口腔潛在惡性疾患的病因排序和綜合序列治療新思路

何虹 張潔銎 孫曉爽 謝尚豐 柳佳美 謝慧之

口腔潛在惡性疾患的病因排序和綜合序列治療新思路

何虹 張潔銎 孫曉爽 謝尚豐 柳佳美 謝慧之

迄今為止，國內(nèi)外文獻或教材對口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）和口腔白斑（oral leukplaque，OLK）等潛在惡性疾患在病因和治療上的認識都比較模糊，比如OLP一直被歸為病因不明、療效不確切和療程長的疾病[1-3]。而且相當(dāng)多的患者因為恐癌和疑病而到處求醫(yī)，甚至被一些不良的醫(yī)療機構(gòu)誤導(dǎo)而過度治療。根據(jù)WHO近年提出口腔潛在惡性疾患（oral potentially malignant disorders，OPMDs）的新概念，筆者在博采眾長的基礎(chǔ)上結(jié)合20多年的臨床經(jīng)驗和一系列的科研積累，提出OPMDs的病因排序和綜合序列治療新思路，其內(nèi)容初步確立為：白念珠菌等病原菌感染是OPMDs的重要致病因素；處理好口腔衛(wèi)生和健康問題，是預(yù)防和治療該類疾病的根本；OPMDs可以通過病因排序和相應(yīng)的綜合序列治療進行早期逆轉(zhuǎn)。現(xiàn)將主要內(nèi)容進行整理、歸納如下，供同行探討并希望能作為臨床路徑新指南的參考。

1 引言

經(jīng)過多年的臨床和分子生物學(xué)研究，筆者發(fā)現(xiàn)機會性致病菌白念珠菌的菌相轉(zhuǎn)換機制支持筆者所在課題組提出的OLP內(nèi)源性感染學(xué)說，即微環(huán)境變化引起病原菌基因突變和侵襲力變化。由此，進一步提出OLP的臨床病因排序，其中相關(guān)病原菌具體致病機制的分子生物學(xué)觀點包括：不同階段的OLP白念珠菌具有不同的轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（inter transcript space，ITS）基因序列；菌絲細胞周期G蛋白基因1（hyphal cycle G protein 1，HGC1）和菌絲細胞壁特異蛋白基因1（hyphal-specific cell wall protein 1，HWP1），是OLP中相較于其他基因具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的菌絲特異基因（hypha specil genes，HSGs）中的菌絲必需基因。其中，HGC1是菌絲形成的唯一必需基因，HWP1是維持菌絲形態(tài)與功能黏附的必需基因[4-7]。并以此初步成果為基礎(chǔ)，進行下一步的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，以及沿著病因和病理特征進行更深入、更重要的研究。

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）在口腔惡性腫瘤中的占比從1990年的85%上升至2006年的90%～95%。未經(jīng)早期發(fā)現(xiàn)與治療的OSCC患者5年生存率低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后不佳[8]；70%以上的患者需進行根治性手術(shù)治療，術(shù)后伴有容貌畸形和功能障礙，以及多種并發(fā)癥和后遺癥。其實90%的早期患者采用單一手術(shù)治療可以治愈。但在確診的患者中，早期病例卻不足10%。因此，OSCC的早期診斷和早期預(yù)防，以及實行個體化治療，是改善療效和預(yù)后的關(guān)鍵?；陬A(yù)防醫(yī)學(xué)為理念的未來醫(yī)學(xué)導(dǎo)向，采取早期防治措施，是切斷疾病鏈的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2 病因排序和綜合序列治療的主要內(nèi)容與步驟

圍繞早診早治、早逆轉(zhuǎn)和微創(chuàng)的目標，筆者在20多年臨床和實驗研究基礎(chǔ)上，提煉和總結(jié)出以臨床療效為核心的明確的病因排序和相應(yīng)的具有早期逆轉(zhuǎn)作用的規(guī)范化綜合序列治療理念，具體內(nèi)容和步驟如下。

