伴有強直和肌陣攣的進展性腦脊髓炎的研究現(xiàn)狀

馬秋英　王佳偉

100730首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內科(馬秋英，王佳偉)；北京同仁醫(yī)院中心實驗室(王佳偉)

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伴有強直和肌陣攣的進展性腦脊髓炎的研究現(xiàn)狀

馬秋英王佳偉

100730首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內科(馬秋英，王佳偉)；北京同仁醫(yī)院中心實驗室(王佳偉)

摘要:伴有強直和肌陣攣的進展性腦脊髓炎(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM)是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為僵人綜合征的特點及炎性腦脊液的特點。該病的病因及發(fā)病機制目前尚不明確，臨床表現(xiàn)各異，暫無明確的診斷標準，迄今對該病的認識仍然不足。因此，本文對該病的研究現(xiàn)狀進行綜述。

關鍵詞:伴有強直和肌陣攣的進展性腦脊髓炎；發(fā)病機制；臨床表現(xiàn)；診斷;治療

1發(fā)病機制

目前，PERM的發(fā)病機制仍不明確，但多數(shù)醫(yī)學專家認為與受體抗體、離子通道或相關蛋白有關[4-6]。

大多數(shù)PERM及SPS患者體內均存在谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)抗體[7-9]。神經(jīng)元突觸抗體，如兩性蛋白(amphiphy sin)和甘氨酸受體(GlyR)也已在PERM患者中發(fā)現(xiàn)，該病患者無論患有或不患有腫瘤，有或沒有GAD抗體，其體內均可存在上述物質的抗體[2-3,10-14]。Amphiphysin多存在于患有乳腺癌的女性患者中[15]。GlyR存在于整個大腦中，但在脊髓和腦干最豐富。GlyR是士的寧生物堿(由馬錢子中提取的一種生物堿，能選擇性興奮脊髓，增強骨骼肌的緊張度)的靶點，可導致全身肌肉痙攣、抽搐，肌肉僵硬，情緒激動，胸悶等，也可刺激誘發(fā)癲癇發(fā)作、肌陣攣、呼吸衰竭，甚至死亡[16]。目前關于GlyR抗體的病例報道表明這些患者存在顯著的腦干功能紊亂、輕微的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和腦脊液炎性改變[2]。但目前仍不能確定Amphiphysin及GlyR抗體與該病的發(fā)生是否明確相關。近年來一些細胞膜表面抗體也相繼發(fā)現(xiàn)于PERM患者中。

二肽基肽酶樣蛋白6(dipeptidyl peptidase-like protein 6，DPPX)抗體存在于PERM患者血清及腦脊液中，其是神經(jīng)元Kv4.2鉀離子通道的細胞外成分[17-19]。據(jù)報道含DPPX抗體的患者一般表現(xiàn)為過度驚嚇、小腦性共濟失調及軀干強直，病前一般存在消化道系統(tǒng)癥狀[17]。但目前仍不能確定是DPPX導致PERM發(fā)生，還是PERM與抗DPPX抗體腦炎同時存在。

2013年Shugaiv等[20]在PERM患者中發(fā)現(xiàn)電壓門控鉀通道復合體(components of the voltage-gated potassium channel-complex，VGKC-complex)，且主要是富亮氨酸膠質瘤失活蛋白-1(leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI1)部分。存在LGI1抗體的PERM患者對免疫治療的反應極為明顯。

2011年在少數(shù)PERM病例的尸檢中發(fā)現(xiàn)N-甲基-D-天門冬氨酸抗體(anti-N-methyl-D-aspartate，NMDA)，并且存在炎性反應，這表明在PERM及SPS兩種疾病中可能存在T細胞損傷[11，21]。Turner等[11]還報道，同時存在GlyR抗體及NMDA抗體的PERM患者病情進展迅速，可能導致猝死，但目前機制尚不明確。而且，含LGI1抗體及NMDA抗體的患者更易出現(xiàn)癲癇及失憶等邊緣葉腦炎癥狀[20]。

