用藥[1]。但在臨床實踐中，UGT1A1基因無突變患者使用伊立替康也會發(fā)生嚴(yán)重腹瀉?，F(xiàn)結(jié)合臨床實際案例，從藥學(xué)角度分析UGT1A1基因多態(tài)性檢測預(yù)測臨床結(jié)果時可能存在的問題，為臨床治療決策提供參考。

1病例資料

某男性患者，51歲，2013年7月26日因直乙狀結(jié)腸交界處腫瘤伴肝右葉轉(zhuǎn)移在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院行“右半肝切除術(shù)+膽囊切除術(shù)+直腸低位前切除術(shù)”，術(shù)后病理提示(肝右葉)黏液腺癌、(直腸乙狀結(jié)腸交界處)隆起型腺癌。2013年8月23日行奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合化療，共6個療程，后口服卡培他濱6個療程，每3個月隨訪。2015年5月12日，影像學(xué)檢查結(jié)果顯示，肝左內(nèi)葉近第2肝門處轉(zhuǎn)移瘤，右側(cè)膈下、右后腹膜及右側(cè)腎周種植轉(zhuǎn)移，侵及右腎可能。2015年5月20日行“肝中葉腫瘤射頻消融術(shù)+右腎切除術(shù)+腹腔轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)”。2015年7月2日收入腫瘤內(nèi)科，給予伊立替康120 mg(80 mg/m2)。化療后患者出現(xiàn)2級粒細(xì)胞減少癥及3級腹瀉，最多每日腹瀉20余次。UGT1A1基因檢測結(jié)果顯示為UGT1A1*1*1及UGT1A1*6：G/G。醫(yī)師請藥師會診，分析患者UGT1A1基因無突變但使用伊立替康出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的原因。

2討論

伊立替康為前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)過羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝物7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)，其活性較伊立替康強(qiáng)100～1 000倍。羧酸酯酶主要分布在肝臟，血清、腸道、腫瘤部位等也有分布。近來研究結(jié)果表明，伊立替康在腫瘤部位的活化比其在肝臟的活化更有意義[2-3]。伊立替康經(jīng)CYP3A代謝為7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]-羰基氧喜樹堿和7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)-羰基氧喜樹堿(NPC)，其中，NPC幾乎可完全經(jīng)羧酸酯酶水解為SN-38。SN-38經(jīng)肝臟尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridine-diphosphoglucuronosyl transferase，UGT)滅活，生成葡萄糖醛酸化SN-38。細(xì)胞內(nèi)的伊立替康、SN-38及其他代謝物由ATP依賴性的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)超家族轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，經(jīng)肝膽通路主要從糞便排泄，少部分由尿液排至體外。由膽汁分泌入腸道的伊立替康、NPC經(jīng)腸道羧酸酯酶水解為SN-38，葡萄糖醛酸化SN-38經(jīng)腸道細(xì)菌產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶作用轉(zhuǎn)化為SN-38，可損害腸道黏膜，導(dǎo)致遲發(fā)型腹瀉[4-5]。同時，肝細(xì)胞膜上存在有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1，可轉(zhuǎn)運(yùn)SN-38進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行解毒，該蛋白由SLCO1B1基因編碼[6]。

