氯喹在腫瘤中的應(yīng)用研究進(jìn)展

史婷婷，肖洪濤Δ

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610072；2. 電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院 藥學(xué)部，四川 成都 610072)

氯喹在腫瘤中的應(yīng)用研究進(jìn)展

史婷婷1,2，肖洪濤1,2Δ

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610072；2. 電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院 藥學(xué)部，四川 成都 610072)

氯喹是傳統(tǒng)的抗瘧疾藥物，近年來，發(fā)現(xiàn)其是一種具有抗腫瘤活性的藥物。氯喹的抗腫瘤作用機(jī)制涉及凋亡、自噬、腫瘤干細(xì)胞的清除、血管正?；约懊庖叻磻?yīng)。通過這些機(jī)制，氯喹在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用，可增強(qiáng)放療與化療的效果，但同時(shí)也存在一些不良反應(yīng)。更重要的是，氯喹的劑量與其抗腫瘤活性息息相關(guān)。本文旨在對(duì)近年來氯喹在抗腫瘤方面的現(xiàn)狀與進(jìn)展作一綜述。

氯喹；抗腫瘤活性；劑量

氯喹是一個(gè)經(jīng)典的抗瘧疾藥物，近年來又被用來治療自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，氯喹具有抗腫瘤活性，對(duì)腫瘤有多種作用機(jī)制，如誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制自噬，抑制腫瘤干細(xì)胞生長(zhǎng)，血管正常化以及對(duì)免疫反應(yīng)的影響，并且這些機(jī)制與氯喹的使用劑量相關(guān)，氯喹與化療藥物的合用也引起人們關(guān)注。因此本文擬對(duì)氯喹的抗腫瘤機(jī)制以及劑量選擇進(jìn)行綜述分析，以期為氯喹的抗腫瘤活性研究提供分析思路。

1 氯喹在腫瘤中的作用機(jī)制

1.1 誘導(dǎo)凋亡 在體外實(shí)驗(yàn)中，氯喹可誘導(dǎo)許多株系的腫瘤細(xì)胞凋亡[1-4]。特別是氯喹介導(dǎo)的線粒體凋亡，有重要作用[4]。通過使用抑制劑和沉默細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)氯喹誘導(dǎo)的溶酶體膜的透化作用可導(dǎo)致溶酶體酶(包括組織蛋白酶)釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，溶酶體酶激活Bax，隨后導(dǎo)致線粒體膜透化和細(xì)胞色素C釋放，從而激發(fā)凋亡復(fù)合體的生成[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，在人類腎癌Caki細(xì)胞中，通過上調(diào)DR5，氯喹引起的溶酶體酶抑制作用可以增強(qiáng)TRAIL介導(dǎo)凋亡的敏感性[5]。另有研究通過揭示應(yīng)激下的溶酶體生物效應(yīng)，提出抑制腫瘤細(xì)胞的膽固醇代謝可能與氯喹有協(xié)同作用，提出了治療腫瘤的新方法[6]。除此之外，氯喹還能誘導(dǎo)p53的生成，抑制抗凋亡作用和細(xì)胞存活機(jī)制的激活[2-3]：在氯喹處理的人乳腺癌細(xì)胞株Bcap-37體外實(shí)驗(yàn)中，AKT和ERK的磷酸化水平下降(AKT磷酸化后激活下游信號(hào)因子從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞快速增殖，ERK磷酸化后促進(jìn)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)且與細(xì)胞增殖密切相關(guān))，同樣地，在氯喹處理的小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞株CT26體外實(shí)驗(yàn)中，AKT的磷酸化水平降低。近年研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌細(xì)胞中，氯喹單獨(dú)使用可以觸發(fā)G0/G1細(xì)胞周期阻滯，從而誘導(dǎo)DNA損傷以及細(xì)胞凋亡，并呈劑量和時(shí)間依賴性[7]。因此，氯喹不是直接作用于細(xì)胞凋亡，而是作用于細(xì)胞死亡途徑，從而協(xié)同抗腫瘤藥物作用。

