糖原合成酶激酶-3活性異常與精神疾病的關(guān)系

蒙 冰 任 丁 王凱華

廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 南寧 530011

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·綜述與講座·

糖原合成酶激酶-3活性異常與精神疾病的關(guān)系

蒙 冰 任 丁△王凱華

廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 南寧 530011

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶。最早發(fā)現(xiàn)其能抑制糖原合成酶的代謝，而現(xiàn)在認為其還能與超過50種底物發(fā)生反應(yīng)，廣泛影響多種細胞內(nèi)調(diào)控機制。在哺乳類動物身上，GSK-3主要有兩種亞型，即GSK-3α和GSK-3β。雖然兩者分別由不同的基因編碼，但有高度的同源性，因此它們兩者的作用難以嚴格區(qū)分。GSK-3α和GSK-3β都廣泛表達于多種組織，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達的水平最高。與大多數(shù)蛋白激酶不同，去磷酸化的GSK-3為活化狀態(tài)，主要作用于靜息細胞。倘若被其他蛋白激酶如蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶B(AKT)和蛋白激酶C(PKC)等磷酸化則失去活性?，F(xiàn)越來越多證據(jù)表明，精神分裂癥、雙相障礙、重性抑郁癥和多動障礙等精神疾病與GSK-3活性增高有關(guān)。因此，抑制GSK-3活性已成為治療這些精神疾病的一個重要靶點。本文將簡要論述GSK-3活性異常參與精神疾病的機制。

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)；精神分裂癥；雙相情感障礙；抑郁癥

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族的成員。因為它能夠使糖原合成酶去磷酸化失活，故而得名[1]。后來發(fā)現(xiàn)它能與超過50種底物反應(yīng)，故GSK-3能廣泛影響多種細胞內(nèi)調(diào)控機制，包括細胞分化與增殖[2]、細胞凋亡與結(jié)局[3]、微絲微管的功能[4]及神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)、生長、分化和突觸可塑性[5]。與大多數(shù)蛋白激酶不同，去磷酸化的GSK-3為活化狀態(tài)，作用于靜息細胞。若其N-端的絲氨酸殘基被其他蛋白激酶如蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶B(AKT)和蛋白激酶C(PKC)等磷酸化則失活。除了被其他蛋白激酶磷酸化，GSK-3還能通過自身磷酸化來抑制自身活性[6]。此外，蛋白相互作用也能調(diào)節(jié)GSK-3活性，如卷曲受體介導的經(jīng)典Wnt通路。該通路能抑制GSK-3活性，使β-鏈蛋白不被GSK-3磷酸化而免遭降解。未被磷酸化的β-鏈蛋白進入細胞核，反式激活被特定的轉(zhuǎn)錄因子，如T-細胞因子/淋巴增強因子調(diào)節(jié)的基因[7]。在哺乳動物的真核細胞中，GSK-3主要有兩種亞型：GSK-3α和GSK-3β。它們雖由不同的基因編碼，但卻有高達85%同源性，因此兩者的作用難以區(qū)分[8]。GSK-3α和GSK-3β廣泛表達于各種組織，主要分布在神經(jīng)系統(tǒng)。兩者主要的區(qū)別在于GSK-3β缺少GSK-3α所具有的富含甘氨酸的N末端，且GSK-3α的磷酸化作用發(fā)生在N端的第21個絲氨酸，而GSK-3β在第9個絲氨酸。如今，大量證據(jù)充分證明，精神分裂癥、雙相障礙、重性抑郁癥和多動障礙等精神疾病與GSK-3活性增高有關(guān)。因此，抑制GSK-3活性已成為治療這些精神疾病的一個重要靶點。本文將簡要論述GSK-3活性異常參與神經(jīng)精神疾病的機制。

1 GSK-3β與抑郁癥

1．1 5-HT受體對PI3K/AKT通路的作用 AKT介導GSK-3β(第9位氨基酸磷酸化是抑制GSK-3β活性的主要機制之一。這一調(diào)控機制還需要磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)的活化。正常情況下，PI3K 被激活后，在細胞膜上生成第二信使 PIP3，PIP3 與細胞內(nèi)含有 PH 結(jié)構(gòu)域的信號蛋白 AKT/PKB 和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶(PDKl) 結(jié)合，促使 PDKl 磷酸化 AKT蛋白的 Ser308，進而活化 AKT。GSK-3β是最早發(fā)現(xiàn)的 AKT的直接底物之一，活化的 AKT 與 GSK-3β結(jié)合后，誘導 GSK-3β向細胞膜轉(zhuǎn)位，磷酸化其 N 端的 Ser9 活性位點而使 GSK-3β失活。Gi偶聯(lián)受體能使下游PI3K/AKT信號通路活化，因此若5-HT1A與Gi受體偶聯(lián)激活PI3K/AKT通路，能使GSK-3活性下降[9]。

