腦出血繼發(fā)腦水腫的病理機(jī)制研究

趙曉君， 吳曉光綜述， 王建福審校

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腦出血繼發(fā)腦水腫的病理機(jī)制研究

趙曉君1， 吳曉光2綜述， 王建福3審校

自發(fā)性腦出血是一種有著高發(fā)病率、死亡率和致殘率的常見(jiàn)疾病，占腦卒中的15%～20%，每年影響著全世界約200萬(wàn)人，死亡率高達(dá)40%，其發(fā)病率隨年齡的增加而增加[1～3]。但是由于目前對(duì)腦出血的機(jī)制并不完全清楚，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特別有效的治療方案。而越來(lái)越多的研究表明，腦出血后的炎性機(jī)制、氧化應(yīng)激、凝血酶、紅細(xì)胞裂解產(chǎn)物等在繼發(fā)性腦損害中發(fā)揮著重要的作用。腦出血后24 h內(nèi)出現(xiàn)的水腫為由凝血酶、炎癥等導(dǎo)致的細(xì)胞毒性水腫，24 h后出現(xiàn)的水腫為血腦屏障破壞導(dǎo)致的血管源性水腫[4]。為減輕腦出血后的二次損害對(duì)患者預(yù)后的影響，現(xiàn)對(duì)腦出血繼發(fā)腦水腫的病理機(jī)制進(jìn)行綜述，為臨床用藥和科研提供參考依據(jù)。

1 炎性機(jī)制

研究表明，在腦出血后，星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量于1 d開(kāi)始增加并在5～7 d達(dá)到高峰，中性粒細(xì)胞的數(shù)量在12 h后開(kāi)始上升，3 d達(dá)到頂峰然后開(kāi)始下降，而小膠質(zhì)細(xì)胞(又稱(chēng)為腦巨噬細(xì)胞)數(shù)目在12 h后開(kāi)始增加，并于1 d達(dá)到高峰。小膠質(zhì)細(xì)胞最早被激活，釋放一系列的有毒因素，包括細(xì)胞因子、 活性氧 (ROS)，環(huán)氧合酶-2、 蛋白酶、 血紅素氧合酶-1 和前列腺素[1]。

1.1 腫瘤壞死因子(TNF-α) 腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞激活和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，使得血管通透性的增加，導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生。TNF-α可以直接上調(diào)血管細(xì)胞p-選擇素，導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤(rùn)，加重炎癥反應(yīng)，同時(shí)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)微血管內(nèi)皮細(xì)胞，TNF-α可以通過(guò)NF-κB壓制claudin-5啟動(dòng)子活性，使 claudin-5表達(dá)下降。而claudin-5表達(dá)下降可能是BBB破壞和導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的一個(gè)潛在的分子機(jī)制。Lei等的研究表明，TNF-α 抗體 CNTO5048在小鼠模型中可以有效地減少神經(jīng)炎癥和改善神經(jīng)功能[5]。TNF-α通過(guò)刺激腫瘤壞死因子受體 (TNFR1和TNFR2)，誘導(dǎo)其下游蛋白質(zhì)TRADD，TRAF和RIP1的生物活性，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生[6，7]。TNFR1，介導(dǎo)大多數(shù)的TNF-α的炎性動(dòng)作，在星形膠質(zhì)細(xì)胞和微脈管組成中大量表達(dá)；TNFR2，只是刺激大腦，具有抗炎作用。TNFR1的激活可以增加血腦屏障的通透性，使中性粒細(xì)胞滲入大腦，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中黏附分子、 細(xì)胞間粘附分子-1 和血管細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)腦的炎癥反應(yīng)。Alexander等的研究結(jié)果表明，TNF-α/TNFR1 通路可以減輕細(xì)胞凋亡，減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、 星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)和 LPS 誘導(dǎo)的腦水腫[7]。King等的研究表明TNF-α受體拮抗劑，R-7050可以有選擇性地抑制與TNFR結(jié)合的分子，阻止TNF-α結(jié)合后的細(xì)胞應(yīng)答，從而減輕腦出血后的炎癥癥狀，減輕腦水腫的發(fā)生[6]。

