1-磷酸鞘氨醇及其受體在男性勃起功能障礙機制中的研究進展

劉 康 綜述 饒 可 劉繼紅 審校

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院泌尿外科（武漢 430030）

·綜 述·

1-磷酸鞘氨醇及其受體在男性勃起功能障礙機制中的研究進展

劉 康 綜述 饒 可 劉繼紅 審校

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院泌尿外科（武漢 430030）

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED），是指陰莖不能達到和（或）維持足夠的勃起硬度以完成滿意的性生活[1]。由于地域、文化、年齡等的差異，ED的患病率不完全相同，其中，中國ED的患病率約為12%，據(jù)預(yù)測，到2025年為止，全世界將有3.22億男性遭遇ED困擾[2]。ED作為一種成年男性的常見疾病已逐漸成為全社會關(guān)注的重點問題。隨著對ED機制研究的不斷深入，我們了解到生理性陰莖勃起是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)下復(fù)雜的血管活動，這種活動需要神經(jīng)、血管、內(nèi)分泌、解剖和心理等多種因素的密切協(xié)同，并且受到全身疾病、營養(yǎng)狀況及藥物等的影響[3]，以上任一方面的異常都可能導(dǎo)致ED。1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phospate，S1P）是一種具有重要生理功能的信使分子，在心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腫瘤發(fā)生等多方面都有重要的作用[4]，SIP受體（SIP receptor, SIPR）在體內(nèi)分布廣泛，不同組織中受體表達水平差異較大。di Villa Bianca 等[5]在人類的陰莖海綿體和陰莖血管中檢測到S1P受體1~3的表達，其中受體3表達最高。近年來，為深入探索ED的發(fā)病機制、尋找治療ED的新靶點，SIP及其SIPR在ED的機制研究中逐漸受到重視，已成為研究的熱點?，F(xiàn)對其作如下綜述。

一、1-磷酸鞘氨醇及其受體的生物學(xué)特性

（一）S1P

1-磷酸鞘氨醇（S1P）是一種屬于溶血磷脂介質(zhì)（lysophospholipid，LP）的兩性生物信號分子，LP最初被認(rèn)為是生物體內(nèi)合成磷脂的一種簡單的代謝中間體，但是后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)其具有類似細胞外生長因子或信號分子的生物學(xué)特性，其中具有代表性的物質(zhì)就是S1P。體內(nèi)S1P的來源主要是神經(jīng)鞘磷脂的分解代謝，其產(chǎn)物鞘氨醇在關(guān)鍵酶鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SPHK）催化下與磷酸通過磷酸酯鍵相連生成S1P，SPHK是其限速酶，調(diào)節(jié)S1P的體內(nèi)平衡[6]。在哺乳動物中，SPHK有SPHK1[7]和SPHK2[8]兩種亞型，其對生物的發(fā)育至關(guān)重要，SPHK基因敲除小鼠的胚胎由于大腦和血管系統(tǒng)的發(fā)育障礙而無法存活。S1P在人血液中的濃度可達0.2~0.9 μmol/L，在血漿中S1P主要與高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）[9]、血清白蛋白或脂蛋白等以結(jié)合形式存在，其中S1P與HDL具有非常高的親和性，因此在血漿中HDL是S1P的主要載體。最近的研究表明，HDL誘導(dǎo)血管舒張的能力和內(nèi)皮細胞的遷移，及心血管保護作用是依賴于S1P。血漿中S1P主要來源于血小板、紅細胞、單核細胞等[10]，其中血小板中由于缺乏S1P裂解酶，儲存有豐富的S1P，是細胞外特別是血漿與血清中S1P的主要來源[11]。S1P可以通過S1P磷酸酶的作用轉(zhuǎn)化為鞘氨醇回收利用，也可以被S1P裂解酶分解轉(zhuǎn)化為磷酸乙醇胺。

在90年代初，Olivera等[12]發(fā)現(xiàn)S1P是一個具有重要作用的第二信使，其后，研究發(fā)現(xiàn)，S1P廣泛存在于血液、淋巴液、紅細胞、中性粒細胞、血小板等體液和細胞中，既可以分泌到細胞外，結(jié)合并激活其表面受體發(fā)揮作用；又可以作為細胞內(nèi)第二信使直接調(diào)節(jié)生物學(xué)行為，其與細胞的存活、生長、遷移、粘附等一系列活動都有密切關(guān)系[13]。