2.1 相關(guān)致病因素 根據(jù)臨床經(jīng)驗和文獻，筆者將OPMDs相關(guān)的致病因素[1，9-21]進行編號，即A：口腔衛(wèi)生，包括晚上不刷牙或其他刷牙欠缺問題而引起口腔不干凈；B：口腔健康，包括局部牙列結(jié)構(gòu)紊亂，牙齦、牙周、牙體病癥，殘根和殘冠等牙列問題和單側(cè)咀嚼，不良塑料義齒，金屬材質(zhì)長時間浸漬，有明顯或不明顯問題的智齒等。甚至包括無牙頜患者垂直距離、義齒的適合程度與衛(wèi)生程度等因素；C：不良刺激，包括煙、酒、檳榔、金屬材料及寵物等刺激；D：全身情況，包括增齡性或疾病因素所致免疫力和抵抗力缺陷，口干癥等；E：精神心理等其他因素，心理特質(zhì)等；F：其他不良習(xí)慣等。

2.2 病因排序 OLP相關(guān)病因的排序為ABCDE。OLK相關(guān)病因的排序為BCADFE。創(chuàng)傷性或增生性癌前腫物的病因排序為BACFDE。

根據(jù)臨床實踐經(jīng)驗、文獻以及筆者所在課題組前期的研究[4-7，22]，白念珠菌是念珠菌類真菌中主要的相關(guān)病原菌，而且其培養(yǎng)陽性率在OLP非糜爛組、糜爛組和健康對照組中的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。事實上，國人的口腔衛(wèi)生和口腔健康存在著許多問題，為真菌的機會性致病直接創(chuàng)造了條件，這些問題與OLP、OLK等的發(fā)病率和治療效果相關(guān)性非常強。因此，臨床上有必要對這類疾病按照有因可循的原則，觀察和處理這些口腔衛(wèi)生和口腔健康問題。

2.3 綜合序列治療 依次為：（1）進行口腔衛(wèi)生宣教，指導(dǎo)患者鼓漱和多飲水，以及采用正確的刷牙方法，給予潔治齦上牙石、刮治齦下牙石和炎癥性肉芽，以及酌情用藥。筆者在臨床實踐中已推行20多年的刷牙要求為：每天刷2～3次以上。每次3min以上。上牙往下刷，下牙往上刷。刷毛中硬。每一下刷毛盡量刷進牙縫和牙齦溝。分段刷，每段每面做操刷，50～100下。刷完用舌尖把全口牙列各個角落掃查一遍，有需要再刷的部位繼續(xù)再刷。酌情加用牙線或牙縫刷。飯后漱口喝水和再用舌尖掃查一遍。并進行其他健康宣教，比如囑咐患者雙側(cè)咀嚼、減少言語、增加漱飲，并注意科學(xué)安排膳食營養(yǎng)結(jié)構(gòu)和作息時間。（2）處理口腔健康問題，如覆合覆蓋大小的調(diào)合，磨耗的調(diào)合，食物嵌塞的外展隙和充填尖的調(diào)合，牙體頰舌徑大小和軸面外形突度的調(diào)合，孤立牙、伸長牙、傾斜牙的處治，粗糙面的調(diào)合調(diào)磨與拋光，齲齒、外傷或楔狀缺損等牙體缺損的充填，齦炎、牙周炎的治療，牙髓治療，牙體、牙列缺損的修復(fù)，殘冠、殘根的處理，智齒的評估與處理，乳牙滯留的評估與處理，充填修復(fù)材料的更換和形態(tài)改善，不良義齒的拆換，無牙頜全口義齒的評估與處理，牙列不齊的正畸考慮和衛(wèi)生強化，以及反復(fù)多次的調(diào)磨拋光。（3）戒煙、酒以及其他不良習(xí)慣。（4）針對不同的病情給予藥物和輔助治療：對紅腫、糜爛、疼痛的病灶給予消炎、消腫、止痛、促進愈合等治療，對于非糜爛期病灶考慮去角化、控制炎癥反應(yīng)、抗真菌、調(diào)整機體菌群平衡、補充維生素及微量元素、使用免疫調(diào)節(jié)制劑等治療。患者復(fù)診時注意酌情調(diào)整用藥。（5）對患者的全身性疾病進行控制和治療，若長期使用的藥物不能排除會引起口腔相關(guān)病癥的可考慮調(diào)整與更換。（6）心理疏導(dǎo)和人文關(guān)懷。（7）定期復(fù)診與隨訪，并使衛(wèi)生與健康宣教貫穿始終。（8）必要時結(jié)合血液檢查和病變組織活檢或病灶全切除，以明確診斷并作針對性治療。如對懷疑和需要排除性病或結(jié)核的患者給予血液檢查，對可疑有變異的病灶組織進行活檢或病灶全切除（適宜于臨床初步判斷為癌腫的，直徑1.2cm以內(nèi)的病灶，并且須綜合考慮患者年齡與身體狀況以及頸部淋巴結(jié)B超檢查情況）。還應(yīng)根據(jù)臨床診治研究的需要或診斷性用藥過程中的用藥效果，結(jié)合所在醫(yī)療機構(gòu)的接種和培養(yǎng)條件，考慮行菌種培養(yǎng)與送檢。