1.2 基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9) 臨床研究表明在急性自發(fā)性腦出血患者的血清基質(zhì)MMP-9、MMP-2水平升高，通過(guò)破壞基膜、激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，與后續(xù)血腫的擴(kuò)展，血腫周?chē)[，以及神經(jīng)功能惡化密切相關(guān)[3，8]。其機(jī)制可能為腦出血后由MMP-9、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)組成的酶原-抑制劑解離，隨著MMP-9的不斷增多，血腦屏障(BBB)通透性增加，導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生[9]。抑制基質(zhì)金屬蛋白酶可降低腦出血后腦組織的損傷，但是基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)于神經(jīng)髓鞘功能和軸突生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)具有重要作用[10]。而基質(zhì)金屬蛋白酶-9 的表達(dá)也同時(shí)受到NF-κ B的調(diào)控[11]。

1.3 NLRP3 炎癥體 腦出血后NLRP3 小體通過(guò)釋放白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。而NLRP3 小體活化的主要誘因?yàn)榫€粒體 ROS。NLRP3 小體表達(dá)譜，包括 NLRP3，半胱氨酸蛋白酶-1 和白介素-1β[2]。研究表明，腦出血?jiǎng)游锬Ｐ椭?，NLRP1和NLRP3炎性體，以及IL-1β和IL-18的水平都明顯升高[12]。NLRP3，半胱氨酸蛋白酶-1、IL-1β在腦出血后3 h開(kāi)始增加，12 h達(dá)到頂點(diǎn)，并在72 h后恢復(fù)正常水平。這表明抑制NLRP3的表達(dá)，或可以減輕腦出血后的損傷，但是目前并沒(méi)有NLRP3 特異性抑制劑或中和抗體，這也成為ICH患者干預(yù)治療的一個(gè)靶點(diǎn)[10]。同時(shí)Zhou等人發(fā)現(xiàn)，在血腫周?chē)M織中IL-1β 和IL-6 的水平明顯增高，促進(jìn)了炎性反應(yīng)的發(fā)生[8]。

1.4 Tim-3 Tim-3是一種免疫調(diào)節(jié)分子，廣泛存在于天然免疫細(xì)胞中，比如小膠質(zhì)細(xì)胞，單核細(xì)胞、 肥大細(xì)胞、 樹(shù)突狀細(xì)胞。Tim-3在小膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)可以誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子，如TNF-α和IL-1 β的產(chǎn)生，從而加重炎癥和繼發(fā)性腦損害。Tim-3和IL-1 β、TNF-α、腦組織含水量是呈正相關(guān)的。Tim-3不僅在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，也可以調(diào)節(jié)他們的功能，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，但不會(huì)影響到星形膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。阻止Tim-3的表達(dá)，不僅可以降低TNF-α、 IL-1 β、腦組織含水量及小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)也改善神經(jīng)系統(tǒng)的功能。但是Tim-3分子調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的信號(hào)通路有待進(jìn)一步研究[1]。

1.5 前列腺素 前列腺素介導(dǎo)的炎癥機(jī)制也參與了腦出血后的繼發(fā)性腦損害。前列腺素 E2 受體 1 (EP1R)受體激動(dòng)劑可誘導(dǎo)腦水腫、 細(xì)胞死亡、 神經(jīng)變性、 神經(jīng)炎癥和行為的缺陷，EP1R 主要是通過(guò)減少 Scr 酶磷酸化水平和MMP-9 的激活，從而減輕氧化應(yīng)激和腦白質(zhì)損傷起到保護(hù)大腦的作用[3]。

1.6 NF-κB 通路 NF-κB 通路在炎癥過(guò)程和氧化應(yīng)激中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。NF-κB已證實(shí)可以促進(jìn)腦出血后血腫周?chē)M織的損傷。NF-κB作為一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控多個(gè)目標(biāo)基因，例如TNF-α。激活的 NF-κB 促進(jìn)TNF-α mRNA 轉(zhuǎn)錄，TNF-α反過(guò)來(lái)促進(jìn) NF-κB的活化，形成一個(gè)循環(huán)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)擴(kuò)大[8]。同時(shí)研究表明，通過(guò)抑制NF-κB可以顯著減少NOX和NKCCI離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活動(dòng)程度，以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹，其機(jī)制考慮和自由基有關(guān)，NF-κB激活，氧化反應(yīng)使得NKCCI磷酸化激活，從而導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生[12]。

