血清網膜素-1相關研究進展

李浩彥，任　明

青海大學附屬醫(yī)院(西寧810000)

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血清網膜素-1相關研究進展

李浩彥，任明

青海大學附屬醫(yī)院(西寧810000)

摘要：血清網膜素-1是一種新近發(fā)現(xiàn)的細胞因子，由人體脂肪組織中的血管基質細胞特異性分泌表達，參與多種疾病的病理生理過程。研究表明血清網膜素-1水平與動脈硬化、冠心病、高血壓病、左室肥厚、糖尿病、糖尿病腎病等疾病發(fā)生發(fā)展密切相關。

關鍵詞：動脈硬化；冠心??；高血壓??；左室肥厚；糖尿病；糖尿病腎??；網膜素-1

1網膜素的生物學特征

2003年美國科學家Yang等[1]通過對人體脂肪組織基因表達序列標簽(ESTs)進行測序，得到10437個ESTs ，發(fā)現(xiàn)了一種表達于人體網膜脂肪組織的，具有個體特異性的蛋白質，命名為網膜素(Omentin)[2]。網膜素在網膜脂肪組織的血管基質細胞中高度表達，在腸道、心臟中表達較少，在腎臟、肌肉組織中幾乎不表達[3]，但目前暫不清楚具體是哪種細胞所分泌。網膜素-1和網膜素-2為其兩種主要亞型，均由染色體1q22.23上的兩個獨立基因所編碼的。目前研究較多是存在于血液循環(huán)中的血清網膜素-1[4]。近年來陸續(xù)研究均表明網膜素-1與2型糖尿病、高血壓病、動脈粥狀硬化等的發(fā)生發(fā)展與其密切有關。

2網膜素與血管炎癥、動脈硬化、冠心病

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)指冠狀動脈發(fā)生病變引起的心臟供血供氧障礙，最終導致心臟功能損害的疾病。心血管疾病的發(fā)生發(fā)展與炎癥關系密切，動脈硬化及CHD亦都是慢性炎癥過程[5-6]。血清網膜素-1通過抑制炎癥作用，在動脈硬化及CHD的進程中發(fā)揮積極的保護性作用[7]。在動脈硬化過程的初期， 淋巴細胞等對血管內皮細胞及血管壁的浸潤，均由黏附分子介導[8]。血清網膜素-1可通過抑制黏附分子的產生及抑制淋巴細胞的黏附抵抗動脈硬化，前者是通過抑制內皮細胞ERK/NF-κB途徑實現(xiàn)的[9]，后者則是通過抑制p38 介導的E-選擇素活性發(fā)揮作用的。除此之外，網膜素-1還可激活內皮細胞磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)，后者可以促進NO合酶的磷酸化，致NO生成增多，NO又可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導的環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達水平，抑制炎癥反應。血清網膜素-1在炎癥抵抗方面的積極作用。

Shibata等[10]證實，與健康者相比，在CHD病人中，血清網膜素水平顯著降低，提示血清網膜素與CHD的發(fā)生發(fā)展關系密切。相關進一步研究發(fā)現(xiàn)，CHD病人冠脈病變的嚴重程度與血清網膜素-1水平呈顯著負性相關。在對急性冠脈綜合征(ACS)、穩(wěn)定性心絞痛(SAP)及健康人群3組進行網膜素-1水平測定，發(fā)現(xiàn)血清中網膜素-1在前兩組病人中水平明顯低于第三組，且第一組病人中最低，與第二組相比差異具有統(tǒng)計學意義。

另外，在一項針對網膜素-1與成人高心血管危險的研究中顯示[11]，血清網膜素-1水平與動脈硬化程度[12]和頸動脈內膜中層厚度密切相關[13]，推測其機制是通過抑制人內皮細胞中TNF介導的內皮功能紊亂來實現(xiàn)的[14]。與非合并動脈硬化組相比，合并組個體的血清網膜素明顯降低，且其水平與頸動脈內膜中層厚度呈負性關系[15]。 再者，據前所述，血清網膜素-1具有炎癥抵抗作用，在炎癥存在狀態(tài)下，其水平顯著降低，抗炎作用減弱，這也加劇炎癥因子對血管壁的損害，造成血管功能障礙。

由此可推測，血清網膜素-1水平變化可作為評價動脈硬化、CHD發(fā)生發(fā)展的新指標，隨著對網膜素研究的不斷進展，其對于心血管的保護作用必將不斷探明，而這些也將為動脈硬化、CHD的診斷與治療提供新的思路。

3網膜素-1與高血壓、左室肥厚

有研究顯示，原發(fā)性高血壓病人與正常人群相比，血清網膜素-1明顯降低，且其水平與收縮壓、舒張壓呈負相關?？刂颇挲g、體質指數(shù)等偏相關因素，網膜素-1與收縮壓之間依然存在相關。提示血清網膜素-1參與原發(fā)性高血壓的病理生理過程，但具體機制尚不明了[16]。