另一方面，5-HT2受體活化又能使GSK-3β去磷酸化形態(tài)穩(wěn)定，增高GSK-3β的活性。但通常，在抑郁癥中，出現(xiàn)的是5-HT1A受體介導的神經(jīng)傳遞減弱，而不是5-HT2受體介導的神經(jīng)傳遞作用增強。因此，GSK-3活性升高或可破壞5-HT1A和5-HT2受體之間的平衡。某些藥物能使羥色胺能遞質(zhì)增加。這些藥物或通過阻斷5-HT再攝取轉(zhuǎn)運體抑制5-HT再攝取，或抑制了5-HT代謝，或增加5-HT從突觸前神經(jīng)元釋放。這些藥物被證實能增強GSK-3β第9位氨基酸磷酸化作用來抑制GSK-3β活性。根據(jù)這結(jié)果，研究者們假設(shè)，羥色胺能遞質(zhì)通過磷酸化GSK-3β上第9位氨基酸抑制GSK-3β的活性。并且已有研究結(jié)果支持上述假設(shè)：在抑郁癥中，羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)不足，導致了GSK-3β活性異常升高[10]。

多個研究證明，給受試者予以GSK-3抑制劑后出現(xiàn)抗抑郁的效果[11]。但抑制GSK-3后是如何治療抑郁癥，而活化的GSK-3如何導致抑郁，目前具體的機制仍不清楚。但總的研究結(jié)果證明，GSK-3與抑郁之間的關(guān)聯(lián)肯定是通過5-HT，是由于5-HT對GSK-3抑制減弱所致。某些常用的抑郁藥在調(diào)節(jié)GSK-3活性方面至少部分有效，因此針對GSK-3的抑制劑或可給抑郁癥的治療帶來新思路。

1．2 GSK- 3β與酪氨酸激酶B(TrkB) 受體 另外一個證明GSK-3參與抑郁癥發(fā)病機制的證據(jù)就是，GSK-3受到神經(jīng)調(diào)節(jié)物的調(diào)節(jié)，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與酪氨酸激酶B結(jié)合后，能激活PI3K/AKT繼而GSK-3磷酸化抑制自身活性[12]。BDNF是一種眾所周知的神經(jīng)營養(yǎng)因子，它可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化、存亡、發(fā)育和突觸可塑性。

早有結(jié)果充分證明，在抑郁癥患者中，其血漿及海馬中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低，并且經(jīng)過一般的抗抑郁癥治療后，BDNF水平能回升[13]。將重組BDNF注射到抑郁癥模型中，有抗抑郁治療的作用[14]。有趣的是，給予鋰劑后BDNF的轉(zhuǎn)錄升高[15]。研究人員認為這一過程由反應(yīng)結(jié)合蛋白(CREB)介導，它是BDNF的轉(zhuǎn)錄因子[16]。GSK-3β能通過磷酸化CREB直接抑制BDNF的水平[17]。因此，給予GSK-3β抑制劑-鋰劑能使CREB的活性增強從而使BDNF的轉(zhuǎn)錄升高。綜上所述，BDNF可以通過PI3K/AKT通路調(diào)節(jié)GSK-3的活性。反之，GSK-3能通過磷酸化CREB抑制BDNF的水平。該機制失調(diào)是心境障礙和精神分裂癥發(fā)生發(fā)展的一個主要環(huán)節(jié)。

1．3 GSK-3β和神經(jīng)炎癥 如今，越來越多證據(jù)證明抑郁癥與炎癥過程間的關(guān)系。多個臨床研究報導，在抑郁癥病人的血漿中，白介素-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α等促炎性細胞因子的水平升高[18]。且經(jīng)過抗抑郁癥的治療后，這些促炎性細胞因子的水平又會降低[19]。因此，研究者們一直極力尋找針對炎癥機制的治療手段，以替代現(xiàn)有的抗抑郁藥。Toll樣受體是細胞因子介導的炎癥反應(yīng)的起始者，因此作用于Toll樣受體的物質(zhì)——NLRP3炎癥體對治療抑郁癥有一定的前景[20]。