2.4 療效評估和復(fù)診周期 經(jīng)過上述步驟正確的綜合序列治療，OPMDs病灶好轉(zhuǎn)一般表現(xiàn)為病變組織的顏色、形狀、面積、體積、質(zhì)地和疼痛好轉(zhuǎn)。按照公認的痊愈、好轉(zhuǎn)和無效的分類標準，總體上痊愈率可達95%，好轉(zhuǎn)率可達99%，從而使一些癌前疾患的惡化可能性得以消除。與初診時比較，一般復(fù)診時病灶程度和面積好轉(zhuǎn)可達70%～97%，并逐漸進一步好轉(zhuǎn)。只要患者依從性好，復(fù)診時病灶比前一次至少不加重（除卻新發(fā)部位）。即使是復(fù)發(fā)性阿弗它潰瘍，發(fā)生頻率或數(shù)目、大小也可以減小和好轉(zhuǎn)。

對于初步治療后效果欠佳且懷疑有惡變傾向者，酌情于半個月至3個月內(nèi)行活檢。初診時臨床判斷已經(jīng)癌變的合適患者，給予病灶切除加相關(guān)的綜合干預(yù)措施。初診時為臨界可疑惡變的患者，按照上述病因排序和綜合序列治療，根據(jù)筆者的初步臨床總結(jié)，95%也可早期逆轉(zhuǎn)和痊愈。1%～5%的患者不能明顯體現(xiàn)療效，其原因多種多樣，但以依從性、信任度和心態(tài)等問題最為重要。

綜合序列治療一般以半個月為復(fù)診周期（對少數(shù)必要者，叮囑其1周或數(shù)日即來復(fù)診，以密切觀察）。病變基本痊愈后1～3個月再復(fù)診。痊愈后6個月再復(fù)診。長期無變化者1～2年復(fù)診。復(fù)診時始終予以口腔衛(wèi)生和健康宣教。

