1例急性心肌梗死合并小腸間質(zhì)瘤患者的藥物治療方案調(diào)整

張新茹，王冬雪，陳亞丹，付秀娟（吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥品管理部，吉林 長春 130041）

·臨床藥師園地·

1例急性心肌梗死合并小腸間質(zhì)瘤患者的藥物治療方案調(diào)整

張新茹，王冬雪，陳亞丹，付秀娟
（吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥品管理部，吉林 長春 130041）

1例60歲男性患者，因急性ST段抬高型心肌梗死入院?；颊咭蛐∧c惡性間質(zhì)瘤病史7年，口服伊馬替尼進(jìn)行治療。伊馬替尼經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系代謝，可競爭性抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等活性，同時(shí)還是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp的底物和抑制劑，與多種急性心肌梗死常用治療藥物存在相互作用。臨床藥師建議將與伊馬替尼存在相互作用的阿托伐他汀和依那普利分別替換為瑞舒伐他汀和雷米普利，并將氯吡格雷替換為替格瑞洛，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥指導(dǎo)。經(jīng)對(duì)癥治療，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

急性心肌梗死；伊馬替尼；治療方案；藥物相互作用；臨床藥師

小腸間質(zhì)瘤是原發(fā)于小腸的胃腸道間質(zhì)瘤，是一種罕見的胃腸軟組織肉瘤。近年來，隨著對(duì)間質(zhì)瘤分子發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，分子靶向藥物成為治療間質(zhì)瘤的主要方法之一。目前，治療間質(zhì)瘤的分子靶向藥物主要有伊馬替尼和舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制劑。伊馬替尼為苯胺嘧啶的衍生物，是一種特異性的酪氨酸激酶抑制劑。2001年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，2002年2月被FDA批準(zhǔn)用于治療胃腸道間質(zhì)瘤［1］。伊馬替尼同時(shí)是細(xì)胞色素P450酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物和抑制劑，與多種藥物之間存在相互作用。筆者通過對(duì)1例急性心肌梗死合并小腸間質(zhì)瘤患者的藥物治療方案調(diào)整，探討臨床藥師在規(guī)避潛在藥物相互作用以確保患者用藥安全中的作用。

1 病例概況

患者，男性，60歲，于2個(gè)月前活動(dòng)后出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，呈壓榨樣，無明顯放散，伴胸悶，氣短，持續(xù)數(shù)分鐘，休息后可自行緩解。此后患者上述癥狀反復(fù)發(fā)作，且多于活動(dòng)后加重，未系統(tǒng)診治。7 h前患者無明顯誘因再次出現(xiàn)上述癥狀，性質(zhì)部位同前，程度較前加重，持續(xù)不緩解，于2015年12月20日02：45就診于我院急診科，給予藥物治療后未見明顯好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入心血管內(nèi)科，以“缺血性心臟病”收入院。患者既往有高血壓病病史10余年，收縮壓最高可達(dá)200 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），未服降壓藥物，自述平素血壓維持在140 ～ 160/90 ～ 100 mm Hg。小腸惡性間質(zhì)瘤病史7年，曾行手術(shù)治療。4年前發(fā)現(xiàn)肝部轉(zhuǎn)移，目前口服富馬酸伊馬替尼進(jìn)行治療。否認(rèn)糖尿病、胃炎、胃潰瘍及青光眼病史。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病及其接觸史，否認(rèn)食物及藥物過敏史。