而在此背景下，有證據(jù)證明，GSK-3β對免疫反應(yīng)起重要的調(diào)節(jié)作用。它能通過核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)介導產(chǎn)生的細胞因子如TNF-α和IL-6等調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[21]。并且在人類單核細胞中，高濃度的鋰劑能刺激Toll樣受體。Toll樣受體是固有免疫中關(guān)鍵組成物質(zhì)，刺激Toll受體能減少促炎性細胞因子的產(chǎn)生[22]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的大鼠神經(jīng)膠質(zhì)細胞通過脂多糖預(yù)處理后，促炎性細胞因子數(shù)量增加，而用鋰劑或SB216763阻斷GSK-3后，促炎性細胞因子數(shù)量又能減少[23]。該研究同時也發(fā)現(xiàn)，較單用脂多糖處理，阻斷GSK-3還能增加抗炎性細胞因子IL-10的數(shù)量。

能影響免疫細胞信號發(fā)放的還有經(jīng)典的Wnt通路[24]。鋰劑和丙戊酸正是通過Wnt通路對GSK-3β靶點起作用，使β-鏈蛋白累積及小膠質(zhì)細胞活性下降[25]。β-鏈蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以轉(zhuǎn)錄例如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等的神經(jīng)營養(yǎng)因子。需要注意的是，GSK-3β還與其他機制高度配合，如與下丘腦-垂體軸及犬尿氨酸代謝通路，加快炎癥過程。犬尿氨酸代謝通路是色氨酸的代謝通路之一，能減少羥色胺傳導及過度興奮谷氨酸能神經(jīng)元[26]。

2 GSK-3β與雙極障礙

首先提示GSK-3可能參與雙極障礙的證據(jù)是兩份報告。報告結(jié)果顯示，最經(jīng)典的心境穩(wěn)定劑-鋰，能與鎂競爭，直接抑制GSK-3[27]。后來若干研究結(jié)果表明，直接抑制作用并不是鋰劑對GSK-3唯一的作用機制。鋰劑還能破壞AKT-β-抑制蛋白2-蛋白磷酸酶2A信號轉(zhuǎn)導復(fù)合物，使AKT不被蛋白磷酸酶2A抑制，提高AKT的活性，活化的AKT能磷酸化GSK-3抑制其活性。鋰劑必須要β-抑制蛋白2才能在行為學方面發(fā)揮作用[28]。雖然鋰劑被當作GSK-3抑制劑廣泛使用，但鋰劑的作用機制并不只是抑制GSK-3，因此還需要高度選擇性的GSK-3抑制劑[29]。其他金屬離子，如鋅、汞、鈹和銅，就它們的細胞半數(shù)抑制濃度而論，是比鋰劑更強的GSK-3抑制劑。更有意思的是，鋅還能自然存在于人體組織中。且實驗和臨床研究都證明，缺鋅能導致抑郁和焦慮。臨床觀察證實，缺鋅的抑郁癥病人在補充鋅劑后，其抑郁癥狀能夠得到改善。

另外一個證據(jù)是，GSK-3表達增強的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出類似于心境障礙的行為，GSK-3表達降低則使小鼠表現(xiàn)出類似慢性鋰劑治療后的行為。除了抑郁樣行為，GSK-3β的過表達還可以使小鼠罹患多動癥，并與人類的躁狂癥相似[30]。

丙戊酸鈉是眾所周知的抗癲癇藥，如今也是常用于治療雙極障礙的心境穩(wěn)定劑。許多研究表明，丙戊酸鈉抑制GSK-3的活性[31]，但是另有部分研究結(jié)果與之相矛盾。在體外試驗，給予治療劑量的丙戊酸鈉后，出現(xiàn)AKT的活性升高，繼而增強GSK-3的磷酸化作用，使GSK-3活性下降[32]。其余多種心境穩(wěn)定劑對GSK-3的作用機制也隨后被若干試驗闡明。