參與伊立替康代謝的酶及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白均存在基因多態(tài)性，包括羧酸酯酶、CYP3A、UGT以及腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和OATP1B1。Kimie等[7]報道，UGT1A1*28和UGT1A1*6突變可降低UGT1A1功能，降低SN-38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積，并與日本患者使用伊立替康引起嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)。也有學(xué)者報道，UGT1A1*28和UGT1A1*6突變與伊立替康導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉相關(guān)，而與中性粒細(xì)胞減少癥無關(guān)[8]。該研究納入了167例經(jīng)檢測為UGT1A1*28基因突變給予伊立替康治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，UGT1A1*6(雜合子突變G/A型和純合子突變A/A型)患者3級或4級遲發(fā)型腹瀉的發(fā)生率明顯高于野生G/G型患者(P=0.021)，野生6/6型患者的嚴(yán)重腹瀉發(fā)生率明顯低于雜合子突變6/7型和純合子突變7/7型患者(P=0.027)。韓國學(xué)者Han等[9]報道，SLCO1B1基因突變與伊立替康導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉及中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)，研究結(jié)果顯示，2個突變位點(diǎn)分別與腹瀉及中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)，與4級中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)的為521T>C位點(diǎn)突變，雜合子突變TC及純合子突變CC患者4級中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率為46.2%，而野生型TT為18.2%(P=0.008)；與3級腹瀉相關(guān)的為388A>G位點(diǎn)突變，純合子突變GG患者3級腹瀉發(fā)生率為15.1%，而野生型AA及雜合子突變AG患者未發(fā)生3級腹瀉(P=0.046)。為探討更多的與伊立替康嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)的基因突變，該研究團(tuán)隊進(jìn)一步擴(kuò)大基因檢測范圍，幾乎包含了所有可能相關(guān)的基因突變，包括UGT1A1*28、UGT1A1*6、UGT1A9*22、ABCB1(1236C>T、2677G>A或T、3435C>T)、ABCC2(24C>T、1249G>A、3972C>T)、ABCG2(34G>A、421C>A)、SLCO1B1(-11187G>A、388A>G、521T>C)、CYP3A5(22893G>A)。結(jié)果表明，與SN-38血漿暴露相關(guān)的基因突變有3個：UGT1A1*6、UGT1A9*22、SLCO1B1 521T>C(TT vs.TC+CC)；與4級中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)的基因突變有SLCO1B1 521T>C(TT vs.TC+CC)和UGT1A1*6(*6/*6 vs.*1/*1+*1/*6)；與3級腹瀉相關(guān)的基因突變有UGT1A9*22(*1/*22+*22/*22 vs.*1/*1)、ABCC2 3972C>T(CT+TT vs.CC)和ABCG2 34G>A(GG vs.GA+AA)[10]。

綜上所述，藥師認(rèn)為該患者發(fā)生嚴(yán)重腹瀉的原因為：(1)導(dǎo)致伊立替康嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)的基因多態(tài)性不止臨床常規(guī)檢測的UGT1A1*6及*28位點(diǎn)，還可能包括UGT1A9*22、SLCO1B1(388A>G、521T>C)、ABCC2 3972C>T及ABCG2 34G>A等。該患者發(fā)生嚴(yán)重腹瀉可能由于存在上述未進(jìn)行檢測的基因突變。(2)伊立替康主要經(jīng)過肝臟代謝和排泄，該患者為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移、行大部分肝臟切除術(shù)后，盡管目前肝功能僅表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，其他指標(biāo)均正常，但是肝臟處于代償期，存在藥物代謝及排泄的潛在障礙，也可能是導(dǎo)致藥物蓄積、引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因。藥學(xué)建議：非臨床常規(guī)檢測的基因多態(tài)性及病理狀態(tài)下肝臟代謝排泄藥物出現(xiàn)障礙，均可能導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉，但后者可能性更大。因為該患者的肝臟大部分被切除，藥物代謝排泄能力大大減弱，無論有無基因突變，都會導(dǎo)致藥物蓄積，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，該患者應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)情況減量或停藥。

總之，藥物基因組學(xué)在腫瘤治療中的應(yīng)用日益廣泛，基因變異導(dǎo)致的藥動學(xué)差異與抗腫瘤藥的藥效及不良反應(yīng)密切相關(guān)。本案例中，藥師發(fā)揮藥學(xué)專長，為臨床解釋藥物基因檢測結(jié)果，尋找全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并結(jié)合患者情況分析發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因，并為臨床用藥提供了參考和建議。

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中圖分類號R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼C

文章編號1672-2124(2016)06-0861-02

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.06.051

(收稿日期：2016-02-19)