3 OPMDs綜合序列治療的臨床意義

目前臨床醫(yī)生和患者對OPMDs的病因和治療原則往往不夠明確。一方面，在病因診斷和治療上缺乏準確的臨床路徑，導(dǎo)致對已經(jīng)癌變或沒有癌變的病灶以及臨界癌變的病灶處置均不夠妥善。另一方面，許多有或沒有癌前病變以及處于癌前病變狀態(tài)的患者，在疑病和恐癌的同時，對于基本衛(wèi)生習(xí)慣和健康問題卻又不夠重視。基于社會人群對口腔黏膜疾病知識的貧乏，以及許多臨床醫(yī)生對OPMDs診治認識的混亂，甚至無良行醫(yī)情況的存在，筆者提出明確的OPMDs病因排序和綜合序列治療新思路，經(jīng)過臨床多年實踐，效果顯著，如果能進一步推廣為臨床路徑指南的新參考，有望避免盲目將精神、心理、免疫或陰陽五行學(xué)說等因素放在OPMDs診治的首位，而能從病因入手，循因治療，通過以點帶面來對患者進行口腔衛(wèi)生與健康宣教和綜合診治，而不是盲目的反復(fù)配藥、活檢和化驗，既有的放矢，又科學(xué)系統(tǒng)；并有利于國家衛(wèi)生行政部門和決策者從防治癌癥的層面，真正把口腔健康理念提高到一個戰(zhàn)略性的高度。臨床醫(yī)生只有認識清楚，利用扎實的綜合性專科基礎(chǔ)知識和臨床經(jīng)驗積累，才能分清主次和先后順序，采取正確的綜合序列診治措施，從而提高OSCC早期逆轉(zhuǎn)率，節(jié)約醫(yī)療資源，減少醫(yī)療經(jīng)費負擔(dān)，并且減少根治性手術(shù)帶來的牙器官缺失以及手術(shù)創(chuàng)傷，使缺乏醫(yī)學(xué)知識的患者能夠真正理解和獲益。

4 結(jié)語

筆者從最初對OPMDs的臨床診治經(jīng)驗和手術(shù)治療OSCC存在創(chuàng)傷、毀容、并發(fā)癥和后遺癥等諸多問題出發(fā)，經(jīng)歷采用現(xiàn)代生物信息學(xué)技術(shù)手段探索OSCC和OLK蛋白標記物的早期診斷模型，以及對OLP癌前狀態(tài)相關(guān)病原菌的早期干預(yù)，進一步提出明確的病因排序和相應(yīng)的綜合序列治療新思路，既是從臨床啟發(fā)科研，也是將科研服務(wù)于臨床，以期能為口腔腫瘤和癌前病變的病因?qū)W早期診斷、早期干預(yù)，以及微創(chuàng)與個性化治療提供新思路和新依據(jù)，并作為改善臨床路徑的參考依據(jù)，推動我國全民口腔衛(wèi)生和健康事業(yè)早日達到發(fā)達國家的水平和WHO的人類健康目標。

[1] Gupta S,Jawanda MK.Orallichen planus:an update on etiology, pathogenesis,clinical presentation,diagnosis and management [J].Indian J dermato,2015,60(3):222-229.

[2] Stoopler E T,Sollecito T P.Recurrent gingival and oral mucosal lesions[J].JAMA,2014,312(17):1794-1795.

[3] Farhi D,Dupin N.Pathophysiology,etiologic factors,and clinical management of oral lichen planus,part I:facts and controversies [J].Clinics in Dermatol,2010,289(1):100-108.

[4] 范艷,何虹.OLP白念菌絲特異基因HSGs的雙相表達差異及菌絲培養(yǎng)和RNA提取方法的探討[D].杭州:浙江大學(xué),2013.

[5] Fan Y,He H,Dong Y,et al.Hyphae specific genes HGC1,ALS3, HWP1,and ECE1 and relevant signaling pathways in candida albicans[J].Mycopathol,2013,176(12):329-335.

[6] 楊海萍,董研,何虹.口腔扁平苔蘚白念珠菌RAPD和PCR ITS1-ITS2序列測定和基因分型研究[D].杭州:浙江大學(xué),2011.

[7] He H,Yang H P,Cong YQ,et al.Mutative expression in Candida albicans infection and cytokine signaling network in gene knockout mice[J].Europ J Clini Microb&Infectious Dis,2010,29(8): 913-916.