1.2 自噬抑制 自噬是細(xì)胞器降解的自身穩(wěn)定過程，自噬存在的原因一方面是處理無用的或損壞的細(xì)胞器，另一方面是協(xié)助細(xì)胞在不利的條件下存活。這個(gè)機(jī)制對(duì)于癌癥細(xì)胞來說是雙向作用：自噬是腫瘤細(xì)胞死亡的一定形式，但是自噬又可以通過幫助腫瘤細(xì)胞抵抗惡劣的生存環(huán)境而輔助腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)抵抗化療和放療[8]。質(zhì)子化的氯喹誘導(dǎo)pH增強(qiáng)，導(dǎo)致溶酶體活性受到抑制，從而阻擋了自噬溶酶體的降解。因此，氯喹作用的腫瘤細(xì)胞不能將自噬作為一種替代的能源和營(yíng)養(yǎng)來源。最初，腫瘤細(xì)胞的Trp53被提出與癌癥細(xì)胞的存活或死亡的自噬作用相關(guān)，無論Trp53在腫瘤細(xì)胞中的作用如何，自噬的抑制劑可能會(huì)與治療相關(guān)[9]，并且自噬抑制劑能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。近期研究表明，氯喹與酪氨酸酶抑制劑埃羅替尼合用時(shí)，實(shí)驗(yàn)顯示的所有類型細(xì)胞均發(fā)生協(xié)同生長(zhǎng)抑制，表明氯喹的抗增殖作用與其抑制自噬作用是相互獨(dú)立的[10]。氯喹可能通過抑制自噬，誘導(dǎo)凋亡以及抑制細(xì)胞增殖，從而抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[11]。

1.3 腫瘤干細(xì)胞清除 腫瘤干細(xì)胞相對(duì)富集于治療后的環(huán)境中，尤其抵抗常規(guī)治療[12-13]，運(yùn)用低通量藥物篩選，檢測(cè)到氯喹可干擾腫瘤干細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)途徑激活。但是，氯喹干擾腫瘤干細(xì)胞存活途徑的機(jī)制仍然不清楚，有一些假設(shè)被提出：①表面活化受體的損傷，如CXCR4；②通過干擾信號(hào)蛋白的細(xì)胞內(nèi)定位而直接抑制活化途徑，如Hedgehog；③通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的下調(diào)而觸發(fā)低甲基化，這與Jak2-STAT3信號(hào)通路的抑制相關(guān)(Hedgehog和Jak2-STAT3通路對(duì)腫瘤干細(xì)胞的維持是重要的)。抑制腫瘤干細(xì)胞的重構(gòu)提示氯喹可以在抗腫瘤藥物后運(yùn)用，化療破壞了腫瘤細(xì)胞，允許隨后的氯喹更好的滲透進(jìn)入，氯喹對(duì)腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生毒性，抑制了腫瘤的增殖空間。

1.4 血管正?；?研究發(fā)現(xiàn)，氯喹可以使荷瘤小鼠的局部腫瘤血管正?；?，減少腫瘤血管的密度和彎曲，增加內(nèi)皮細(xì)胞的均勻排列[14]。因此，氯喹能改變腫瘤環(huán)境，改善灌注(與化療藥物的傳遞相關(guān))和氧化(抑制腫瘤缺氧和促進(jìn)轉(zhuǎn)移)。另外，Notch1對(duì)氯喹在腫瘤血管正常化中的作用是必需的，通過溶酶體的堿化和隨后的活性降解，氯喹誘導(dǎo)Notch1的積累，生成大量的副產(chǎn)品：轉(zhuǎn)錄因子NICD，這是Notch1的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，對(duì)維持Notch1信號(hào)的激活有重要作用。這說明通過溶酶體的堿化，氯喹能產(chǎn)生多種活性。通過其對(duì)腫瘤血管正?；淖饔?，可知氯喹本身對(duì)腫瘤生長(zhǎng)可能是沒有抑制作用的，但是，其可能通過抑制侵染增加隨后化療藥物的有效性。