3 GSK-3β和多動癥

最新的證據(jù)將研究者的注意力吸引到GSK-3導致的多動相關(guān)障礙上，比如注意力缺陷多動障礙(ADHD)及雙相障礙。多巴胺能神經(jīng)元的活性與ADHD密切相關(guān)的論斷早已被證實，研究表明在小鼠身上，用苯丙胺和哌甲酯等中樞興奮劑治療后，GSK-3活性增高，運動也隨之增多[33]，而使用GSK-3抑制劑比如鋰劑后，可以減少這種苯丙胺引起的多動行為[34]。

由此可見，GSK-3的活性與運動密不可分。安非他命和哌甲酯是多巴胺受體興奮劑，可以使AKT-β-抑制蛋白2-蛋白磷酸酶2A復(fù)合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。AKT持續(xù)被蛋白磷酸酶2A去磷酸化而失活，AKT介導GSK-3的磷酸化作用減弱，使GSK-3保持活性[35]。

在苯丙胺導致的多動癥中，DISC1功能受損。DISC1基因是迄今發(fā)現(xiàn)的與精神疾病關(guān)聯(lián)的第一個明確的變異基因。目前的假設(shè)是，由于DISC1功能缺損，DISC1對GSK-3的抑制解除，GSK-3活性增高，因而導致相關(guān)精神疾病[36]。這些研究結(jié)果表明，GSK-3活性增高參與了多動癥的發(fā)病機制，進一步深入研究可挖掘出該領(lǐng)域的新靶點。

4 GSK-3β與精神分裂癥

精神分裂癥是常見的精神科疾病，可以導致大腦功能受損。雖然精神分裂癥的發(fā)病原因有許多假設(shè)，但是具體機制并未確定。多巴胺能神經(jīng)元傳導的異常長時間以來被認為是精神分裂癥的重要機制，因此現(xiàn)有的治療精神分裂癥的藥物大多針對多巴胺能神經(jīng)元起作用。D1和D2受體活性失衡，具體來說是D2受體功能增強，尤以在紋狀體上，而額葉的D1受體功能下降[37]。

多個研究證明了多巴胺能神經(jīng)元和GSK-3β的關(guān)系。其中一個研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠身上給予中樞興奮劑，如苯丙胺、甲基苯丙胺和阿撲嗎啡等提高多巴胺能神經(jīng)元的傳導，能使AKT活性下降，隨之GSK-3β活性增強[38]。在另外一個研究，博利厄等[39]發(fā)現(xiàn)在多巴胺轉(zhuǎn)運體敲除小鼠身上，多巴胺濃度升高，GSK-3β活性增強，其中間機制也是AKT磷酸化作用減弱。

多巴胺受體D1、D2通過G蛋白發(fā)出傳導信號來調(diào)控cAMP水平。D1受體被激活后，刺激G蛋白的Gαs亞單位，提高cAMP的產(chǎn)出；而D2受體激活則刺激Gαi蛋白降低cAMP產(chǎn)出。但最新研究指出，在多巴胺能神經(jīng)元中，D2受體對GSK-3β活性的調(diào)節(jié)并非通過cAMP，而是一個多功能支架蛋白β-抑制蛋白，β-抑制蛋白能使G蛋白相關(guān)受體脫敏。D2受體激活后能使β-抑制蛋白聚集，穩(wěn)定了β-抑制蛋白-蛋白磷酸酶2A-AKT復(fù)合物，AKT被PP2A去磷酸化而失活，無法抑制GSK-3β的活性，因此GSK-3β活性升高[40]。總之，激活D2受體導致GSK-3β活性升高的機制就在于β-抑制蛋白。

研究者們進行一系列體內(nèi)和體外的研究，研究幾種廣泛使用的抗精神病藥對GSK-3β活性的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，幾種非典型的抗精神病藥，如氯氮平、奧氮平、奎硫平、利培酮和齊拉西酮等，能提高小鼠大腦中GSK-3β磷酸化作用[41]。在另外一個研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平處理后的SH SY5Y細胞，其GSK-3β磷酸化作用增強[42]。典型的抗精神病藥也可以改變GSK-3β磷酸化比率。給予氯丙嗪或氟哌啶醇等典型抗精神病藥物后，能提高小鼠大腦GSK-3β水平[43]。

