阿爾茨海默病和輕度認知功能損害的功能性影像研究概況

張立蘋，張　紅，宋連英（北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院放射科，北京100700）

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阿爾茨海默病和輕度認知功能損害的功能性影像研究概況

張立蘋，張紅，宋連英
（北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院放射科，北京100700）

［摘要］結(jié)構(gòu)性影像技術(shù)在阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的診治中起著重要作用，但視覺和局域容積的評價遠不能滿足臨床需要，特別是對AD高危人群輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）的篩查、早期干預和追蹤方面無法滿足臨床和研究需要。功能性成像技術(shù)有可能在疾病早期發(fā)現(xiàn)微小的病理變化，因此相對于結(jié)構(gòu)性影像技術(shù)，具有更大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

［關(guān)鍵詞］阿爾茨海默??；認知障礙

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種原因未明、主要侵犯大腦皮質(zhì)神經(jīng)元、引起癡呆的退行性疾病，是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）指一個有輕度認知缺損但無癡呆的疾病分類單元［1］，是AD所致癡呆的高危人群，目前已被認為是癡呆發(fā)病的預警信號和新療法的靶點［2］。

隨著影像學技術(shù)的進展，影像學設(shè)備除了能顯示AD患者大腦的結(jié)構(gòu)性變化以外，還能顯示如血流變化、代謝變化、水分子彌散特點，甚至可以應(yīng)用PET對β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）進行特異性顯像。當前應(yīng)用的熱點為MRS、基于BOLD效應(yīng)的腦fMRI技術(shù)［3］，以及PET。下面就AD和MCI的功能性影像研究進展綜述如下。

1　AD和MCI的MRS

MRS是利用MRI中的化學位移來測定分子組成及空間構(gòu)型的一種檢測方法，可對腦組織某些物質(zhì)的局部代謝水平進行非侵襲性評估［4-5］，可檢測的物質(zhì)包括氫、磷、碳等。當前氫質(zhì)子的MRS較為成熟，即1H-MRS。1H-MRS可測量的物質(zhì)很多，在AD相關(guān)疾病中研究最多的代謝物質(zhì)是肌酸（creatin，Cr）、膽堿（choline，Cho）、肌醇（myoinositol，mI）和N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）。

NAA主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元出現(xiàn)，而不出現(xiàn)在神經(jīng)膠質(zhì)細胞或非神經(jīng)細胞組織中。盡管NAA的確切代謝機制還不明了，但其被認為是神經(jīng)功能的一個標記物，NAA水平在神經(jīng)元喪失或受損時會降低，但在神經(jīng)元的修復期水平會恢復到正常。在許多大腦尸解的研究中［6］，與對照控制組患者相比，AD的NAA水平下降。而下降強度與神經(jīng)病理的損害（淀粉斑的數(shù)量和神經(jīng)元纖維纏繞的數(shù)量）程度相關(guān)性良好［6］。在活體研究中［7-10］，AD患者在顳葉和頂葉的NAA水平下降。

mI的活動水平可標記神經(jīng)膠質(zhì)增生的情況、細胞膜的功能異常、和（或）細胞支架的異常。AD患者在多種共存其他疾病的影響下，mI的代謝發(fā)生紊亂，mI水平均有所升高。

Cho存在于神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞，包括游離Cho、甘油膦酸膽堿及膦酸膽堿，Cho與細胞膜磷脂的分解和合成有關(guān)。Cho可反映細胞膜的穩(wěn)定性和神經(jīng)膠質(zhì)的增生。在某些研究中［10-11］，AD患者大腦中的Cho水平較對照組高，其代謝水平及認知評分與癡呆的程度密切相關(guān)［12］。

MRS代謝檢查可作為AD患者、其他癡呆患者及其他對照組患者鑒別診斷的工具。Shonk等［11］發(fā)現(xiàn)mI/NAA值可用來鑒別AD和對照組，其敏感性為83%，特異性為98%。而mI與Cr、磷酸肌酸的比率可用來鑒別AD和其他形式癡呆的老年人，其敏感性為82%，特異性為64%。Parnetti等［6］的研究顯示，MCI的NAA水平和mI代謝水平處于認知功能無異常的患者和AD患者之間，對AD前期患者的追蹤有重要意義。Kantarci等［13］研究認為，mI值及mI/Cr值增高提示神經(jīng)膠質(zhì)增生，是MCI向AD進展過程中的改變，且是首先出現(xiàn)的MRS變化，而NAA/Cr值的下降及Cho/Cr值上升反映的是病程晚期的改變。