入院查體：BP 140/90 mm Hg，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音，無胸膜摩擦音。心前區(qū)無隆起，未見心前區(qū)異常搏動(dòng)。心尖搏動(dòng)位于左側(cè)第五肋間鎖骨中線內(nèi)0.5 cm，無抬舉性心尖搏動(dòng)，未觸及震顫。叩診心相對(duì)濁音界正常，心率85次·min-1，節(jié)律規(guī)整，心音尚可，A2＞ P2，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音及額外心音，未聞及心包摩擦音。雙下肢無水腫。急診心電圖：竇性心律，不正常心電圖，Ⅱ、Ⅲ、aVF可見Q波，ST段抬高0.05 mv，可見q波。急檢心肌損傷標(biāo)志物：肌鈣蛋白T 0.34 ng·mL-1，肌鈣蛋白Ⅰ4.7 ng·mL-1，肌紅蛋白＞ 900 ng·mL-1。入院診斷：急性心肌梗死、泵功能Ⅰ級(jí)；高血壓病3級(jí)（極高危險(xiǎn)組）；小腸間質(zhì)瘤。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后給予阿托伐他汀鈣片調(diào)血脂、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，單硝酸異山梨酯緩釋片、美托洛爾緩釋片、依那普利片擴(kuò)血管、降血壓、改善心室重構(gòu)等治療。患者入院后行急診冠狀動(dòng)脈造影及支架植入術(shù)，術(shù)前給予負(fù)荷劑量抗血小板藥物阿司匹林腸溶片300 mg和氯吡格雷片300 mg口服，術(shù)后繼續(xù)服用阿司匹林腸溶片（100 mg，qd）和氯吡格雷片（75 mg，qd）雙聯(lián)抗血小板治療。術(shù)中造影顯示：冠脈呈均勢(shì)型，左主干未見明顯狹窄；前降支近中段約30%狹窄，遠(yuǎn)端血流TIMI Ⅲ級(jí)?；匦е卸渭s50%狹窄，遠(yuǎn)端血流TIMI Ⅲ級(jí)，右冠中段閉塞，遠(yuǎn)端血流TIMI 0級(jí)；對(duì)右冠中段病變行支架植入術(shù)，植入藥物洗脫支架（DES）一枚。術(shù)后加用依諾肝素鈉注射劑（6000 AxaIU，q 12 h）抗凝治療7 d?；颊呷朐旱?天，臨床醫(yī)師就患者所服伊馬替尼與目前使用的心血管系統(tǒng)藥物之間的相互作用請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師建議將氯吡格雷片更換為替格瑞洛片，依那普利片更換為雷米普利片，阿托伐他汀鈣片更換為瑞舒伐他汀鈣片。藥物治療方案調(diào)整后，患者一般狀況良好，無胸痛、胸悶、氣短、心悸等癥狀，HR 72次·min-1，BP 125/80 mm Hg，未見出血現(xiàn)象，未監(jiān)測(cè)到相關(guān)藥品不良反應(yīng)，患者于2015年12月25日出院。

3 藥物治療方案調(diào)整和依據(jù)

3.1伊馬替尼的藥動(dòng)學(xué)相互作用

伊馬替尼與其他藥物間的藥動(dòng)學(xué)相互作用主要是細(xì)胞色素P450酶系（CYP450）介導(dǎo)的代謝性相互作用。伊馬替尼主要經(jīng)肝臟代謝，其主要的代謝酶為CYP3A4，CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19等為次要的代謝酶，對(duì)其代謝也有一定影響［2］。CYP3A4誘導(dǎo)劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平和苯巴比妥等）可增加其代謝，明顯降低伊馬替尼的血藥濃度。相反，CYP3A4抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素等）可使其代謝減弱，明顯增加其血藥濃度。伊馬替尼除了是細(xì)胞色素P450的底物外，還可競爭性抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等的活性，可使CYP3A4的作用底物（如環(huán)孢素和匹莫齊特等）和其他需CYP3A4參與代謝的藥物的血漿濃度升高。還可增加CYP2C9底物（如華法林）、CYP2D6和CYP3A4/5底物的血漿濃度［1，3］。其次，伊馬替尼還是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P糖蛋白（P-gp）的底物和抑制劑［3］，因此也可與其他藥物在吸收、分布和排泄過程中產(chǎn)生相互作用。

3.2伊馬替尼與急性心肌梗死常用治療藥物間的相互作用

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，引起血栓性阻塞從而造成心肌壞死。AMI急性期應(yīng)盡快行再灌注治療，挽救瀕死的心肌，以防止梗塞擴(kuò)大。此外，在患者出院后應(yīng)給予長期藥物治療，對(duì)改善預(yù)后、防止心血管事件的再次發(fā)生也尤為重要。指南中推薦長期使用的藥物主要包括抗血小板藥、β受體阻滯劑、HMGCoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等［2］。這些藥物中較多為CYP3A4、2D6、2C19或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp的底物或抑制劑，與伊馬替尼存在相互作用。伊馬替尼可抑制CYP3A4和CYP2C19，使無活性的氯吡格雷血藥濃度升高而其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度降低，使辛伐他汀、阿托伐他汀、依那普利血藥濃度升高；可抑制CYP2D6，使美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、卡托普利等血藥濃度升高；抑制P-gp，使賴諾普利血藥濃度升高。另外，卡維地洛、辛伐他汀、阿托伐他汀、卡托普利、依那普利、賴諾普利等還可抑制P-gp，使伊馬替尼血藥濃度升高［4］。