目前在PERM患者體內發(fā)現(xiàn)的相關抗體，均與該病的臨床表現(xiàn)相關，多數(shù)專家仍認為GAD抗體的特異性較高[22]。但其明確的發(fā)病機制尚不清楚，仍需進一步研究。

2臨床特點

大多數(shù)PERM患者均為急性或亞急性起病，病程多為數(shù)周至數(shù)年，常常呈緩解、加重病程[23]。Carvajal-Gonzlez[24]對45例患者進行臨床分析，總結其人口學特點，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病年齡從1～75歲不等，中位年齡為50歲，男女比例約為24∶21，患兒的男女比例為0∶4。

PERM患者最常見的臨床表現(xiàn)為肌陣攣，經(jīng)常性疼痛，頸部、軀干或四肢肌肉強直，上述表現(xiàn)可導致行走困難或頻繁摔倒等癥狀[24]。該病患者的特征性肌陣攣一般先表現(xiàn)為下肢肌陣攣，隨后發(fā)展為上肢肌陣攣，然后出現(xiàn)口周肌陣攣[25]。過度驚嚇，眼球運動障礙(復視、眼瞼下垂、眼球震顫)，張嘴、吞咽困難及言語障礙等也是較常見的臨床表現(xiàn)[24]。少數(shù)患者可出現(xiàn)肢體非特異性感覺障礙，如瘙癢、感覺減退、感覺過敏以及與肌陣攣不相關的疼痛[1]。認知障礙或癲癇發(fā)作等常見于自身免疫性腦炎的癥狀也可見于該病患者，但一般比較少見[23]。極少數(shù)患者在發(fā)病極期由于全身肌肉痙攣可出現(xiàn)呼吸衰竭，甚至危及生命[24]。

四要著力夯實管理基礎。要進一步健全部門基礎信息數(shù)據(jù)庫，實現(xiàn)對行政事業(yè)單位機構、編制、人員、資產(chǎn)、經(jīng)費等數(shù)據(jù)的動態(tài)管理。要加快完善水利財務管理信息系統(tǒng)，以信息化促進水利財務管理工作的科學化、精細化。要加強水利財務統(tǒng)計工作，全面、準確地掌握財務狀況和水利家底，為水利改革發(fā)展提供可靠依據(jù)。

根據(jù)相關文獻報道，PERM患者可合并惡性腫瘤，特別是實體瘤，如乳腺癌及小細胞肺癌[1]，也有合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤[26]、胸腺瘤[27]及霍奇金淋巴瘤[28]的報道。

目前對于PERM的臨床表現(xiàn)認識仍然不足，還需要一系列長時期、大樣本的臨床觀察研究進一步深入了解、充實該病臨床表現(xiàn)資料。

3實驗室檢查

各種實驗室檢查中，GAD抗體檢測及肌電圖檢查對于PERM患者的診斷意義較大，MRI、腦脊液檢查及肌肉活檢等檢查也有助于該病的診斷及鑒別診斷。

GAD抗體：約90%的PERM患者血清和腦脊液中出現(xiàn)該抗體[22]。但該抗體還與糖尿病相關，并不是該病的特異性抗體[29]。

MRI：大多數(shù)患者頭部MRI平掃均正常[30]。 少數(shù)患者也可以表現(xiàn)為縱貫脊髓和腦干的高信號病灶[31]。

腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)：CSF大致正常或有輕微炎性改變[30]，輕微炎性改變包括如出現(xiàn)輕度淋巴細胞增多、蛋白升高及IgG寡克隆帶等[32]。

肌電圖(electromyography，EMG)：主要表現(xiàn)為主動肌和拮抗肌的持續(xù)運動單元電位。即使讓患者盡量放松，脊椎旁EMG仍可顯示連續(xù)運動單元活動；在抽搐時體表EMG與腦干肌陣攣是相一致的[33]。