與結(jié)構(gòu)性影像學一樣，MRS同樣可用來對MCI病情及轉(zhuǎn)歸進行判斷。Modrego等［14］追蹤研究發(fā)現(xiàn)，枕葉皮質(zhì)的NAA/Cr值≤1.61時，預測MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的敏感性為100%，特異性為75%，陽性預測價值為83%，陰性預測價值為100%；NAA/Cr值的臨界點定位≤1.46時，則特異性為95%，敏感性降為55%，陽性預測價值為94%，陰性預測價值為64%。而枕葉其他代謝物的比值及頂葉和海馬的代謝物比值不具有預測MCI向AD轉(zhuǎn)化的意義。另有研究［15］發(fā)現(xiàn)，進展型MCI左半球NAA/Cr值降低更明顯。故可得出結(jié)論：1H-MRS的使用是檢測MCI向AD轉(zhuǎn)化危險性的有用工具，它甚至可以用來預報1年內(nèi)隨訪患者認知評分變化情況［16］。這種非侵襲的方法能在腦體積出現(xiàn)變化之前檢測到腦內(nèi)代謝的變化，同時可用于評估治療和預防癡呆新藥的療效。García等［17］發(fā)現(xiàn)癡呆和AD患者NAA/Cr和NAA/Cho的比值較MCI和正常組低。MRS不能用來鑒別MCI和正常受試者，但能獨立預測癡呆患者的代謝水平。

雖然大部分的遺忘型MCI患者會進展為AD，但是非遺忘型MCI的轉(zhuǎn)歸變化較大，對此類型MCI病理過程的研究也引起了人們的重視。Kantarci等［18］研究發(fā)現(xiàn)，遺忘型MCI的特征是海馬的體積小，以及mI/Cr值升高，這些與AD患者表現(xiàn)相似。非遺忘型MCI海馬體積和MRS顯示正常，但這些患者皮質(zhì)梗死的比率（15%）較遺忘型MCI皮質(zhì)梗死的比率（7%）高。波譜和結(jié)構(gòu)性MRI在鑒別各種類型的MCI方面具有互補性。非遺忘型MCI不存在這種特征性改變，說明這些患者中腦血管病和其他神經(jīng)退行性變可能對認知功能的損害起更重要的作用。

多種影像學方法結(jié)合能夠提高診斷的準確性和敏感性，F(xiàn)ayed等［19］研究發(fā)現(xiàn)，后扣帶回（posterior cingulated gyri，PCG）的NAA/Cr值可預測向AD轉(zhuǎn)變的敏感性為82%，特異性為72%。左側(cè)枕葉皮質(zhì)（left occipital cortex，LOC）的NAA/Cr值敏感性為78%，特異性為69%。他們認為PCG和LOC區(qū)域的NAA/Cr值在預測MCI向癡呆轉(zhuǎn)變中具有較高的敏感性和特異性。MRS可鑒別AD和MCI，但無法鑒別不同類型的MCI。

為了驗證神經(jīng)病理學變化與AD患者在瀕死狀態(tài)下MRS代謝變化的相關(guān)性，Kantarci等［20］研究證明NAA/Cr值是AD病理可能性最強的預測者，MRS可作為一項在臨床試驗過程中有用的生物標記。

患者的代謝變化與精神量表的相關(guān)性也引起了人們的重視。Olson等［21］研究了MCI患者代謝變化與情景記憶、注意力和心理過程速度、語言能力、執(zhí)行能力的關(guān)系，使用MRS定量研究了后扣帶回的各項指標，發(fā)現(xiàn)所有的MCI亞型較對照組臨床癡呆評分都較高，在情景記憶、語音、語言流利度測試的得分都較低。不典型的MCI表現(xiàn)為代謝水平和執(zhí)行能力的明顯相關(guān)性，NAA/mI與語音及語義流利度呈明顯負相關(guān)。在典型的MCI受試者沒發(fā)現(xiàn)代謝水平與認知表現(xiàn)的明顯相關(guān)性，然而，NAA/mI和mI/Cr值卻與執(zhí)行能力呈明顯的負相關(guān)。這表明，伴隨執(zhí)行能力變化的2種不同的代謝方式可用來鑒別MCI和普通老年人。Kantarci［22］認為，MRS可用來觀察藥物試驗中治療的有效性。在MCI患者和癥狀發(fā)生前的AD大腦中，mI/Cr和Cho/Cr值的提高和神經(jīng)元完整性標志物NAA/Cr值的減少標志著MRS可用來預測癡呆的發(fā)展，以及觀察療效。MRS有望成為調(diào)查老年人和癡呆患者的方法。