3.3藥物治療方案的調(diào)整

支架術(shù)后的血栓并發(fā)癥是導(dǎo)致術(shù)后死亡的主要因素，而血小板的黏附、聚集以及所引發(fā)的纖維蛋白原的沉積是支架內(nèi)血栓形成的主要病理生理基礎(chǔ)。指南推薦冠狀動(dòng)脈植入DES，術(shù)后應(yīng)口服阿司匹林和P2Y12受體抑制劑進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療至少12個(gè)月［3］。P2Y12受體抑制劑主要有氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷，其中普拉格雷本院暫無此藥品品種。氯吡格雷為前體藥物，需經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝形成活性代謝物后發(fā)揮作用。伊馬替尼可使氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度降低，從而減弱氯吡格雷的抗血小板作用。替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝，可無需活化直接作用于P2Y12受體。雖然目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道伊馬替尼和替格瑞洛間的相互作用，因伊馬替尼抑制CYP3A4，可能會(huì)升高替格瑞洛的血藥濃度?？梢姡榴R替尼與氯吡格雷和替格瑞洛間均存在相互作用。臨床藥師考慮氯吡格雷除受伊馬替尼影響外，還受多種基因多態(tài)性的影響［5］，患者使用氯吡格雷一旦發(fā)生支架內(nèi)血栓會(huì)有致命風(fēng)險(xiǎn)，且難于預(yù)防，而使用替格瑞洛所致的出血風(fēng)險(xiǎn)，可通過密切觀察、定期復(fù)查加以預(yù)防。因此，與臨床醫(yī)師進(jìn)行商榷將氯吡格雷片（75 mg，qd）更換為替格瑞洛片（90 mg，bid）。

β受體阻滯劑有利于縮小患者心肌梗死面積，減少復(fù)發(fā)性心肌缺血、再梗死、心室顫動(dòng)及其他惡性心律失常，無禁忌證的AMI患者應(yīng)長期應(yīng)用［3］。常用的β受體阻滯劑中除阿替洛爾外，均與伊馬替尼存在藥物相互作用。阿替洛爾為水溶性藥物，生物利用度較低，目前在臨床應(yīng)用較少。有研究［6］表明，伊馬替尼400 mg劑量每天2次的用法對(duì)CYP2D6誘導(dǎo)的美托洛爾代謝的抑制作用很弱，美托洛爾的Cmax和AUC大約增加23%，伊馬替尼與美托洛爾合用可不必調(diào)整劑量。因此，臨床藥師建議繼續(xù)服用美托洛爾緩釋片。

他汀類藥物除調(diào)脂作用外，還具有抗炎、改善內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集的多效性，因此對(duì)于無禁忌證的AMI患者建議應(yīng)盡早開始他汀類藥物治療［3］。常用的他汀類藥物中，普伐他汀極少經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝，瑞舒伐他汀鈣片是細(xì)胞色素P450代謝的弱底物，只有約10%經(jīng)肝藥酶代謝。目前，尚未發(fā)現(xiàn)普伐他汀和瑞舒伐他汀與伊馬替尼間存在藥物相互作用。但普伐他汀的降脂作用較瑞舒伐他汀弱［7］，且在穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊方面也弱于瑞舒伐他汀［8］。因此，建議患者服用瑞舒伐他汀鈣片（10 mg，qd）。

ACEI類藥物控制血壓的同時(shí)可通過延緩心肌重構(gòu)、減輕心室過度擴(kuò)張而減少慢性心力衰竭的發(fā)生，降低死亡率。對(duì)于無禁忌證的AMI患者建議應(yīng)給予ACEI長期治療［3］。常用的ACEI類藥物中，尚無研究證實(shí)雷米普利與伊馬替尼存在相互作用。因此，臨床藥師建議將依那普利更換為雷米普利（5 mg，qd）。

4 用藥教育

患者出院時(shí)，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行了詳細(xì)的用藥指導(dǎo)，叮囑其密切關(guān)注藥物的不良反應(yīng)，尤其應(yīng)特別關(guān)注皮膚、黏膜出血、眼結(jié)膜出血、咳血、黑便、血尿等出血現(xiàn)象，一旦發(fā)生應(yīng)及時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系。另外，伊馬替尼還可與一些天然藥物存在相互作用，有研究［9］報(bào)道合用人參3個(gè)月后出現(xiàn)了伊馬替尼所致肝中毒。提示患者避免濫用中藥，包括中成藥。常用退熱藥品對(duì)乙酰氨基酚可使伊馬替尼的代謝增加，告知患者應(yīng)避免使用含有對(duì)乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥［3］。