1.5 免疫反應(yīng) 對(duì)于消除腫瘤細(xì)胞來說，免疫系統(tǒng)控制著癌癥的發(fā)展及化療和放療的協(xié)作。自發(fā)性的腫瘤轉(zhuǎn)歸說明了免疫系統(tǒng)具有摧毀腫瘤和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的能力。這個(gè)潛力可以被IF-α和新的抗CTLA-4和PD1/PDL1抗體免疫刺激因子所利用。在放療和化療時(shí)，死亡的癌細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的觸發(fā)對(duì)于保證治療的充分療效是必需的。氯喹可以改變死亡癌細(xì)胞的免疫刺激過程，增強(qiáng)放療的效果，從而增加腫瘤細(xì)胞表面的MHC I表達(dá)[15]，這個(gè)復(fù)合體會(huì)參與腫瘤細(xì)胞表面抗原的提呈，通過靶向細(xì)胞釋放危險(xiǎn)信號(hào)，免疫細(xì)胞感知到這些危險(xiǎn)因素是極其重要的。其中一個(gè)途徑是依賴于樹突狀細(xì)胞表達(dá)的TLR4，其可識(shí)別死亡腫瘤細(xì)胞表達(dá)的HMGB1，所以相對(duì)于攜帶TLR4野生型的患者，攜帶一個(gè)喪失了功能TLR4基因的乳腺癌患者更容易復(fù)發(fā)[16]。TLR4信號(hào)的一個(gè)作用就是減少吞噬體的降解，吞噬體的作用是限制抗原的破壞，從而有利于MHC抗原決定簇從抗原中表達(dá)與保護(hù)。氯喹導(dǎo)致的溶酶體堿化修復(fù)了TLR4缺失的樹突狀細(xì)胞表達(dá)MHC抗原決定簇的能力。盡管氯喹對(duì)于增強(qiáng)外源性抗原的呈現(xiàn)有潛在的作用，然而，氯喹的免疫抑制作用可能會(huì)削弱其他有效抗腫瘤免疫反應(yīng)的觸發(fā)和發(fā)展。

2 氯喹在抗腫瘤治療中的作用

化療藥物常常會(huì)引起許多器官毒性，因此尋找一個(gè)療效高副作用小的抗腫瘤藥物極其重要。單獨(dú)使用氯喹在體內(nèi)體外均可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖。低劑量的氯喹可以抑制A549細(xì)胞增殖而高劑量誘導(dǎo)凋亡和壞死[1]，此外，氯喹還能有效抑制其他的人腫瘤細(xì)胞的增殖，如黑色素瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC-1和BxPC-3[17-18]。氯喹可抑制鼠結(jié)腸癌細(xì)胞系CT-26增殖并減小荷瘤小鼠的腫瘤體積[3]。

與其他化療藥物合用時(shí)，氯喹可以使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療更加敏感。研究報(bào)道，自噬抑制劑氯喹與腫瘤靶向劑A1-R合用能明顯增加腫瘤細(xì)胞死亡[19]。與力達(dá)霉素或氯喹單獨(dú)使用相比較，2者合用能明顯增加H460細(xì)胞的凋亡率[20]。在人類肝癌細(xì)胞中，通過抑制自噬保護(hù)作用，氯喹可增強(qiáng)質(zhì)子泵抑制劑的抗增殖作用，在肝癌治療中，相比于單用氯喹或質(zhì)子泵抑制劑，氯喹與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合使用是一種有效的且有前景的治療方法[21]。另有國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，氯喹可以通過抑制細(xì)胞自噬增強(qiáng)宮頸癌細(xì)胞株SiHa對(duì)喜樹堿誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性[22]。

氯喹還能增強(qiáng)腫瘤的放療作用。研究報(bào)道，經(jīng)過24～48 h的放療，相比于沒有經(jīng)過氯喹處理的細(xì)胞，經(jīng)氯喹處理的細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)大量壞死[23]。臨床試驗(yàn)研究了氯喹合用其他傳統(tǒng)化療藥物的有效性與安全性：氯喹作為一種輔助藥物治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，接受氯喹治療的患者存活時(shí)間較接受傳統(tǒng)化療藥物的患者長(zhǎng)[24]。