（二）S1P受體

S1P受體（S1PR）是G蛋白偶聯(lián)受體家族成員之一，S 1 P通過與S 1 P R結(jié)合發(fā)揮其旁分泌或自分泌的作用，目前已知的S1PR主要有5種，包括S1PR1~S1PR5，也稱為內(nèi)皮分化基因（endothelial differentiation genes，EDG），依次為EDG-1 （S1PR1）、EDG-5（S1PR2）、EDG-3（S1PR3）、EDG-6（S1PR4）以及EDG-8（S1PR5），其與G蛋白偶聯(lián)發(fā)揮作用。S1PR分布廣泛，在不同的組織及細胞中的表達水平有所不同。S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR5在內(nèi)皮細胞中均有表達，S1PR1~S1PR3主要表達在心血管系統(tǒng)， S1PR4主要表達在淋巴組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，S1PR5則以腦和脾臟為主。S1P可以通過與不同受體結(jié)合，激活相應(yīng)的下游信號通路，參與機體多種生命活動過程[14]。

S1PR1表達于大腦、心臟、脾臟、肝臟、腎、骨骼肌、胸腺、胰腺等多個器官，與Gi蛋白偶聯(lián)。在心血管系統(tǒng)中，S1PR1與內(nèi)皮細胞功能密切相關(guān)，Kimura等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)皮細胞中，S1P通過作用于S1PR1激活PI3K/Akt信號通路，從而上調(diào)eNOS表達，使NO增加，提高內(nèi)皮細胞存活，舒張血管平滑肌。Diaconis等[16]也發(fā)現(xiàn)S1P可與S1PR1結(jié)合誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞生成NO，從而舒張血管，調(diào)節(jié)血管張力。在免疫系統(tǒng)中，S1PR1可以組織B細胞和T細胞趨化滲透入組織，而且S1PR1激活可抑制T細胞晚期成熟過程。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，S1PR1還參與星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)干細胞的遷移[13]。

S1PR2分布與S1PR1類似，但是在成年期機體的血管平滑肌細胞中S1PR1的表達明顯減少，以致S1PR2的作用變得突出。S1P在平滑肌細胞中結(jié)合其受體S1PR2，與G12/13蛋白偶聯(lián)可以激活RhoA/Rho激酶信號途徑，促進肌球蛋白輕鏈磷酸化，從而加強血管平滑肌收縮；與Gq蛋白偶聯(lián)，激活磷脂酶C（phospholipase C, PLC），調(diào)節(jié)三磷酸肌醇（inositol 1, 4, 5-triphosphate, IP3）的形成，細胞內(nèi)鈣增加，促進血管收縮[17]。在內(nèi)皮細胞中，S1P與S1PR2結(jié)合，可以抑制PI3K/Akt信號通路，抑制eNOS激活，減少NO生成[18]。S1PR2與Gi蛋白偶聯(lián)時，可激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellularsignal-regulated kinase, ERK）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase, MAPK）信號通路調(diào)控血管發(fā)生、血管發(fā)育和免疫細胞遷移，抑制環(huán)腺苷酸(cylic adenosinemonophosphate, cAMP)的募集，增加細胞內(nèi)Ca2+流出[19]。Liu等[20]研究證實，在腎小球系膜細胞中，S1P可以通過作用于S1PR2，增加磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1 /2（pERK1/2）和p38MAPK的表達，pERK1/2可激活L型鈣通道（L- Ca2+），使細胞內(nèi)Ca2+升高，同時抑制eNOS活性，減少NO合成，使用S1PR2抑制劑JTE-013與S1P2-siRNA后可以降低p-ERK1/2 和 p-p38MAPK的表達水平。

S1PR3在心臟、脾、肝、肺、腎、骨骼肌、胸腺等組織中高表達，可與Gi、Gq和G12/13蛋白偶聯(lián)，在心肌缺血再灌注損傷中對心肌保護有重要作用，涉及S1P介導(dǎo)的VEGF-A分泌以及胸腺腫瘤細胞的遷移，參與組織水腫、淋巴癌、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤等疾病的發(fā)展[21]。在血管內(nèi)皮細胞中，S1PR3可以與Gq蛋白偶聯(lián)，可以激活PI3K/Akt通路，促進eNOS磷酸化，同時與Gi蛋白偶聯(lián)，激活eNOS，增加NO產(chǎn)物含量，舒張血管[22]。而在腦血管中，S1PR3可以通過激活Rho信號通路，引起血管收縮[23]。由此可見，S1PR3在心血管系統(tǒng)中具有雙向調(diào)節(jié)的作用。S1PR3與S1PR2雖然有相似的作用位點，但其更易于Gq蛋白結(jié)合，激活PLC，Xin等[24]利用S1PR3選擇性拮抗劑蘇拉明處理腎系膜細胞，發(fā)現(xiàn)其對S1P激活的MAPK沒有影響，說明S1PR3并不參與MAPK信號通路。