肌肉活檢：通常PERM患者受累肌肉活檢結果是正常的，但在某些患者中也可出現(xiàn)一些非特異性的改變，如微小萎縮、輕度纖維化，偶有變性、肌纖維再生、水腫、血管周圍浸潤、結締組織增生等，多數(shù)學者認為這些改變可能繼發(fā)于肌肉強烈收縮而致的缺血[34]。

4診斷

目前，SPS已有明確的診斷標準[35-36]：即表現(xiàn)為軀干肌肉僵直，胸腹脊旁肌僵直造成脊柱前凸；由于情緒、噪聲和觸覺等誘發(fā)肌肉痛性痙攣；智力正常；肌電圖可見典型的連續(xù)運動活性；血清GAD抗體呈陽性改變；地西畔治療有明確的療效；注意排除腫瘤所致的轉移灶。對于PERM目前尚沒有明確的診斷標準，可參照Zuliani[6]等提出的細胞表面抗體相關綜合征的診斷標準進行診斷，包括：(1)急性或亞急性起病(<12周)；(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應的證據(jù)：①腦脊液炎性改變(腦脊液淋巴細胞增多，不匹配的寡克隆區(qū)帶)；②炎性反應的影像學證據(jù)(MRI、PET表現(xiàn))；③組織活檢的炎性改變；(3)排除其他病因：包括感染、創(chuàng)傷、中毒、代謝、腫瘤、副腫瘤及脫髓鞘等病因。

5鑒別診斷

PERM患者臨床表現(xiàn)以肌肉強直陣攣為主要特點，應注意與下列疾病相鑒別。

5.1抗DPPX抗體腦炎：該病是一種機體針對細胞膜表面Kv4.2鉀離子通道的重要調節(jié)亞單位DPPX產(chǎn)生自身抗體而導致的自身免疫性腦炎，患者以癲癇發(fā)作、肌陣攣、自主神經(jīng)功能障礙等為主要表現(xiàn)，且患者肌陣攣無明顯受累肌肉出現(xiàn)順序的特點，血清和(或)腦脊液中可檢測到抗DPPX-IgG。PERM患者主要表現(xiàn)為肌肉強直陣攣，也可有認知障礙、癲癇發(fā)作等癥狀，存在腦脊液炎性改變，需要與該病相鑒別。PERM患者的肌肉強直主要以軀干及四肢近端為主，肌陣攣存在一定的出現(xiàn)順序：一般先表現(xiàn)為下肢肌陣攣，隨后發(fā)展為上肢肌陣攣，然后出現(xiàn)口周肌陣攣。根據(jù)PERM的肌陣攣出現(xiàn)順序及特征性EMG表現(xiàn)不難與該病相鑒別，但需要注意PERM患者中也可能存在抗DPPX-IgG。

5.2抗LGI1抗體腦炎：抗LGI1抗體腦炎的癲癇發(fā)作及發(fā)作性面-前臂肌張力障礙應與PERM患者的肌強直陣攣相鑒別?？筁GI1抗體腦炎以面部及前臂的肌張力障礙導致的不自主運動多見，而PERM患者以軀干及四肢近端肌肉受累明顯，且抗LGI1抗體腦炎常合并頑固性低鈉血癥，影像學可有海馬、顳葉及基底節(jié)等受累表現(xiàn)，邊緣系統(tǒng)受累癥狀明顯，血清和(或)腦脊液中抗LGI1-IgG陽性。根據(jù)抗LGI1抗體腦炎患者突出的邊緣系統(tǒng)受累癥狀、影像學表現(xiàn)及PERM肌肉僵直以及其特征性的EMG表現(xiàn)可鑒別。