盡管氯喹能提高化療和放療的作用，但是相關(guān)的安全問題也不容忽視。有案例報(bào)道，氯喹會(huì)引起皮膚病變[25]，有相關(guān)研究建議對(duì)氯喹使用者進(jìn)行視網(wǎng)膜病變的篩查[26]。最近研究報(bào)道，氯喹與其他化療藥物合用，不僅會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，也會(huì)增強(qiáng)正常細(xì)胞的敏感性，從而導(dǎo)致腎損傷[8]。

3 氯喹作為輔助抗腫瘤藥物的劑量選擇

氯喹用于控制瘧疾的劑量為：預(yù)防劑量為每周100 mg，治療劑量為每天300 mg，氯喹的最大劑量為5 mg/(kg·d)。盡管低于10 mg/(kg·d)是安全劑量，但是長(zhǎng)期使用的累積劑量達(dá)到50～100 g可能會(huì)發(fā)生視網(wǎng)膜病變。劑量高于20 mg/kg，氯喹能導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性效應(yīng)。氯喹的最低口服致死劑量為86 mg/kg[27]。因此，基于氯喹對(duì)腫瘤的各種作用機(jī)制，氯喹產(chǎn)生活性的劑量需要關(guān)注[28]。

體外實(shí)驗(yàn)中，超過10 mg/L的氯喹能誘導(dǎo)多種細(xì)胞株凋亡[1-4]。經(jīng)過12 mg/L氯喹處理，人乳腺癌細(xì)胞株Bcap-37中的 AKT和ERK磷酸化水平下降[2]；經(jīng)過20 mg/L的氯喹處理，小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞株CT26的AKT磷酸化水平降低[3]。超過25 mg/L的氯喹能誘導(dǎo)A549肺癌細(xì)胞在24 h內(nèi)凋亡[1]。然而，當(dāng)體外實(shí)驗(yàn)的氯喹劑量少于10 mg/L時(shí)，細(xì)胞溶酶體空泡化也可以被檢測(cè)到[1]。因此，理論上，化療和放療可以和適合劑量的氯喹合用來治療確診的癌癥。

抑制體內(nèi)癌細(xì)胞自噬所需的具體氯喹劑量仍不清楚。劑量少于5 mg/L時(shí)氯喹可抑制細(xì)胞株的自噬，但是其作用很小且非作用在主要的腫瘤細(xì)胞[29]。除此之外，少于5 mg/L的氯喹能降低化學(xué)藥物處理的癌癥細(xì)胞的存活能力，不是由于氯喹可抑制細(xì)胞的自噬，而是因?yàn)槠渥陨淼募?xì)胞毒性[30]。研究證明在動(dòng)物模型中，氯喹抑制腫瘤自噬的劑量需要超過50 mg/(kg·d)[31]，無效的自噬體在腫瘤細(xì)胞中累積，意味著氯喹在體內(nèi)確實(shí)可抑制自噬，氯喹擴(kuò)大了p53導(dǎo)致細(xì)胞死亡的作用，但是，這個(gè)劑量的氯喹不能運(yùn)用在人身上。值得注意的是，因?yàn)樽允蓪?duì)腎小管上皮細(xì)胞有一個(gè)重要的穩(wěn)態(tài)作用，所以機(jī)體的全身自噬抑制可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性反應(yīng)[8]。同時(shí)，每天20 mg/kg的氯喹未能控制種植在裸鼠身上的HCT116或HT29人結(jié)腸癌細(xì)胞，并且，在腫瘤缺氧/酸性區(qū)域，氯喹抑制自噬的能力明顯降低[32]。低于10 mg/(kg·d)劑量的氯喹是不可能顯著抑制體內(nèi)腫瘤細(xì)胞自噬的。然而，基于氯喹抑制自噬的能力，對(duì)BRAF基因突變的神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者(該患者對(duì)維羅非尼產(chǎn)生耐藥)，合用氯喹和維羅非尼，發(fā)現(xiàn)氯喹[大約3 mg/(kg·d)]能增加BRAF基因突變的腫瘤細(xì)胞死亡[33]，在合用氯喹和維羅非尼后，該患者臨床癥狀快速改善并持續(xù)了六個(gè)月，然而，停用維羅非尼，單獨(dú)使用氯喹后，疾病惡化，但重新使用維羅非尼后又可以控制疾病。以上結(jié)果顯示，這位患者的臨床改善與3 mg/(kg·d)氯喹抑制腫瘤細(xì)胞自噬之間可能沒有聯(lián)系。然而，低于10 mg/(kg·d)的氯喹是否能抑制腫瘤細(xì)胞或組織的自噬？化療之后使用氯喹可能會(huì)有一個(gè)協(xié)同作用：協(xié)同抗腫瘤藥物導(dǎo)致細(xì)胞死亡，增加由代謝活性降低所導(dǎo)致的腫瘤微環(huán)境的緩沖作用，進(jìn)一步觸發(fā)對(duì)化療耐藥的腫瘤細(xì)胞死亡。