S1PR4~5可與Gi及G12/13蛋白偶聯(lián)[13,25]，其中S1PR4主要分布于表達的淋巴組織（白細胞），少量分布于的肺組織，如氣道平滑肌細胞；主要介導(dǎo)T細胞遷移和細胞因子的分泌。S1PR5高表達在大腦中，脾臟和皮膚也有分布。大腦內(nèi)S1P5激活與抑制少突細胞祖細胞的遷移、增加少突膠質(zhì)細胞的生存有關(guān)。S1P5也促進自然殺傷（NK）細胞的運輸[26]。

二、S1P/S1PR在維持陰莖疲軟狀態(tài)中的機制

在生理條件下，神經(jīng)末梢釋放的內(nèi)皮素（ET-1）和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可以激活RhoA-GTP，進而激活Rho激酶（ROCK），在ATP作用下，ROCK促進肌球蛋白輕鏈（MLC）磷酸化，抑制其去磷酸化，從而使肌球蛋白與肌動蛋白交聯(lián)導(dǎo)致收縮，最終引起平滑肌收縮，維持陰莖疲軟狀態(tài)[27]。而S1P一方面可以通過S1PR2、S1PR3激活RhoA/Rho激酶信號途徑，介導(dǎo) Ca2+敏感性途徑；另一方面，S1P也可以通過S1PR1、S1PR2與Gi、Gq蛋白偶聯(lián)激活磷脂酶C（PLC），使磷脂酰二磷酸肌醇（PIP2）分解，生成三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外膜上的Ca2+通道結(jié)合，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+入胞漿，導(dǎo)致胞漿內(nèi)Ca2+濃度明顯增加，Ca2+與細胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白（CAM）結(jié)合，激活肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK），促進MLC磷酸化，引起平滑肌收縮[17]。可見，S1P/S1PR通過多個受體及多條途徑調(diào)控平滑肌收縮，最終維持陰莖疲軟狀態(tài)。

三、S1P/S1PR在生理性勃起中的作用

陰莖的勃起受到下丘腦性中樞調(diào)控和外周神經(jīng)調(diào)控，陰莖勃起的基礎(chǔ)是陰莖動脈擴張和陰莖海綿體小梁的舒張，當(dāng)動脈和小梁內(nèi)平滑肌收縮時，陰莖處于疲軟狀態(tài)，反之，則陰莖勃起。目前認(rèn)為NO/cGMP通路在陰莖勃起中起主要作用。性刺激過程中，陰莖海綿體內(nèi)的神經(jīng)元和血管內(nèi)皮細胞的NO釋放，激活海綿體平滑肌細胞內(nèi)的鳥苷酸環(huán)化酶，使GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，cGMP激活蛋白酶G，使鈣離子內(nèi)流減少，海綿體平滑肌松弛，血液流入陰莖海綿竇而引起勃起。一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）是NO合成的關(guān)鍵酶，包括神經(jīng)源型（nNOS）、內(nèi)皮型（eNOS）和誘導(dǎo)型（iNOS）。di Villa Bianca等[5]在人體陰莖組織中檢測到S1PR1-3表達，其中S1PR3在陰莖海綿體及陰莖動脈中表達均最高，隨后用S1P單獨作用于離體陰莖海綿體并不會引起已收縮的陰莖海綿體組織舒張，但是與乙酰膽堿合用可以增加其舒張效應(yīng)，當(dāng)分別加入兩種eNOS磷酸化抑制劑時，舒張平滑肌的作用再次消失，說明S1P并不是直接參與海綿體平滑肌舒張，而是通過調(diào)節(jié)eNOS磷酸化，增加NO的合成與釋放，促進陰莖的勃起。由此認(rèn)為S1P是內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[28]，Watterson等[17]研究也證實，S1P與S1PR1、S1PR3受體結(jié)合時可以激活PI3K/Akt通路，促進eNOS磷酸化，舒張平滑肌。因此，我們認(rèn)為，生理狀態(tài)下，S1P可以通過其受體促進eNOS磷酸化，舒張海綿體平滑肌，促進陰莖的勃起。