由于非典型抗精神病藥部分通過5-HT2受體起作用，于是有研究者推測，羥色胺能神經(jīng)元可能對GSK-3β有調(diào)節(jié)作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2受體在GSK-3β磷酸化過程起重要的調(diào)節(jié)作用。給予5-HT2受體拮抗劑LY53857能誘導GSK-3β磷酸化。另外的研究則發(fā)現(xiàn)，缺乏色氨酸羥化酶-2基因的小鼠，其額葉的GSK-3β活性升高。色氨酸羥化酶-2基因負責5-羥色胺合成酶的表達，此酶能限制合成5-羥色胺的速率[44]。綜上所述，許多用于治療精神分裂癥的藥物，能降低GSK-3β的活性，其機制主要是通過阻滯D2受體和5-HT2受體(非典型抗精神病藥)介導的神經(jīng)傳遞。

DISC1是GSK-3β的上游調(diào)節(jié)物，也是與精神分裂癥和抑郁癥有關(guān)的最重要的基因之一。DISC1參與了多個神經(jīng)元發(fā)育的過程。并且有研究證明它能激活大腦中的磷酸二酯酶4b(PDE4b)，磷酸二酯酶4b能降解cAMP，故DISC1能減少大腦中的cAMP[44]。此外，DISC1還能直接與GSK-3結(jié)合，抑制GSK-3的活性，使β-鏈蛋白不被GSK-3磷酸化。β-鏈蛋白增多能促進細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄及翻譯。該基因突變時，失去原有的功能，故結(jié)果相反：GSK-3β活性增強，導致β-鏈蛋白結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。因此，殘缺的DISC1基因?qū)е履X內(nèi)神經(jīng)元生長受到破壞，特別是在發(fā)育的大腦，導致精神分裂癥及抑郁癥。

另一個與精神分裂癥關(guān)系密切的通路就是經(jīng)典的Wnt通路。Wnt通道激活卷曲受體后，促進細胞內(nèi)由GSK-3β、軸蛋白、腺瘤性結(jié)腸息肉病(APC)蛋白和酪蛋白激酶1α共同組成的破壞復(fù)合體解離，使β-catenin不被GSK-3β磷酸化及降解[45]。

目前，谷氨酸能下游的神經(jīng)傳導被認為在精神分裂癥發(fā)展過程有重要作用[46]。有研究報導，給大鼠注射NMDA拮抗劑苯環(huán)己哌啶后，大鼠海馬、紋狀體和額葉的GSK-3β的活性隨之增高[47]。而給予NMDA后，大鼠GSK-3β磷酸化作用增強，活性降低。為數(shù)不多的研究指出，NMDA受體激動劑增強了GSK-3β磷酸化作用而其阻滯劑則增強GSK-3β的活性。

5 展望

GSK-3功能異常與抑郁癥和精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病關(guān)系密切。大量證據(jù)表明在這些精神疾病患者中，伴有GSK-3活性的增強，而多種用于治療這些疾病的藥物可以降低GSK-3的活性。GSK-3可能是不同精神類藥物作用匯合的共同信號通路，同時也是精神疾病新藥研發(fā)的熱門靶點。盡管GSK-3在不同的精神疾病中，發(fā)揮作用的機制和程度各有不同，但是上文提到的包括：依賴多巴胺能神經(jīng)傳導的β-抑制蛋白2發(fā)生異常、羥色胺能神經(jīng)傳導和神經(jīng)因子缺陷使PI3K/AKT信號受阻以及DISC1對GSK-3抑制減弱導致β-鏈蛋白降解，均為GSK-3影響精神疾病的可能機制。自發(fā)現(xiàn)鋰劑對GSK-3有抑制作用以來，GSK-3對精神疾病發(fā)生發(fā)展的作用逐漸被揭示，然而其具體機制有待進一步明確。人們已經(jīng)在研發(fā)新的潛在的GSK-3抑制劑可望成為治療精神類疾病有效的方法。但鑒于GSK-3在組織細胞中分布廣泛且作用機制復(fù)雜，將GSK-3作為靶點治療精神疾病的安全性，仍需進一步研究證實，尤其要留意長期GSK-3抑制對組織糖代謝和腫瘤發(fā)生等方面的可能不良作用。

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(收稿2016-03-11)

廣西自然科學基金面上項目資助(編號：2012GXNSFAA053076)；廣西自然科學基金青年基金資助(編號：2012GXNSFBA053082)

R749.3

A

1673-5110(2016)21-0139-04

△通訊作者：任丁，主任醫(yī)師，E-mail：67232624@qq.com