有文獻報道在周圍血管脂肪組織中發(fā)現(xiàn)了一種可以激活血管平滑肌細胞的K+通道，使血管舒張的物質，推測該物質是網膜素-1。Yamawaki等[17]通過對大鼠研究發(fā)現(xiàn)，網膜素-1可以導致大鼠離體血管舒張，推測其機制為誘導游離血管內皮細胞內NO合成酶第1 117位絲氨酸的磷酸化，從而激活NOS產生N0，促進基礎狀態(tài)以及去甲腎上腺素預收縮后的內皮依賴性血管舒張(EDV)，使血管舒張。在應用NO合成酶抑制劑后，網膜素-1的血管舒張作用可以被抑制。此后有研究證實了這一推測，血清網膜素-1的舒張血管作用正是通過促進NO的產生來實現(xiàn)的。

另外一項針對正常人與糖耐量受損病人血管內皮功能的研究發(fā)現(xiàn)，兩者的血清網膜素-1水平都與血壓水平呈負相關；在糖耐量受損組中還發(fā)現(xiàn)網膜素-1與EDV、內皮非依賴性血管舒張(EIV)以及胰島素的敏感性呈顯著正相關[18]。黃瑞等[16]認為網膜素-1對于血管內皮功能的影響是由于胰島素抵抗所引起，而功能障礙會進一步導致血管舒張功能下降，最終結果為血壓水平的升高。在對于高血壓主要并發(fā)癥之一左室肥厚(LVH)的相關研究中發(fā)現(xiàn)，血清網膜素-1水平與左室質量指數(shù)(LVMI)密切相關。研究表明，網膜素-1對于LVH的影響與血管內皮細胞中細胞黏附分子有關[19]。據前所述，網膜素-1能夠抑制內皮細胞黏附分子的水平，從而抑制內皮細胞炎癥的發(fā)生，調節(jié)細胞功能。加之網膜素-1水平降低時血管內皮細胞NO產生減少，兩者共同影響心肌重構的病理生理學過程，導致心室肌細胞肥大，成纖維細胞形成，最終導致左心室肥厚。

綜合上述多項研究，血清網膜素-1與人體血壓水平及高血壓所致左室肥厚密切相關。

4網膜素-1與糖尿病、糖尿病腎病

胰島素抵抗(IR)是2型糖尿病發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)之一。IR的實質是胰島細胞糖代謝能力降低[20]。研究表明，網膜脂肪組織對IR影響較大，而網膜素是一種高表達于網膜脂肪組織的因子，因此，血清網膜素水平的降低與IR密切相關[21]。 相關研究顯示，網膜素-1具有胰島素增敏作用，其具體機制是通過促進脂肪細胞內的蛋白激酶B(AKT)的磷酸化，從而促進胰島素介導的葡萄糖轉運。在一項針對糖尿病病人的大規(guī)模調查發(fā)現(xiàn)，其一級親屬中通常存在IR，且血清中網膜素-1較正常水平為低[22]。因此推測2型糖尿病病人血清網膜素-1水平較正常降低。

據Pan等[23]相關研究，在糖耐量受損和糖尿病病人中，血清及網膜脂肪組織中網膜素-1的水平較健康對照者明顯下降，從側面反映了網膜素-1參與IR。這與國內相關研究一致[24]。另外一項針對利拉魯肽對2型糖尿病者血清網膜素水平影響的研究表明，空腹胰島素和IR指數(shù)是血清網膜素-1的獨立預測因子。相似的，李娜等[25]的研究顯示2型糖尿病病人經Byetta治療后血清網膜素水平明顯上升；劉云濤等[26]發(fā)現(xiàn)伴隨著IR程度的加重，網膜素水平會逐漸降低，可通過血清網膜素水平來判斷IR的程度。再者，在糖尿病腎病(DN)的研究中發(fā)現(xiàn)，血清網膜素-1水平可作為內皮功能障礙的標志性分子[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，網膜素-1通過促進蛋白激酶B磷酸化及NO生成改善內皮細胞功能[28]。IR可引起內皮功能障礙，后者又可促進前者的發(fā)生。兩者相互作用，最終導致 DN。

有研究顯示，糖尿病病人心血管病的發(fā)生率及死亡率較非糖尿病人群明顯增加[29]，與其體內存在的低度炎癥狀態(tài)不無相關。因此血清網膜素-1水平下降可能是糖尿病病人心血管系統(tǒng)功能失調原因之一。亦有報道1型糖尿病病人中血清網膜素水平低于正常對照組，但是具體機制有待進一步明確。

5展望

血清網膜素-1因其改善胰島素抵抗，舒張血管，抗炎，抗動脈硬化等等多種積極作用，值得對其進行更加深入的研究。相信在不久將來，不僅在心血管領域，更在其他多種疾病的發(fā)病機制與病理生理過程中，網膜素所發(fā)揮的作用必將逐步被探明，從為這些疾病的診斷、治療提供新的思路。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2015-06-29)

中圖分類號：R541R256

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.017

文章編號：1672-1349(2016)07-0722-04

通訊作者：任明，E-mail：15297013927@163.com