缺血性腦卒中側(cè)支循環(huán)的研究進展

劉佳琪綜述，楊春曉審校

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缺血性腦卒中側(cè)支循環(huán)的研究進展

劉佳琪綜述，楊春曉審校

缺血性腦卒中是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常見病與多發(fā)病，致殘率極高，嚴重危及人類健康。2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南指出，目前在腦梗死治療中溶栓仍是最重要的恢復(fù)血流的措施，但由于其有嚴格的時間窗，大大限制了臨床的應(yīng)用。挽救缺血半暗帶是超過溶栓時間窗患者的首要治療目的，而側(cè)支循環(huán)開通的多少可能直接決定缺血半暗帶的范圍[1]。所以，掌握側(cè)支循環(huán)的相關(guān)知識對臨床治療意義重大。本文總結(jié)國內(nèi)外側(cè)支循環(huán)的相關(guān)研究，就其解剖、形成機制、影響因素、影像技術(shù)、臨床意義等多方面進行總結(jié)，并給予分析和展望。

1　側(cè)支循環(huán)的概念

當(dāng)機體某一局部的主要血管的血流受阻后，該部原有吻合支的血管擴張，形成旁路，使血液迂回地通過這些旁路恢復(fù)了循環(huán)，這種循環(huán)途徑稱為側(cè)支循環(huán)，又稱為代償性循環(huán)。

2　側(cè)支循環(huán)的解剖

2.1顱外至顱內(nèi)的側(cè)支循環(huán)在顱內(nèi)外循環(huán)中存在著大量側(cè)支動脈。當(dāng)頸內(nèi)動脈發(fā)生慢性狹窄或閉塞時，頸外動脈將成為一個潛在的側(cè)支來源。從頸外到顱內(nèi)的近端吻合包括眼動脈及顳淺動脈至顱內(nèi)血管的連接；遠端吻合在頸椎水平形成，發(fā)生在椎動脈與頸外動脈肌支之間以及脊髓動脈與近端顱內(nèi)動脈的分支之間。

2.2顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)Willis環(huán)是顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)的主要來源，前交通動脈連接來自雙側(cè)大腦半球的兩條大腦前動脈，后交通動脈通過頸內(nèi)動脈與大腦后動脈連接前后循環(huán)。Willis環(huán)除了向頸內(nèi)動脈的主要分支供血，也向分支動脈間提供側(cè)支連接。當(dāng)通過Willis環(huán)的側(cè)支血流不足時，二級來源為眼動脈和軟腦膜動脈。軟腦膜動脈向皮質(zhì)表面提供雙向動脈血，連接大腦前動脈與大腦中動脈，大腦中動脈與大腦后動脈，以及大腦后動脈與大腦前動脈。在血管閉塞時，連接重要腦動脈遠端的軟腦膜動脈是建立側(cè)支循環(huán)的重要途徑。

3　側(cè)支循環(huán)形成機制與調(diào)節(jié)因子

3.1側(cè)支循環(huán)形成機制動脈閉塞會降低遠端血管的壓力，由于壓力梯度，增加了預(yù)存?zhèn)戎У难?。流過血管內(nèi)皮細胞的血流會激活內(nèi)皮細胞并刺激一系列信號事件，引起流體剪切力的初始增加。流體剪切力導(dǎo)致生長因子和細胞因子的分泌、內(nèi)皮細胞活化、單核細胞浸潤、基質(zhì)的消耗和平滑肌細胞的增殖，以利于側(cè)支循環(huán)的生成和側(cè)支血流的重塑[2]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，單核細胞、T輔助細胞17、調(diào)節(jié)性T淋巴細胞、自然殺傷細胞等各種免疫細胞亞群可調(diào)節(jié)側(cè)支動脈的形成[3]。那么，若臨床中在保證治療安全的前提下，刺激這些細胞生成是否能改善側(cè)支循環(huán)呢？隨著側(cè)支血管直徑的增加，流體剪切力降低，側(cè)支循環(huán)生成減少，這為側(cè)支血管的形成提供了一些自我調(diào)節(jié)機制。