1.7 P2X7離子通道 P2X7 是 ATP 門(mén)控離子通道，包括Ca2+和 K+通道[13]，在腦出血后6 h，P2X7R 水平均明顯升高，約 24 h 達(dá)高峰，隨后逐漸下降，在 72 h 達(dá)到水平基線。并且實(shí)驗(yàn)證明，p2x7主要是從小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，P2X7R 依賴于 NOX2、 iNOS ONOO-的形成來(lái)導(dǎo)致NLRP3炎癥體的激活，ONOO-在體內(nèi)分解催化FeTPPS，從而抑制ICH后NLRP3/ ASC/ caspase-1激活和IL-1β/ IL-18的產(chǎn)生和成熟，顯著改善腦水腫及神經(jīng)功能缺損。ONOO-作為P2X7R和NLRP3炎癥體激活的關(guān)鍵橋梁，其機(jī)制可能為：(1)直接氧化線粒體和線粒體 DNA (mtDNA) 釋放激活 NLRP3 小體；(2)硝化反應(yīng)可以使硫氧還蛋白(TRX)滅活，從而激活 NLRP3。(3)ONOO-可能介導(dǎo) K+外排，然后激活 NLRP3。同時(shí)Feng等人發(fā)現(xiàn)，BBG可通過(guò)抑制ICH后的P2X7R / NLRP3軸的炎癥反應(yīng)達(dá)到改善神經(jīng)功能和減少腦水腫的發(fā)生[14]。

1.8 其他炎性因子 除此之外，還有其他炎性因子，如水通道蛋白AQPs，尤其是AQP-4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布最廣泛，主要是促進(jìn)水分子在腦組織間的物質(zhì)運(yùn)輸，腦出血后AQP-4 表達(dá)增加，導(dǎo)致BBB的通透性增大，促進(jìn)腦水腫的產(chǎn)生。Ca2+的超載也會(huì)導(dǎo)致大量自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)腦水腫的發(fā)生，同時(shí)腦血管的平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi) Ca2+增多，會(huì)導(dǎo)致血管痙攣，細(xì)胞收縮，間隙變大，BBB開(kāi)放，從而產(chǎn)生血管源性水腫[15]。

2 氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激時(shí)機(jī)體對(duì)各種有害刺激作出反應(yīng)，產(chǎn)生過(guò)量活性氧 (ROS)和活性氮(RNS)，自由基的出現(xiàn)與腦出血關(guān)系密切?；钚匝?ROS)通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)殺死病原體，有利于維持身體的正常生理活動(dòng)和防御。短期的氧化應(yīng)激有防止老化的作用，但過(guò)度的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡甚至壞死。腦出血后的血腫周?chē)X組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡?；钚匝蹩梢哉T導(dǎo)急性炎性細(xì)胞因子TNF-α 和IL-10 等直接表達(dá)，同時(shí)激活NF-κB，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)促炎性細(xì)胞因子也可誘導(dǎo)產(chǎn)生 ROS，形成一個(gè)循環(huán)。氧化應(yīng)激也可導(dǎo)致腦出血后MMP-9的增多。過(guò)氧氧化還原酶I(PRXI)和血紅素加氧酶-1(HO-1)被認(rèn)為是與血紅素的氧化應(yīng)激相關(guān)的蛋白，血紅素抑制PRXI抗氧化活性。PRXI可通過(guò)Nrf2促進(jìn)前列腺素 E2 和 D2 (PGE2 和 PGD2)的產(chǎn)生，從而抑制氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，起到保護(hù)腦細(xì)胞的作用。盡管PRXS在細(xì)胞內(nèi)時(shí)有保護(hù)神經(jīng)的作用，但是在細(xì)胞外則通過(guò)激活炎癥通路參與腦部缺血-再灌注損傷[3]。

