小細(xì)胞肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

賴曉虹 李林海

小細(xì)胞肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

賴曉虹 李林海

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見、致死人數(shù)最多的惡性腫瘤之一，鑒于其組織學(xué)類型及對放、化療敏感度的不同，肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC），發(fā)病率分別為85.0%和15.0%。由于SCLC起病隱匿，惡性程度高，生長迅速，易早期轉(zhuǎn)移，患者出現(xiàn)癥狀時(shí)多為晚期，預(yù)后較差。因此，臨床上急需一種能夠早期診斷SCLC的方法。近年來，在對SCLC早期診斷的研究中，腫瘤標(biāo)志物變得十分熱門。通過測定其存在或含量變化，對于SCLC的輔助診斷、病程分析、療效評估，預(yù)后判斷等都有重要作用，此外組織特異性較高的腫瘤標(biāo)志物將為藥物靶向治療帶來幫助，因此檢測、篩選及鑒定腫瘤標(biāo)志物一直是SCLC臨床研究的重點(diǎn)?，F(xiàn)就目前較常用的幾種SCLC腫瘤標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用作一簡述。

1 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-speci f i c enol ase，N SE）

NSE是目前最常用的SCLC腫瘤標(biāo)志物。它是一種糖酵解酶，存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)來源的細(xì)胞中。NSE是SCLC早期診斷較為可靠的指標(biāo)。SCLC是神經(jīng)內(nèi)分泌源性的腫瘤，患者血清NSE濃度（22ng/ ml）明顯高于NSCLC組（7.7ng/ml）和肺部良性疾病組（7.8ng/ml），P＜0.001[1]。Petrovic等[2]研究也表明，當(dāng)血清NSE閾值為19ng/ml時(shí)，診斷SCLC的靈敏度為80.0%，特異度為95.0%。

血清NSE濃度與SCLC患者的臨床分期有良好的相關(guān)性。SCLC廣泛期組患者血清NSE濃度遠(yuǎn)高于局限期組（32.4ng/ml vs 14ng/ml，P＜0.001）[2]。任麗芬等[3]研究證實(shí)，Ⅲ、Ⅳ期SCLC患者血清NSE濃度明顯高于Ⅰ、Ⅱ期（P＜0.01），且NSE濃度與SCLC轉(zhuǎn)移灶的個(gè)數(shù)呈正相關(guān)。

血清NSE濃度的變化有助于預(yù)測患者的化療效果。對治療有反應(yīng)的SCLC患者血清NSE濃度明顯下降[4]。Schneider等[5]研究發(fā)現(xiàn)治療后部分緩解（partial respones，PR）或完全緩解（complete respones，CR）的患者，NSE會(huì)很快降至正常（P=0.001），病情穩(wěn)定（stable disease，SD）的患者治療前后NSE濃度無明顯差異，而病情惡化（progressive disease，PD）的患者NSE濃度則出現(xiàn)升高。

NSE濃度對于SCLC患者生存期的估計(jì)有重要價(jià)值。NSE濃度＞19pg/ml的患者中位生存期明顯長于NSE濃度＜19pg/ml的患者（15個(gè)月 vs 10個(gè)月，P＜0.001）[2]。而且NSE濃度與患者無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）有關(guān)，NSE濃度升高的患者PFS短，預(yù)后不佳[6]。

然而有研究表明，多種良性疾病如腦部疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病也可引起血清NSE濃度暫時(shí)性升高，疾病治愈后可恢復(fù)正常[7]。而且NSE在樣品溶血時(shí)檢測會(huì)出現(xiàn)假陽性結(jié)果，易受外界因素干擾[8]。

2 胃泌素釋放肽前體（Pro-gast ri n-rel easi ng pept i de，Pro-G R P）

許多SCLC的癌細(xì)胞株和腫瘤組織會(huì)分泌胃泌素釋放肽（GRP），血清GRP濃度是SCLC重要的標(biāo)志物。但由于GRP活性部分在血液中非常不穩(wěn)定（半衰期為2min），臨床檢測比較困難。Pro-GRP是GRP的穩(wěn)定前體結(jié)構(gòu)，且Pro-GRP濃度能夠反映GRP濃度和GRP基因的表達(dá)[8]，因此可作為臨床上評價(jià)SCLC的腫瘤標(biāo)志物。