[8] Haya F M C,Bagan J V,Murillo C J,et al.The prevalence of oral leukoplakia in 138 patients with oral squamous cell carcinoma [J].Oral Dis,2004,10(6):346-348.

[9] Vito C,Maria B D B,Scivetti M,et al.Oral lichen planus:update on etiopathogenesis,diagnosis and treatment[J].Immunopharmacol Immunotoxicol,2011,33(1):11-20.

[10] Scully C,Carrozzo M.Oral mucosal disease:Lichen planus[J]. The Brit J Oral&Maxillof Surg,2008,46(1):15-21.

[11] Scully C,Beyli M,Ferreiro M C,et al.Update on oral lichen planus:etiopathogenesis and management[J].Critical Reviews In Oral Bio Med,1998,9(1):86-122.

[12] Issa Y,Brunton P A,Glenny A M,et al.Healing of oral lichenoid lesions after replacing amalgam restorations:A systematic review[J].Oral Surg,Oral Med,Oral Pathol,Oral Radiol,and Endodon,2004,98(5):553-565.

[13] Reichart P A,Warnakulasuriya S.Oral lichenoid contact lesions induced by areca nut and betel quid chewing:A mini review [J].J Investigative And Clin Dentis,2012,3(3):163-166.

[14] Ismail S B,Kumar S K,Zain R B.Oral lichen planus and lichenoid reaction:etiopathogenesis,diagnosis,managementand malignant transformation[J].J Oral Sci,2007,49(2):89-106.

[15] Srinivas K,Aravinda K,Ratnakar P,et al.Oral lichen planus-reviewon etiopathogenesis[J].NatJ MaxillofSurg,2011,2(1):15-16.

[16] Chen J,Feng J,Chen X,et al.Immunoexpression of interleukin-22 and interleukin-23 in oral and cutaneous lichen planus lesions:a preliminary study[J].Mediators of Inflam,2013, 26(10):122-123.

[17] Torrente-Castells E,Figueiredo R,Berini-Ayts L,et al.Clinical features of oral lichen planus.A retrospective study of 65 cases[J].Med Oral Pathol Oral Y Cirugia Bucal,2010,15(5): e685-690.

[18] Albrecht M,Bnczy J,Dinya E,et al.Occurrence of oral leukoplakia and lichen planus in diabetes mellitus[J].J oral pathol &med,1992,21(8):364-366.

[19] Ahmed I,Nasreen S,Jehangir U,et al.Frequency of oral lichen planus in patients with noninsulin dependent diabetes mellitus [J].J Pakistan Association of Dermat,2012,22(5):30-34.

[20] Lundstrom I M.Incidence of diabetes mellitus in patients with oral lichen planus[J].Int J Oral Surg,1983,12(3):147-152.

[21] Eltawil M,Sediki N,Hassan H.Psychobiological aspects of patients with lichen planus[J].Current Psychiatry,2009,16(4):370-380.

[22] Geraldine B,Matthew D R,Michael F.et al.Evolution of pathogenicity and sexual reproduction in eight Candida genomes[J]. Nat,2009,459(7247):657-662.

2016-03-11）

（本文編輯：沈叔洪）

浙江省自然科學(xué)基金（Y13H140006）；衛(wèi)計委公益性行業(yè)專項基金（201502018）；衛(wèi)計委省部共建項目（2016139381）；包氏留學(xué)基金（2013）；國家留學(xué)基金委基金（[2009]3004）；人力資源部浙江省留學(xué)回國人員擇優(yōu)項目（J20120036）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目（2013KYB247）；浙江省教育廳科研項目（Y201432699）；浙江省錢江人才項目（2012R10049）；浙江省151人才項目（2014）

310006 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院綜合科兼黏膜科（何虹）；杭州市余杭區(qū)第五人民醫(yī)院口腔科（張潔銎）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院口腔系（孫曉爽﹑謝尚豐﹑柳佳美﹑謝慧之，均為研究生）

何虹，E-mail：honghehh@zju.edu.cn