四、S1P/S1PR在男性勃起功能障礙發(fā)生中的機制

（一）S1P/S1PR參與由高血壓誘導(dǎo)ED發(fā)生的機制

高血壓是ED發(fā)生的一個獨立危險因素，高血壓患者ED的發(fā)病率約為正常人的2倍，50歲高血壓男性ED患病率約為30%，70歲則增加到50%甚至更高[29]。高血壓誘導(dǎo)ED的機制涉及到多個病理生理過程，如氧化應(yīng)激效應(yīng)造成血管內(nèi)皮損害以及RhoA/Rho激酶活性上調(diào)等[30]。Wang等[31]將自發(fā)性高血壓大鼠與正常大鼠進行對比，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠陰莖海綿體內(nèi)壓/平均動脈壓（intracavernous pressure/mean arterial pressure，ICP/MAP）明顯低于正常大鼠，通過檢測兩組大鼠的陰莖海綿體組織，自發(fā)性高血壓大鼠的陰莖海綿體中S1PR1，eNOS，P-eNOS表達明顯降低，S1PR2、S1PR3、ROCK1-2表達顯著增高。根據(jù)以上研究結(jié)果，可以認(rèn)為，在高血壓患者中，陰莖海綿體組織中S1PR1的表達降低，S1PR2和S1PR3的表達上調(diào)，由此抑制NO通路并激活RhoA/Rho激酶通路，導(dǎo)致陰莖海綿體平滑肌增強，減少勃起時血液供應(yīng)，最終導(dǎo)致ED的發(fā)生。

（二）S1P/S1PR參與由海綿體神經(jīng)損傷誘導(dǎo)ED發(fā)生的機制

海綿體神經(jīng)損傷導(dǎo)致ED是盆腔手術(shù)及放療治療后常見的并發(fā)癥，尤其是前列腺根治切除術(shù)術(shù)后，ED是最常見的術(shù)后并發(fā)癥，其產(chǎn)生原因與海綿體神經(jīng)損傷密切相關(guān)。Cho等[32]通過對大鼠雙側(cè)海綿體神經(jīng)鉗夾和切斷構(gòu)建兩種神經(jīng)損傷ED大鼠模型，并于損傷后第1周和第8周模擬急慢性神經(jīng)損傷的病理過程。在第1周和第8周時，鉗夾組和切斷組大鼠陰莖海綿體中平滑肌細胞/膠原比值、α-平滑肌肌動蛋白（alpha smooth muscle actin，α-SMA）和磷酸化肌球蛋白結(jié)合亞基（phosphorylated myosin phosphatase target subunit 1，p-MYPT1）水平均低于正常對照組，同時發(fā)現(xiàn)切斷組大鼠陰莖海綿體組織中RhoA 和ROCK1表達在術(shù)后第1周和第8周均明顯升高，而在鉗夾組大鼠陰莖海綿體中RhoA表達水平在術(shù)后第1周即升高，ROCK1表達在第8周才有明顯升高；兩組模型組中轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1和S1PR2表達在術(shù)后第1周和第8周均升高，但第8周低于第1周，SPHK1mRNA表達在術(shù)后第1周明顯增加，第8周時則降至正常。從以上結(jié)果我們可以看出，海綿體神經(jīng)損傷后，TGF-β1刺激SPHK1表達，合成S1P，作用于S1PR2上調(diào)RhoA/ROCK1表達，參與陰莖海綿體纖維化的發(fā)生，最終導(dǎo)致ED。

（三）S1P/S1PR參與性腺功能低下誘導(dǎo)ED發(fā)生的機制

睪酮是陰莖正常勃起的一個重要因素，任何導(dǎo)致血睪酮水平降低的疾患幾乎不可避免地使陰莖勃起功能受損。低雄激素水平是導(dǎo)致ED發(fā)生的一個重要危險因素。陳學(xué)勤等[33]通過手術(shù)切除雙側(cè)睪丸的方法建立大鼠ED模型，發(fā)現(xiàn)在去勢大鼠的陰莖海綿體中S1PR1表達、eNOS及P-eNOS水平顯著降低，且血清睪酮水平與S1PR1表達量呈正相關(guān)，而對于S1PR2、S1PR3、ROCK1、ROCK2水平，模型組均明顯高于對照組；且在丙酸睪酮治療的替代組中并未見到以上的改變。由此，可以認(rèn)為在雄激素缺乏患者體內(nèi)，低雄激素狀態(tài)可能通過抑制S1PR1，引起eNOS及P-eNOS表達降低，進而抑制NO/cGMP通路，抑制海綿體平滑肌收縮，同時，低雄激素狀態(tài)下，S1PR2、S1PR3表達上調(diào)，激活RhoA/Rho激酶信號通路，使得ROCK1、ROCK2表達增加，收縮海綿體平滑肌，導(dǎo)致陰莖勃起供血不足，最終發(fā)展為ED。