3.2側(cè)支循環(huán)的調(diào)節(jié)因子

3.2.1血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF) 是血管再生的關(guān)鍵因子，低氧或缺血是誘導(dǎo)其表達的最重要因素。以往研究著重于VEGF具有神經(jīng)保護、細胞增殖、提高毛細血管滲透壓等廣泛的生物學(xué)作用，近期研究則將VEGF的作用闡述得更細致化、具體化。Lucitti發(fā)現(xiàn)軟腦膜側(cè)支的產(chǎn)生依賴于VEGF的激活[4]，Dan Chalothorn指出VEGF對預(yù)存?zhèn)戎аh(huán)的形成與成熟有重大影響[5]。另外，近幾年的研究增加了向?qū)嶒瀯游镒⑸銿EGF的內(nèi)容。有關(guān)實驗表明向大鼠模型中注射VEGF可以提高其表達，從而促進側(cè)支循環(huán)建立，達到減少腦梗死面積改善預(yù)后的目的。宋學(xué)萍等[6]對局灶性腦缺血再灌注損傷的大鼠進行不同途徑注射VEGF，結(jié)果顯示鞘內(nèi)注射組、顱內(nèi)注射組大鼠血管內(nèi)皮細胞的VEGF表達水平均高于靜脈注射組、手術(shù)組，鞘內(nèi)注射與顱內(nèi)注射結(jié)果無統(tǒng)計差異，且前者比后者安全性更高，故在不同注射VEGF途徑中鞘內(nèi)注射是最佳選擇。但也有研究報道，VEGF在局灶性腦缺血早期可破壞血腦屏障，故對于腦卒中患者應(yīng)謹慎使用[7]。所以，何時向體內(nèi)注射VEGF、其注射量如何把握、注射后有無不良反應(yīng)等即將成為新的研究熱點。

3.2.2血小板源性生長因子是間充質(zhì)細胞，具有刺激內(nèi)皮細胞生長和促進血管再生作用。體外研究表明[5]，血小板源性生長因子表達較少時側(cè)支血管的直徑與彎曲度的增加程度會減低，反之，其高效表達會利于側(cè)支血管形成。另外，它對吻合支的形成有很強的刺激作用。

3.2.3其他調(diào)節(jié)因子血管生成素可提高血管內(nèi)皮細胞的存活力，趨化血管內(nèi)皮細胞，維持血管穩(wěn)定。此外，側(cè)支形成的調(diào)節(jié)因子還有轉(zhuǎn)化生長因子、堿性成纖維細胞生長因子及促紅細胞生成素等。最新研究證實，去整合素、金屬蛋白酶家族成員10與金屬蛋白酶家族成員17在側(cè)支循環(huán)形成過程中也發(fā)揮作用[4]。

4　相關(guān)成像技術(shù)

國內(nèi)外研究一致認為，數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是診斷腦血管病最直接且最可靠的檢查方法，一直以來都是評估側(cè)支循環(huán)的金標(biāo)準(zhǔn)。它可清晰呈現(xiàn)出各級側(cè)支循環(huán)的解剖結(jié)構(gòu)及供血范圍，顯示病變的血流動力學(xué)變化。但是DSA的有創(chuàng)性及較貴的價格，使其應(yīng)用受到一定限制。

計算機斷層攝影血管成像(computed tomographic angiography，CTA)作為一種快速、無創(chuàng)的血管成像技術(shù)，可以清晰顯示顱內(nèi)動脈及其分支走形，較準(zhǔn)確地評價腦動脈狹窄發(fā)生的部位及程度，是評價側(cè)支循環(huán)及腦灌注狀態(tài)可靠和有效的方法。但其成像顯示仍不如DSA。磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)是一種無創(chuàng)、簡便、快速的血管成像技術(shù)。它的不足之處在于對小動脈顯示不良，有時出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果。為了減小評估誤差，近年來國內(nèi)研究指出[8]，彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振動脈自旋標(biāo)記灌注成像(magnetic resonance perfusion imaging of arterial spin labeling，ASL)及MRA聯(lián)合應(yīng)用可準(zhǔn)確評估缺血半暗帶區(qū)及側(cè)支血管情況，在缺血性腦血管病診斷中有重要價值。此外，新觀點提出FLAIR成像中高信號血管可以非侵入性評價顱內(nèi)側(cè)支[9]。