5.3抗NMDA抗體腦炎：該病患者常有癲癇發(fā)作、口周不自主抽動等表現(xiàn)，應與PERM鑒別。但PERM患者主要表現(xiàn)為軀干及四肢近端肌肉的強直陣攣，無癲癇癥狀，EMG一般可見連續(xù)運動電位，腦電圖無明顯異常。而抗NMDAR腦炎主要以癲癇發(fā)作為主，常見記憶力減退及精神癥狀，EMG一般無明顯連續(xù)運動電位，腦電圖常為全導聯(lián)慢波，也可檢及癲癇波，血清和(或)腦脊液中可檢測到特異性抗NMDAR-IgG。根據(jù)該病患者突出的邊緣系統(tǒng)受累癥狀、腦電圖表現(xiàn)及PERM患者的特征性EMG表現(xiàn)可鑒別。

5.4破傷風：該病患者主要表現(xiàn)為骨骼肌不自主持續(xù)性痙攣收縮，應與PERM相鑒別。破傷風早期便累及面部及頸部肌肉，且肌張力增高的程度背側大于腹側，出現(xiàn)角弓反張表現(xiàn)，而PERM患者一般后期出現(xiàn)面部肌肉受累癥狀，且肌張力增高程度腹側大于背側。兩者的肌電圖表現(xiàn)也不相同：破傷風患者主要表現(xiàn)為動作電位干擾相，而PERM患者則表現(xiàn)為特征性的連續(xù)動作電位，可資鑒別。

5.5Isaacs綜合征：該病主要表現(xiàn)為肌肉抽搐、痙攣和肌纖維顫搐，應與PERM相鑒別。Isaacs綜合征任何肌群均可累及，主要累及四肢遠端肌肉，以小腿腓腸肌為主，而PERM患者主要累及軀干及四肢近端肌肉，且存在相應的抗體，兩者較易鑒別。

6治療

對于PERM的治療主要是篩查腫瘤、對癥治療及免疫治療。有研究表明，篩查是否合并腫瘤的同時，如果檢測到上述與該病發(fā)病機制相關抗體(尤其是GAD抗體)陽性則需及時給予免疫治療，首先推薦的一線免疫治療包括糖皮質激素、靜脈滴注免疫球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIg)、血漿置換療法或聯(lián)合免疫療法[37]。甚至有些臨床醫(yī)生提倡即使沒有抗體結果的情況下，若臨床高度懷疑此病，也可應用免疫調節(jié)治療，以免延誤治療[38]。如果患者對上述一線免疫治療反應較差，療效欠佳，可選擇二線免疫抑制劑，如利妥昔單抗和(或)環(huán)磷酰胺等；有些患者甚至需要長期服用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤或麥考酚酯[39]。有報道顯示PERM患者PERM起病初期靜脈應用大劑量甲基潑尼松隨后序貫口服糖皮質激素治療的療效要優(yōu)于靜脈應用免疫球蛋白[40]。篩查腫瘤的主要方法是葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(FDG-PET)，此方法有助于發(fā)現(xiàn)多種隱匿性的惡性腫瘤。對于合并胸腺瘤的PERM患者，應行胸腺切除術，術后應考慮重復使用丙種球蛋白治療來控制癥狀[41]。

在發(fā)病過程中，尤其是發(fā)病極期(臨床癥狀最明顯、最嚴重的時期)，患者可出現(xiàn)各種嚴重的并發(fā)癥，如肺換氣不足、室性心律失常、自主功能紊亂等，應予以對癥處理，可請相關科室協(xié)助診治。早期識別該病的嚴重并發(fā)癥可降低該病治療過程中的死亡率[42]。

PERM目前仍是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其危害性大，對患者生活質量具有明顯不良影響，甚至危及生命。臨床迄今對該病的認識仍然不足，缺乏系統(tǒng)的研究和臨床長期隨訪資料，仍需進一步的大樣本臨床研究深入了解患者臨床情況并提供確實可靠的研究資料，以使臨床醫(yī)生進一步了解此病，提高該病的診斷率及治療率，以免延誤病情。

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(本文編輯：鄒晨雙)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.02.014

通訊作者：王佳偉，Email：wangjwcq@163.com)

中圖分類號：R744.5+3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2963 (2016)02-0138-05

(收稿日期：2015-05-06)