Pro-GRP在SCLC患者血清中的濃度明顯升高，與健康人、NSCLC以及肺部良性疾病組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Petrovic等[2]報(bào)道當(dāng)血清Pro-GRP濃度為58 pg/ml時(shí)，診斷SCLC的靈敏度為84.0%，特異度為92.0%。并且在一項(xiàng)Meta分析中顯示Pro-GRP對SCLC診斷的靈敏度、特異度均優(yōu)于NSE[9]。

Pro-GRP能指導(dǎo)判斷SCLC患者的臨床分期，Pro-GRP在廣泛期組患者的中位濃度高于局限期組（123pg/ml vs 48.5pg/ml，P＜0.001）[1]。Kim等[10]研究發(fā)現(xiàn)，SCLC患者中有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者Pro-GRP濃度顯著高于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者（P＜0.05）。李奕萍等[11]報(bào)道，在不同腫瘤分期患者中，Pro-GRP濃度差異最大，局限期組濃度是臨界值的3倍，廣泛期組則達(dá)到20倍，遠(yuǎn)高于NSE升高的幅度，表明Pro-GRP對于分期的價(jià)值更大。

Pro-GRP還可敏銳地反映療效。周劍波[12]研究表明，化療后療效不同的患者Pro-GRP濃度比較，PR組＜CR組＜SD組＜PD組（均P＜0.05）。

Pro-GRP也是SCLC患者預(yù)后判斷的獨(dú)立指標(biāo)。Shibamaya等[13]研究表明，Pro-GRP濃度高的SCLC患者的中位生存期和5年生存率分別為16.4個(gè)月和10.6%，明顯低于Pro-GRP濃度低的SCLC患者（25個(gè)月和32.9%），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。Petrovic等[2]也報(bào)道血清Pro-GRP濃度高于臨界值（58 pg/ml）的患者中位生存期較濃度低于界限值的要短（10個(gè)月vs 15個(gè)月，P＜0.05）。Pro-GRP濃度的變化還能監(jiān)測SCLC復(fù)發(fā)狀況。Stieber[14]報(bào)道Pro-GRP對于SCLC復(fù)發(fā)的檢出靈敏度高達(dá)74.0%，其濃度的升高遠(yuǎn)早于影像學(xué)結(jié)果的出現(xiàn)，并高于NSE（32.0%）及CEA（56.0%），成為SCLC病變進(jìn)展最明確的指標(biāo)。

此外，有研究報(bào)道腎功能不全會(huì)致血清Pro-GRP濃度升高[15]。故臨床上將Pro-GRP免疫檢測用于SCLC的診斷、療效和復(fù)發(fā)的判斷時(shí)，必須排除腎功能不全的可能。

3 血管內(nèi)皮生長因子（vascul ar endot hel i algrow t h f act or，VEG F）

VEGF是一種特異性血管內(nèi)皮有絲分裂原，有利于血管依賴性腫瘤的生長，是已知作用最強(qiáng)、特異度最高的促血管生長因子，其高表達(dá)多提示預(yù)后不良。

VEGF在SCLC組織中表達(dá)陽性率為64.3%，明顯高于正常組織中的表達(dá)陽性率14.3%（P＜0.05），表達(dá)濃度也明顯高于健康組和肺部良性疾病組（均P＜0.01）[16-17]。有研究認(rèn)為VEGF表達(dá)與SCLC的腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及臨床分期存在顯著相關(guān)性。Ⅰ、Ⅱ期SCLC患者血清VEGF濃度明顯低于Ⅲ、Ⅳ期（P＜0.005）；與無轉(zhuǎn)移者比較，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者具有較高的VEGF濃度（P＜0.001）[17-18]。

VEGF濃度的變化可以作為預(yù)測SCLC患者化療效果的指標(biāo)?；熀驝R和PR組患者血清VEGF濃度較治療前明顯下降，而SD和PD組仍處于較高水平[17]。Mroz等[19]研究也表明PR的SCLC患者化療后與比化療前的VEGF濃度顯著降低，分別是11.6ng/ml與66.7ng/ ml（P＜0.05）。