體外實(shí)驗(yàn)中，少于5 mg/L的氯喹可抑制乳腺腫瘤干細(xì)胞[34]和胰腺癌干細(xì)胞[29]的形成，然而這種濃度的氯喹沒有明顯抑制非腫瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)。取決于不同的劑量和細(xì)胞株，氯喹能略微促進(jìn)或抑制腫瘤細(xì)胞在體外的生長(zhǎng)[35-36]，低于5mg/L的氯喹可促進(jìn)VERO細(xì)胞的增殖，而高于5 mg/L的氯喹則抑制其增殖；氯喹劑量低于5 mg/L可抑制MCF7的增殖，高于25 mg/L的劑量則又促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。因?yàn)槁揉嵌嘈У乃幬铮涠嘈砸约稗卓沟幕钚远伎赡茉鰪?qiáng)腫瘤生長(zhǎng)，因此，在臨床研究時(shí)需考慮這種可能性。

氯喹使瘤小鼠腫瘤血管正常化的劑量高達(dá)50 mg/(kg·d)[14]，然而，這個(gè)劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于氯喹臨床使用的安全劑量。氯喹在5 mg/L時(shí)，能協(xié)同放療，增加MHC I在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)[15]，從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

盡管一些研究表明，對(duì)于氯喹的抗腫瘤活性來說，低于10 mg/kg為臨床可接受的劑量，但是，在其他情況下高劑量的氯喹也是有活性的。

4 展望

近來有關(guān)氯喹的抗腫瘤特性的研究較多，氯喹可直接作用于腫瘤細(xì)胞的凋亡、自噬和血管，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)凋亡，抑制自噬。氯喹與化療藥物合用能間接作用于腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。同時(shí)，氯喹產(chǎn)生活性的劑量因其作用機(jī)制不同而有差別?？偟膩碚f，氯喹作為輔助抗腫瘤藥物具有很好的發(fā)展前景。

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(編校：吳茜)

Research progress of Chloroquine on cancer

SHI Ting-ting1,2, XIAO Hong-tao1,2Δ

(1. School of Medicine, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu 610072, China;2. Department of Pharmacy, Hospital of the University of Electronic Science and Technology of China and Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China)

Chloroquine is a classic antimalarial, recently, its anti-cancer characteristic has been discovered. The mechanism of anti-cancer activity of Chloroquine refers to apoptosis, autophagy, elimination of cancer stem cells, normalization of the vasculature and immune response. Chloroquine plays an important role in cancer therapy by these mechanisms and enhances the effect of chemo-radio-therapies, meanwhile, the side effects still exist. Moreover, the dose of chloroquine is closely related to its anti-cancer activity. This review deals with the current status and future trends in the aspects of anti-cancer activity of chloroquine.

chloroquine; anti-cancer activity; dose

四川省衛(wèi)生廳項(xiàng)目(100491；120111)，四川省人民醫(yī)院青年基金(30305030606；30305030859)；四川省科技廳項(xiàng)目(2014FZ0103；2015JQO027；2015ZR0160)

史婷婷，女，碩士，研究方向：個(gè)體化藥物治療，E-mail:706320169@qq.com；通信作者，肖洪濤，男，博士，研究員，研究方向：個(gè)體化藥物治療，E-mail: xht927@163.com。

R453

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.07