經(jīng)顱多普勒超聲(trans cranial doppler，TCD) 是一種無創(chuàng)、經(jīng)濟、廣泛應(yīng)用于臨床中的影像技術(shù)。它對缺血性卒中患者側(cè)支循環(huán)的評估有重要意義，有助于腦梗死治療方案的制定[10]，還能顯示實時脫落的栓子信號[11]。但是，由于其操作人員的主觀影響、不能顯示完整的Willis環(huán)等，使其臨床應(yīng)用受到限制。

近來，國外文獻報道，激光散斑成像技術(shù)可較直觀地觀察皮質(zhì)血流變化和側(cè)支情況，但受激光穿透力影響，無法對深部腦組織血流行活體觀測，可與磁共振成像等影像學(xué)技術(shù)互補應(yīng)用。另外，此技術(shù)只能判斷相對血流速度，無法計算出絕對值，也不能判斷血流方向[12]。可見新成像技術(shù)的研發(fā)及技術(shù)之間的聯(lián)合應(yīng)用會逐漸成為今后研究熱點。

5　側(cè)支循環(huán)評價方法

國內(nèi)外通用的側(cè)支代償分級為：零級代償，無側(cè)支代償；一級代償，前交通動脈和后交通動脈；二級代償，眼動脈逆流和一系列軟腦膜側(cè)支形成；三級代償，新生血管。

目前，越來越多的研究利用FLAIR成像中的高信號血管進行側(cè)支評價，其證實高信號血管與大血管閉塞或嚴重狹窄有關(guān)?？蓪⒏咝盘栄芊殖?級：0級為無高信號血管；1級為高信號血管局限于外側(cè)裂；2級為高信號血管局限于外側(cè)裂與顳枕交界；3級為高信號血管擴展至額頂葉。高信號血管的位置預(yù)示著不同類型的側(cè)支：(1)位于外側(cè)裂的主要代表來自殘余大腦中動脈M1段的順行側(cè)支血流；(2)位于顳、枕交界區(qū)腦溝的經(jīng)常預(yù)示從大腦前動脈至大腦中動脈的逆行軟腦膜側(cè)支；(3)擴展到額、頂葉腦溝的代表經(jīng)大腦后動脈至大腦中動脈的逆行軟腦膜側(cè)支。隨著高信號血管級別的增加，從大腦前動脈到大腦中動脈的軟腦膜側(cè)支減少，從大腦后動脈到大腦中動脈的增加。比起其他大腦中動脈供血區(qū)，外側(cè)裂的高信號血管出現(xiàn)率最高。