血清VEGF濃度高的SCLC患者治療效果差，生存期短。PFS≥6個(gè)月組患者的VEGF濃度均明顯低于PFS＜6個(gè)月組的患者（P＜0.05），這表明VEGF高表達(dá)有可能通過促進(jìn)血管和淋巴管生成，加速SCLC的復(fù)發(fā)[16]。但Dowell等[20]研究顯示VEGF的表達(dá)情況與預(yù)后無明顯相關(guān)性，盧紅陽等[21]也報(bào)道VEGF陽性表達(dá)患者與陰性表達(dá)患者的中位生存期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（13個(gè)月vs 20個(gè)月，P=0.784）。因此VEGF能否成為SCLC的預(yù)后指標(biāo)尚需進(jìn)一步探索。

此外，由于VEGF在NSCLC[22]、鼻咽癌[23]等腫瘤中也呈高陽性表達(dá)，所以臨床采用VEGF進(jìn)行SCLC鑒別診斷時(shí)應(yīng)注意綜合分析。

4 組織多肽特異性抗原（t i ssue pol ypept i de speci f i c ant i gen，TPS）

TPS是細(xì)胞角蛋白18片段上的M3抗原決定簇。作為反映腫瘤細(xì)胞增殖活性的特異性標(biāo)志物，TPS在正常體細(xì)胞中少量表達(dá)，而在上皮來源的惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移癌中高表達(dá)。研究報(bào)道，TPS在SCLC組血清中的濃度遠(yuǎn)高于健康組和肺部良性疾病組（P＜0.01），廣泛期組患者血清中的濃度也明顯高于局限期組（P＜0.05）[24]。TPS診斷SCLC的靈敏度為83.1%，高于Pro-GRP（79.7%）和NSE（62.7%），即使在局限期組也有較高的表達(dá)陽性率（71.4%），說明TPS可作為SCLC診斷與臨床分期的指標(biāo)。

血清TPS濃度還可用于SCLC的療效評估。治療后不同患者的血清TPS濃度比較顯示，CR組（73.45U/L）＜PR組（87.68U/L）＜SD組（102.66U/L）＜PD組（174.72U/ L），且兩兩比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）[12]。

然而，TPS在NSCLC、前列腺癌、乳腺癌和肝癌等腫瘤中也呈高表達(dá)[25]，因此，將TPS作為SCLC診斷指標(biāo)時(shí)需排除其他可能性。

5 C D 56

CD56是神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（neural cell adhesion molecule，NCAM）的一種，主要分布于大多數(shù)神經(jīng)外胚層來源細(xì)胞、組織和腫瘤中，近年來有文獻(xiàn)報(bào)道CD56在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中呈高表達(dá)[26]。

Zheng等[27]研究表明CD56診斷SCLC的靈敏度為98.9%，與既往研究結(jié)果一致[28]。CD56在NSCLC無表達(dá)，或只有7.5%的NSCLC患者表達(dá)低濃度的CD56[29]。因此，CD56是鑒別診斷SCLC和NSCLC的良好指標(biāo)。

CD56在肺癌中的表達(dá)與腫瘤的高侵襲性有關(guān)，廣泛期比局限期表達(dá)濃度高，而且高表達(dá)者PFS短，是獨(dú)立的預(yù)后因素[30-32]。但也有研究表明，不同分期的SCLC患者間比較，CD56表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）[33]。所以CD56是否能指導(dǎo)SCLC分期還需要進(jìn)一步探索。近期研究中，CD56還為SCLC藥物靶向治療提供了可靠的前景[34]。

值得注意的是，CD56在典型類癌和不典型類癌中也存在高表達(dá)，且與它們在SCLC中的表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所以CD56用于SCLC的鑒別診斷時(shí)也需要綜合分析[27]。

6 基質(zhì)金屬蛋白酶（m at ri x m et al l oprot ei nase，M M P）

MMP是一種蛋白水解酶家族，與MMP抑制因子相互作用，共同維持細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜的完整性，防止腫瘤細(xì)胞的侵襲。MMP-2是MMP中的一員，它與腫瘤新生血管形成密切相關(guān)。