2　AD和MCI的BOLD成像

血液中的脫氧血紅蛋白具有順磁性，可縮短組織的T2或T2*值，脫氧血紅蛋白增多將導致組織在T2WI或T2*WI上信號強度降低；氧合血紅蛋白中則有輕度反磁性，可延長組織中的T2或T2*值，血液中氧合血紅蛋白增多將導致相應(yīng)組織在T2WI或T2*WI上信號強度增高。在其他因素不變的情況下，T2WI 或T2*WI上組織信號強度取決于其血液中氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的比例，該比例越高，則組織的信號強度越高，這就是BOLD效應(yīng)。當大腦中某區(qū)域被激活時，該區(qū)域腦組織的耗氧量增多，脫氧血紅蛋白隨之增多；相應(yīng)區(qū)域腦組織內(nèi)的血流灌注量也同時增多，帶來更多的氧合血紅蛋白，最后的結(jié)果是氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的比例增高，導致T2WI 或T2*WI上相應(yīng)區(qū)域腦組織的信號強度增高。同理腦組織被抑制時其信號強度降低。

為確定在記憶編碼過程中任務(wù)相關(guān)大腦區(qū)域的變化，Petrella等［23］將fMRI與AD、MCI、老年對照組受試者記憶力缺陷分級聯(lián)合起來。BOLD的表現(xiàn)與California言語學習評分的延緩部分（on the delayed portion of the California Verbal Learning Test，CVLT）相關(guān)。在對照組受試者，任務(wù)引出大腦激活陽性區(qū)域有額葉前部背外側(cè)、頂葉外側(cè)、顳中葉；陰性激活區(qū)包括額葉中線和頂區(qū)。從對照組受試者到AD顳中葉［包括海馬、海馬旁回、梭狀回（枕顳內(nèi)側(cè)回）］的激活逐漸減少；而在皮質(zhì)后中部（posteromedial cortices，PMCs）尤其是在楔前葉和后扣帶回的激活增加。PMCs的激活與CVLT積分明顯相關(guān)。因此，認為比之MTL的激活，PMCs激活的減少是早期AD更敏感的標志。

Zhang等［24］發(fā)現(xiàn)左側(cè)后扣帶回海馬、右側(cè)背外側(cè)額葉、右側(cè)丘腦的靜息態(tài)網(wǎng)狀系統(tǒng)不對稱聯(lián)結(jié)中斷。另外一些區(qū)域，諸如雙側(cè)視皮質(zhì)區(qū)、顳下回、后側(cè)眶額回、額葉腹內(nèi)側(cè)回、楔前葉與后扣帶回的聯(lián)結(jié)功能減低。還有一些區(qū)域，特別是左側(cè)額頂葉表現(xiàn)為聯(lián)結(jié)活動增加。其他增加的區(qū)域為額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、雙側(cè)額葉背外側(cè)回、左側(cè)基底節(jié)、左側(cè)初級運動皮質(zhì)。靜息態(tài)網(wǎng)狀系統(tǒng)聯(lián)結(jié)功能的破壞可用來解釋記憶力、靜息視覺和嗅覺的損害。這些聯(lián)結(jié)功能的增加可用來支持補償-募集反應(yīng)假說。他們認為靜息態(tài)聯(lián)結(jié)功能的特點似乎可用來作為AD早期影像標記。

為了研究AD患者語義相關(guān)的大腦活動不同，McGeown等［25］對AD和對照組受試者行fMRI研究后發(fā)現(xiàn)：年輕和年老的對照組受試者左側(cè)下、中額回，楔前葉和頂上小葉可見激活；僅在年輕受試者右側(cè)額葉和左側(cè)顳葉可見激活。AD患者中僅見左側(cè)額葉前部和扣帶回的激活。在對高表現(xiàn)和低表現(xiàn)的AD患者進行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)他們左側(cè)額葉的激活方式相似，但低表現(xiàn)患者的激活范圍更廣。高表現(xiàn)的受試者表現(xiàn)為明顯的前中額葉的負性激活，而低表現(xiàn)的受試者無此表現(xiàn)。對老年成人和AD組患者聯(lián)合統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，左側(cè)額葉和頂葉的激活與簡易智力狀況檢查（MMSE）評分明顯正相關(guān)。左側(cè)顳葉皮質(zhì)的激活與年齡呈明顯負相關(guān)。據(jù)此，認為可應(yīng)用執(zhí)行語義任務(wù)的fMRI幫助提高診斷輕微病變的敏感性。