5 討論

藥物相互作用是引起藥品不良反應(yīng)（ADR）的主要原因之一。不良藥物相互作用常會(huì)增加ADR發(fā)生的頻率或強(qiáng)度，或引起罕見的ADR，還可造成療效的降低或消失，長期用藥造成的影響更加明顯。與ADR不同，藥物相互作用通常是可以避免和控制的，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)工作者的高度重視。在本病例中，患者同時(shí)罹患小腸間質(zhì)瘤、急性心肌梗死、高血壓等疾病，需長期服用伊馬替尼、抗血小板藥、β受體阻滯劑、他汀類藥物和ACEI類藥物。因此，筆者重點(diǎn)關(guān)注了這些藥物間的相互作用。雖然上述藥物間的相互作用有的是體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，臨床意義尚不完全明確。但這些藥物患者均需長期使用，會(huì)使藥物間的相互作用更加突顯。筆者充分檢索相關(guān)資料，盡可能規(guī)避了潛在的藥物相互作用，與臨床醫(yī)生一起商討，為患者制定出個(gè)體化的治療方案。對(duì)于無法規(guī)避的相互作用，臨床藥師進(jìn)行了密切監(jiān)測(cè)并指導(dǎo)患者自我監(jiān)護(hù)，以確保患者的用藥安全。

［1］ 楊雋，王椿.伊馬替尼——酪氨酸激酶抑制劑［J］.世界臨床藥物，2004，25（2）：112-115.

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).2015急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南［J］.中華心血管病雜志，2015，43（5）：380-393.

［3］ 彭珍珍，姜松，方平飛，等.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的藥動(dòng)學(xué)相互作用研究進(jìn)展［J］.中南藥學(xué)，2011，9（3）：212-217.

［4］ Haouala A， Widmer N， Duchosal MA， et al. Drug interactions with the tyrosine kinase inhibitors imatinib， dasatinib， and nilotinib［J］. Blood， 2011， 117（8）: 75-87.

［5］ 彭文星，徐曉宇，石秀錦，等.PCI術(shù)后患者CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗關(guān)聯(lián)性研究［J］.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2015，12（6）：334-338.

［6］ Wang YF， Zhou L， Dutreix C， et al. Effects of imatinib （Glivec）on the pharmacokinetics of metoprolol， a CYP2D6 substrate， in Chinese patients with chronic myelogenous leukaemia［J］. Br J Clin Pharmacol， 2008， 65（6）: 885-892.

［7］ Jones PH， Davidson MH， Stein EA， et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin， atorvastatin， simvastatin， and pravastatin across doses （STELLAR Trial）［J］. Am J Cardiol， 2003，93（1）: 152-160.

［8］ 李玉霞，江珊.瑞舒伐他汀的研究進(jìn)展［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2010，31（4）：585-588.

［9］ Bilgi N， Bell K， Ananthakrishnan AN， et al. Imatinib and Panax ginseng: a potential interaction resuting in liver toxicity［J］. Ann Pharmacother， 2010， 44（5）: 926-928.

Adjustment of therapeutic regimen for an acute myocardial infarction patient with small intestinal stromal tumor

ZHANG Xin-ru， WANG Dong-xue， CHEN Ya-dan， FU Xiu-juan
（Department of Pharmacy， the Second Hospital of Jilin University，Changchun 130041， China）

A 60-year-old male patient with acute ST-segment elevation myocardial infarction was admitted to hospital. This patient received imatinib orally because of small intestinal stromal tumor for 7 years. Imatinib is metabolized by the cytochrome P450 and transport protein P-glycoprotein， and imatinib can inhibit the activity of CYP3A4， CYP2D6， CYP2C9，CYP2C19 and P-glycoprotein. So imatinib has the potential interaction with many drugs used for the treatment of acute myocardial infarction. Pharmacists suggested replacing atorvastatin to rosuvastatin， enalapril to ramipril， and clopidogrel to ticagrelor for avoiding potential drug interaction， respectively. At the same time， pharmacists provided pharmaceutical care and medication guide to the patient. After symptomatic treatment， the patient was discharged with a better health condition.

Acute myocardial infarction； Imatinib； Therapeutic regimen； Drug interactions； Clinical pharmacist

R969.4

A

1672 - 8157（2016）04 - 0221 - 03

付秀娟，女，主任藥師，主要從事藥事管理及臨床藥學(xué)工作。E-mail：fxj462003@163.com

張新茹，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：zhangxinru0130@163.com

2016-03-02

2016-06-06）