MMP-2對SCLC診斷、病情分期、療效判斷及預(yù)后評估都提供了重要的指導(dǎo)意義。王阿曼[16]報(bào)道MMP-2在SCLC組織中表達(dá)陽性率為50.0%，明顯高于正常組織的14.3%（P＜0.05）表達(dá)。腫瘤直徑≥5cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及廣泛期患者表達(dá)陽性率均明顯高于直徑＜5cm、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局限期患者，這與既往研究結(jié)論一致[35]。MMP-2是SCLC的獨(dú)立預(yù)后因素，PFS≥6個(gè)月組的患者M(jìn)MP-2表達(dá)均顯著低于＜6個(gè)月組的患者（P＜0.05）。最近研究報(bào)道，藥物可以通過抑制MMP-2表達(dá)從而抑制肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，同時(shí)可以負(fù)向調(diào)控VEGF的表達(dá)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖活性明顯降低[36]，故MMP-2作為SCLC藥物治療的靶點(diǎn)具有較高的研究價(jià)值和應(yīng)用前景。

同時(shí)，MMP-2在乳腺癌、NSCLC等多種實(shí)體瘤中也存在高濃度表達(dá)，并與患者預(yù)后相關(guān)[37-38]，所以利用MMP-2對SCLC進(jìn)行鑒別診斷和評估預(yù)后時(shí)需要綜合考慮。

7 腫瘤標(biāo)記物的聯(lián)合診斷

Pro-GRP作為SCLC的首選腫瘤標(biāo)志物，雖有較高靈敏度和特異度，但對于SCLC臨床各方面應(yīng)用來看，尚缺乏一個(gè)具有足夠靈敏度和特異度的腫瘤標(biāo)志物，因此腫瘤標(biāo)志物的有效聯(lián)合檢測是目前最提倡的方案。

Pro-GRP+NSE這一組合具有極高的SCLC臨床診斷價(jià)值。若血清Pro-GRP＞46pg/ml，NSE＞10ng/ml，Pro-GRP+NSE聯(lián)合診斷的靈敏度達(dá)到92.7%、特異度達(dá)到90.1%、Youden指數(shù)（76.9%）及AUC（0.913）均為最高，甚至高于Pro-GRP+NSE+TPS的3者聯(lián)合[11-12]。但也有研究指出Pro-GRP+NSE聯(lián)合診斷SCLC的靈敏度（92.7%）高于單項(xiàng)檢測Pro-GRP（80.9%）或NSE（83.8%）的靈敏度，但特異度（60.0%）則低于單項(xiàng)檢測Pro-GRP（90.2%），高于單項(xiàng)檢測NSE（58.2%）[39]。

Pro-GRP、NSE和TPS的血清濃度在治療有效的SCLC患者均能下降，其中以Pro-GRP和NSE的濃度變化最早，而TPS的變化較為滯后，早期以Pro-GRP+ NSE檢測結(jié)果變化為主；而到了后期，NSE的濃度變化則不明顯，而主要應(yīng)以Pro-GRP+TPS的檢測結(jié)果變化為主[12]。臨床上正確篩選合適的腫瘤標(biāo)志物組合進(jìn)行聯(lián)合檢測，應(yīng)用于SCLC診斷、療效評估、監(jiān)測復(fù)發(fā)等方面能取得事半功倍的效果。

8 問題與展望

SCLC腫瘤標(biāo)志物的研究在近年來取得了一些進(jìn)展，結(jié)果顯示單一檢測仍然難以滿足臨床對SCLC早期診斷、療效評定及預(yù)后評估等要求，故許多學(xué)者主張采用聯(lián)合檢測的方法。確立一個(gè)最佳組合模型為一線臨床醫(yī)師所應(yīng)用，已成為SCLC腫瘤標(biāo)志物研究中一個(gè)亟待解決的問題。除常規(guī)的腫瘤標(biāo)志物以外，近年來人們對miRNA與肺癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行了大量的研究[40]，有文獻(xiàn)表明miR-27a對于維持SCLC干細(xì)胞具有重要作用[41]，對臨床研究SCLC干細(xì)胞靶向治療意義重大。所以miRNA的研究為腫瘤標(biāo)志物的研究開辟了一個(gè)嶄新的領(lǐng)域，有著非常不錯(cuò)的前景。

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2015-05-21）

（本文編輯：胥昀）

510010 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院檢驗(yàn)科（賴曉虹、李林海，賴曉虹為研究生，現(xiàn)于廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院檢驗(yàn)科實(shí)習(xí)）；廣州中醫(yī)藥大學(xué)（賴曉虹）

李林海，E-m ai l：m at ure303@126.com