6　側(cè)支循環(huán)的影響因素

影響側(cè)支循環(huán)的因素有很多，腦血管病相關(guān)危險因素一直是研究熱點。歷年研究傾向于糖尿病、高脂血癥、高血壓都是影響側(cè)支循環(huán)的獨立危險因素。Lazzaro等研究指出在大腦中動脈閉塞的急性腦梗死患者中，糖尿病與軟腦膜側(cè)支循環(huán)建立程度之間無相關(guān)性，郭芳等證實了這一點，并指出糖尿病病史年限及糖化血清蛋白水平與軟腦膜側(cè)支建立等級亦無相關(guān)性，可能因為糖尿病僅對血管發(fā)生起抑制作用，而動脈生長在軟腦膜側(cè)支形成過程中起主導(dǎo)作用[13]。2001年Levadot等認為高脂血癥不利于側(cè)支循環(huán)形成，2004年國外研究人員首次提出高脂血癥是影響一級側(cè)支循環(huán)開放的重要條件，血脂異常時一級側(cè)支開放較少，對于二級側(cè)支循環(huán)正好相反，血脂異常是其開放的促進因素，2014年梁睿等證實了高脂血癥不利于一級側(cè)支建立而利于二級側(cè)支的觀點[14]。在高血壓對側(cè)支循環(huán)影響方面，體外實驗結(jié)果顯示自發(fā)性高血壓大鼠的軟腦膜側(cè)支吻合比正常血壓的大鼠少，降壓后軟腦膜側(cè)支恢復(fù)[15]，該研究不僅證實了高血壓削弱顱內(nèi)側(cè)支形成而且提出降壓后有利于側(cè)支恢復(fù)。

此外，Akamatsu通過比較不同品系小鼠，證實遺傳因素對側(cè)支血管的產(chǎn)生及腦卒中轉(zhuǎn)歸有重要影響[16]。Dan Chalothorn也指出某些遺傳因素影響VEGF-A及血小板源性生長因子的表達或活性，可能導(dǎo)致物種與個體間側(cè)支循環(huán)的不同[5]。最新研究發(fā)現(xiàn)，一些側(cè)支血管如軟腦膜動脈，其建立與連接也受病理生理學(xué)因素的影響[17]。

7　相關(guān)治療

與促進側(cè)支循環(huán)相關(guān)的治療可分為外科治療和內(nèi)科治療。在外科治療的研究中，與卒中相關(guān)的實驗數(shù)據(jù)表明在大腦中動脈閉塞后刺激蝶腭神經(jīng)節(jié)可增加血流量，減少梗死面積，相反，切斷來自這一神經(jīng)節(jié)發(fā)出的神經(jīng)會增加梗死體積[18]。除了刺激神經(jīng)節(jié)，短暫的大動脈閉塞也可以改善側(cè)支循環(huán)。例如，在腎上腺與腎動脈水平上進行短暫的腹主動脈閉塞能增加大腦側(cè)支血流，這種方法可輔助溶栓治療[19]，并且在腦梗死患者癥狀發(fā)作后的8～24 h用此方法是安全的[20]。近年，Winship等發(fā)現(xiàn)，通過短暫性阻斷主動脈可增加缺血性腦卒中的側(cè)支循環(huán)[21]。

在內(nèi)科藥物治療的研究中，尤瑞克林能有效地開通腦梗死患者軟腦膜側(cè)支循環(huán)，其主要成分是人尿激肽原酶，可將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素，激肽可刺激血管內(nèi)皮細胞增生，靶向性擴張腦缺血組織的微動脈及促進新生血管形成，同時增加缺血局部血流灌注[22]。丁苯酞能夠保護線粒體功能，恢復(fù)能量代謝，對大面積腦梗死患者軟腦膜側(cè)支循環(huán)代償有較大幫助[23]。在小鼠實驗中，白蛋白療法可提高大腦中動脈分支閉塞后缺血區(qū)域的側(cè)支灌注[24]。

綜上所述，側(cè)支循環(huán)對急性腦梗死有重要意義。臨床中，了解側(cè)支循環(huán)的解剖、運用影像技術(shù)進行側(cè)支循環(huán)評估，對治療方案的制定具有重要價值?；趥?cè)支循環(huán)的發(fā)生機制和相關(guān)影響因素，應(yīng)進一步加強腦梗死預(yù)處理的研究，并爭取盡快將其應(yīng)用于臨床。對急性腦梗死的治療，除了促進側(cè)支循環(huán)的建立，還應(yīng)把握好患者整體狀態(tài)，權(quán)衡利弊，以便使疾病得到更好的轉(zhuǎn)歸。

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1003-2754(2016)07-0663-03

R743

綜述

2016-01-15；

2016-03-22

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

楊春曉E-mail：yangchunxiao72@163.com