3 凝血酶

凝血酶在腦出血后即被激活，是血液凝固的必需物質(zhì)。高濃度的凝血酶誘導(dǎo)神經(jīng)元的損害，而低濃度的凝血酶通過(guò)抑制缺氧和氧化應(yīng)激等反應(yīng)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)的作用。腦出血后ATP、 神經(jīng)遞質(zhì)、 核酸等刺激作用于不同的小膠質(zhì)細(xì)胞toll 樣受體 (TLRs) 和晚期糖基化終產(chǎn)物受體，通過(guò)NF-κ B 通路激發(fā)炎癥過(guò)程。除了TLRs，小膠質(zhì)細(xì)胞也可以通過(guò)凝血酶經(jīng)蛋白酶激活受體-1 (PAR-1) 和絲裂原活化蛋白激酶激活炎癥通路[10]。凝血酶刺激小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子、TNF-α 和IL-1β。同時(shí)凝血酶可以直接打開(kāi)血-腦屏障導(dǎo)致水腫，凝血酶的體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)它可以增強(qiáng) N-甲基-D-天冬氨酸受體功能并激活嚙齒動(dòng)物小膠質(zhì)細(xì)胞分泌各種有毒物質(zhì)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡[16]。高表達(dá) IL-1 受體拮抗劑能夠降低凝血酶誘導(dǎo)的腦水腫，血腦屏障破裂和神經(jīng)元的丟失[10]。同時(shí)，Liu等的研究表明，在腦出血后的早期注入水蛭素來(lái)抑制凝血酶，可以顯著抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和白細(xì)胞的浸潤(rùn)，CD34陽(yáng)性微血管也可恢復(fù)到正常水平，表明凝血酶誘導(dǎo)的血腦屏障損害是可逆的，并且早期水蛭素應(yīng)用可以減少血腦屏障損害。而在腦出血后24 h后加入水蛭素，雖然也可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和白細(xì)胞的浸潤(rùn)，但是不能逆轉(zhuǎn)血腦屏障的損害，為抗凝血酶藥物在腦出血后阻斷凝血酶的毒性的應(yīng)用提供了理論依據(jù)[4]。

4 紅細(xì)胞裂解產(chǎn)物

腦出血后紅細(xì)胞裂解會(huì)釋放出游離的血紅素，鐵離子，血紅蛋白等物質(zhì)。鐵離子和血紅蛋白，一直被認(rèn)為和小膠質(zhì)細(xì)胞活化、腦水腫、氧化應(yīng)激等反應(yīng)有關(guān)[17]。血紅蛋白誘導(dǎo)的腦水腫的產(chǎn)生的原因包括：血腦屏障的破壞，大量血紅蛋白滲入組織間隙導(dǎo)致水腫；血紅蛋白裂解導(dǎo)致的鐵離子和血紅素等誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)水腫的形成[18]。而研究表明血紅素通過(guò)Toll 樣受體 4 (TLR4)加強(qiáng)ICH后小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，進(jìn)而通過(guò)的MyD88/ TRIF(MyD88：髓系分化蛋白)信號(hào)通路誘導(dǎo)NF-κB的激活，并最終提高細(xì)胞因子的表達(dá)和炎性損傷。TLR4在神經(jīng)系統(tǒng)中主要是在小膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元中表達(dá)，并能與血紅素結(jié)合，從而TNF-α 分泌[19]。

游離膽紅素(UBR)是血紅素分解代謝的產(chǎn)物之一，可以增加血腫周?chē)行粤＜?xì)胞浸潤(rùn)和腦出血后腦水腫，體外研究表明UBR 可以誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β和TNF-α，低濃度的UBR可以通過(guò)蛋白激酶C(PKC)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，高濃度UBR則可以抑制某些功能。在體內(nèi)，高濃度UBR可以通過(guò)直接清除活性氧或通過(guò)改變信號(hào)通路，從而降低硝酸鹽/亞硝酸鹽的含量。同時(shí)UBR可以增加中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，其機(jī)制這可能和增加ICAM-1的表達(dá)有關(guān)[20]。

5 展望

綜上，腦出血后腦水腫的發(fā)生是多方面綜合作用的結(jié)果，藥物作用于單一或多個(gè)影響因子如凝血酶或抑制炎性反應(yīng)，均可減輕ICH的繼發(fā)損傷。今后若能徹底闡釋腦出血后各方面的影響機(jī)制，開(kāi)辟和完善腦出血的治療方法，對(duì)腦出血后患者的預(yù)后是一個(gè)極大的幫助。其中尤以炎癥機(jī)制種類(lèi)繁多，于腦出血后出現(xiàn)較早，且致病因子多種多樣，炎癥或成為今后腦出血后腦水腫的一個(gè)治療靶點(diǎn)。

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1003-2754(2016)11-1054-03

R743.34

2016-09-10；

2016-10-16

河北省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目資助課題(No. 2015070)

(1.承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)，河北 承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；3.承德市中醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000)

王建福，E-mail：wjfc2010@sina.cn