BOLD檢查時可發(fā)現(xiàn)默認模式網(wǎng)狀系統(tǒng)（default mode network，DMN）的存在，DMN在神經(jīng)影像生理中有重要作用，在AD患者中行BOLD檢查時最重要的發(fā)現(xiàn)是DMN重要功能聯(lián)系的斷裂。AD患者神經(jīng)病理學最重要變化是出現(xiàn)Aβ的沉積，有學者推斷DMN斷裂是由于Aβ老年斑相關(guān)的神經(jīng)毒性作用引起。Sheline等［26］使用靜息態(tài)fMRI對35例AD和68例認知功能正常的受試者進行聯(lián)結(jié)功能的檢查。所有受試者都行匹茲堡化合物B（Pittsburgh Compound-B，PIB）PET的檢查來確定是否有淀粉樣物質(zhì)沉積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與PIB陰性受試者相比，PIB陽性受試者在楔前葉到海馬、海馬旁回、前扣帶回、背側(cè)扣帶回、直回、上楔前葉及視覺皮質(zhì)的聯(lián)結(jié)功能明顯不同。這些不同和AD組一樣，具有相同的區(qū)域和相同的方向。因此認為，在出現(xiàn)明顯認知和行為能力功能障礙前，有淀粉樣蛋白沉積的認知功能正常的受試者已經(jīng)出現(xiàn)靜息狀態(tài)聯(lián)結(jié)功能的變化，并認為可應(yīng)用靜息態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)早期淀粉樣蛋白的毒性征象。

3　AD和MCI的放射性核素功能成像

PET是利用正電子放射性核素及其標記化合物發(fā)射的正粒子在體內(nèi)經(jīng)湮滅輻射產(chǎn)生2個方向相反、能量均等的r光子，同時入射至互成180°的2個探測器并被接收，再置換成空間位置和能量信號，經(jīng)計算機處理重建出這些標記化合物在體內(nèi)的3個斷面的斷層影像的一種技術(shù)。PET采用短半衰期核素，可在短期內(nèi)反復使用，有較好的影像對比度和空間分辨力，能高精度地顯示活體內(nèi)代謝及生化活動，提供功能代謝影像和各種定量生理參數(shù)，是AD診斷較為敏感的檢測技術(shù)［27］。大量PET研究［28］顯示，AD早期主要表現(xiàn)為顳頂區(qū)的葡萄糖代謝率減低，隨疾病進展逐漸波及其他的皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，但仍以顳頂區(qū)為主，是優(yōu)于普通MRI的早期AD診斷的指標，并能夠預測疾病進展。但其時間分辨力不高且價格昂貴，不易推廣。

SPECT通過靜脈注射常用的99mTc標記的放射性藥物如99mTc-六甲基丙烯胺肟（99mTc-HMPAO）等作為顯像劑，透過血腦屏障后快速進入腦組織，與局部腦血流最的分布成正比，在血流豐富的腦組織中發(fā)射單光，然后利用斷層掃描和影像重建，構(gòu)成多個方位的斷面和三維立體像。通過局部腦血流（rCBF）的測定客觀反映腦功能的改變。Guedj等［29］研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的扣帶回后部rCBF降低，有助于AD的早期診斷和鑒別診斷，還能用來預測遺忘型輕度認知損害（aMCI）向AD的轉(zhuǎn)化。

SPECT對人體無創(chuàng)傷，可用于動態(tài)觀察疾病的演變過程，客觀反映疾病嚴重程度及評價藥物療效，價格較PET低廉。但由于其空間分辨力較低、影像對比度較差，并不是理想的診斷指標。

綜上所述，隨著影像學技術(shù)的飛速發(fā)展，影像學技術(shù)能從分子水平、細胞水平、代謝水平和微循環(huán)等角度對MCI和早期尚無明顯形態(tài)學改變的AD患者腦功能進行全面評估。部分PET和SPECT研究顯示，AD的早期改變發(fā)生在后部腦區(qū)，包括顳頂葉后部和枕葉皮質(zhì)，與以前研究顯示的AD患者首先累及內(nèi)顳葉結(jié)構(gòu)漸波及新皮質(zhì)的病理過程明顯不同，有待于影像學和病理學研究的進一步證實。隨著功能成像的普及及研究的深入，相信其會在MCI及AD的診斷和治療監(jiān)測中發(fā)揮更大的作用。

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收稿日期（2015-10-08）

［通信作者］張紅，E-mail：13691366530@163.com。

DOI：10.3969/j.issn.1672-0512.2016.03.045