（四）S1P/S1PR參與由糖尿病誘導(dǎo)ED發(fā)生的機制

糖尿病是ED極其重要的危險因素，據(jù)統(tǒng)計，糖尿病患者患ED的風(fēng)險為30%~80%，約為正常人的3倍，且患ED的時間較正常人提前約10年，并且癥狀更加嚴(yán)重，很大程度影響患者的生活質(zhì)量[34,35]。糖尿病導(dǎo)致ED的發(fā)病機制很復(fù)雜，涉及內(nèi)分泌、血管、神經(jīng)等多個系統(tǒng)， 我們課題組通過腹腔注射鏈佐菌素建立Ⅰ型糖尿病誘導(dǎo)ED模型，發(fā)現(xiàn)在糖尿病ED大鼠陰莖海綿體組織中S1PR3表達較正常組明顯降低，且模型組中p-Akt（Ser473）、eNOS、p-eNOS（Ser1177）、NO水平、NOS活性、cGMP含量均較對照組降低，表明NO/cGMP通路受抑制，同時發(fā)現(xiàn)平滑肌細胞/膠原比值及α-SMA較對照組降低，TGF-β1、磷酸化的Smad2（phosphorylated Smad-2，p-Smad2）和結(jié)締組織生長因子（connective tissuegrowth factor，CTGF）則明顯高于對照組。另外，在糖尿病ED大鼠中，RhoA,、ROCK1、ROCK2、p-MYPT1表達顯著高于對照組，TUNEL染色顯示糖尿病ED大鼠海綿體中凋亡細胞比例明顯高于正常大鼠，當(dāng)給予糖尿病ED大鼠S1PR3激動劑FTY-720處理后，NO/cGMP通路激活，S1PR3表達升高，海綿體纖維化及凋亡水平均降低，大鼠的勃起功能得到改善。根據(jù)以上研究結(jié)果，我們認(rèn)為在糖尿病患者體內(nèi)，S1PR3表達降低，S1PR3/Akt/NOS通路受抑制，內(nèi)皮細胞功能受損，同時激活TGF-β1/Smad/ CTGF通路和RhoA/ROCK/LIM激酶2（LIM kinase 2, LIMK2）/coflin通路，導(dǎo)致陰莖海綿體纖維化，并且誘導(dǎo)細胞凋亡，致使勃起功能受影響。

小 結(jié)

S1PR廣泛分布于全身的各種組織和細胞中，對人體的心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、腫瘤發(fā)生等發(fā)揮著重要的作用，目前關(guān)于S1P/ S1PR的研究多集中在心血管系統(tǒng)，其在ED機制中的研究較少。根據(jù)已有的研究，S1P/S1PR與ED的關(guān)系是極其復(fù)雜的，一方面可以保護血管內(nèi)皮，調(diào)節(jié)血管的舒張；另一方面，可以調(diào)節(jié)平滑肌收縮，影響細胞的凋亡及纖維化，要具體闡明兩者之間關(guān)系還有待進一步深入研究。隨著社會老齡化、慢性疾病和腫瘤疾病的發(fā)病率不斷上升，老齡、糖尿病、代謝綜合征和前列腺癌根治術(shù)后導(dǎo)致ED患者也日趨增多，由于這些因素可引起陰莖海綿體內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細胞損傷及纖維化等一系列ED發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，針對此類難治性ED，傳統(tǒng)治療難以達到滿意的治療效果,，而越來越多的研究表明，S1P/S1PR在多種危險因素誘導(dǎo)的ED中均發(fā)揮著重要的作用，可以作為一個治療ED的有效靶點。雖然目前利用S1P/S1PR治療ED還處在基礎(chǔ)研究階段，但是隨著對S1P/S1PR研究的推進，我們將更加全面、準(zhǔn)確地認(rèn)識到S1P/S1PR在ED機制中的復(fù)雜性及其生物學(xué)意義，最終為ED的預(yù)防診治提供新的策略和靶點。

勃起功能障礙; 1-磷酸鞘氨醇; 1-磷酸鞘氨醇受體

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（2016-10-25收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.11.013

R 698.1