非酮癥高血糖性舞蹈癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

石 鑫，臺立穩(wěn)

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非酮癥高血糖性舞蹈癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

石 鑫，臺立穩(wěn)

[摘要]從神經(jīng)解剖學(xué)、病理生理學(xué)、影像學(xué)及組織病理學(xué)方面探討非酮癥高血糖性舞蹈癥的發(fā)病機(jī)制?；仡櫺苑治鰢鴥?nèi)外文獻(xiàn)報道的非酮癥高血糖性舞蹈癥患者臨床資料。該病發(fā)病機(jī)制尚未明確，已知有多方面因素參與發(fā)病。非酮癥高血糖性舞蹈癥多發(fā)于有高血糖的亞洲女性，伴隨頭顱MRI基底節(jié)區(qū)T1可逆性的高信號，預(yù)后良好。

[關(guān)鍵詞]舞蹈?。环峭Y；高血糖；糖尿病

[作者單位]050000河北石家莊，河北省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(石鑫)；050000河北石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(臺立穩(wěn))

偏身舞蹈癥可由腦血管病、代謝性疾病、顱內(nèi)占位、神經(jīng)變性疾病、免疫性疾病、中毒及遺傳性疾病引起[1]。非酮癥高血糖性舞蹈癥(non-ketotic hyperglycemic chorea-ballism，NKHCB)是已被認(rèn)為以非酮癥性高血糖、偏身舞蹈癥及頭顱MRI基底節(jié)區(qū)T1高信號為特點(diǎn)的綜合征。其舞蹈癥狀主要表現(xiàn)為頭面部及肢體的連續(xù)、粗大、不規(guī)則的不自主運(yùn)動[2-3]，情緒激動時加重，入睡后消失。但NKHCB的具體發(fā)病病因、機(jī)制尚不明確[4]。作者結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)資料探討NKHCB的發(fā)病機(jī)制。

1　流行病學(xué)

Oh等[5]對具有詳細(xì)臨床信息和影像學(xué)檢查結(jié)果的53例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)NKHCB患者平均年齡71.1 (22～92)歲，除1例22歲的胰島素依賴型糖尿病女性外，剩余患者年齡均超過40歲，且48例(91%)是亞洲人。Lee等[6]分析亞洲25例舞蹈癥伴嚴(yán)重的高血糖患者中，含23例NKHCB患者，平均年齡77.4 (56～90)歲，25例中16例(69%)女性，患糖尿病的平均時間是8.1(0～30)年。就目前研究，NKHCB女性發(fā)病率往往比男性高，在亞洲合并糖尿病的老年人更常見[7]。

2　發(fā)病機(jī)制

2.1神經(jīng)解剖學(xué) 不自主運(yùn)動主要源于錐體外系病變。錐體外系統(tǒng)有調(diào)節(jié)上、下運(yùn)動神經(jīng)元的運(yùn)動功能，錐體外系由新紋狀體(尾狀核、殼核)、蒼白球、丘腦底核、紅核及黑質(zhì)組成，共同組成多條神經(jīng)通路并充當(dāng)皮質(zhì)反饋回路，新的皮質(zhì)信號可從通路經(jīng)新紋狀體、蒼白球、丘腦回皮質(zhì)完成運(yùn)動功能調(diào)節(jié)。大腦皮質(zhì)興奮傳入新紋狀體，新紋狀體抑制蒼白球，減少蒼白球?qū)η鹉X抑制，丘腦功能釋放；同時，需黑質(zhì)、丘腦底核核團(tuán)同時調(diào)節(jié)。在休息時，新紋狀體神經(jīng)元抑制，蒼白球活躍，從而抑制丘腦。在運(yùn)動之前和期間，紋狀體活躍，抑制蒼白球，允許更多的興奮傳達(dá)丘腦和皮質(zhì)[8]。當(dāng)紋狀體或丘腦底核病變時，對丘腦抑制作用減弱，產(chǎn)生舞蹈癥狀。

2.2病理生理學(xué) 錐體外系各通路中的核團(tuán)以神經(jīng)遞質(zhì)傳遞神經(jīng)元間正?；顒樱y狀體釋放γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)至丘腦，并通過各遞質(zhì)協(xié)調(diào)，抑制皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)興奮性，產(chǎn)生抑制運(yùn)動效果；黑質(zhì)神經(jīng)元釋放多巴胺(dopamine，DA)至新紋狀體，通過調(diào)節(jié)新紋狀體神經(jīng)元功能，提高皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)興奮性。殼核是在NKHCB患者中最頻繁受影響的位置，也是一個常見的伴隨動脈粥樣硬化的糖尿病患者的梗死點(diǎn)。高血糖使血液黏度增高，腦細(xì)胞水腫，組織缺血并導(dǎo)致不完全梗死[9]；也可刺激血管病變，出現(xiàn)血管炎癥，動脈壁增厚，血管閉塞。腦組織代謝低氧，三羧酸循環(huán)受抑制，腦組織能量供應(yīng)不足，由GABA為能量來源，GABA過度消耗或產(chǎn)生不足，體內(nèi)DA和GABA動態(tài)失衡[10]。DA過度活躍，造成始動易化，肌張力減低，動作增加，肢體出現(xiàn)舞蹈樣運(yùn)動。NKHCB大多發(fā)生在老年女性患者，可能是與絕經(jīng)后雌激素引起GABA或DA受體的改變有關(guān)[11]。但多數(shù)NKHCB患者為單側(cè)癥狀，僅用遞質(zhì)代謝異常不能解釋。Branca等[12]發(fā)現(xiàn)非酮癥高血糖性舞蹈癥患者嚴(yán)重程度與血糖高低相關(guān)，與滲透無關(guān)。同時影像學(xué)和臨床表現(xiàn)具有疾病典型診斷意義者，也有極個別的患者血糖不高。低血糖者、血糖控制正常者合并舞蹈癥病例也有報道[6]。Oh 等[5]對53例進(jìn)行分析，認(rèn)為控制欠佳的血糖可以引起腦血管栓塞及腦血流減慢，非酮癥高血糖和血管功能不足的協(xié)同效應(yīng)導(dǎo)致紋狀體的不完全性功能障礙。Pisani等[13]發(fā)現(xiàn)NKHCB患者，實(shí)驗(yàn)室檢查示棘紅細(xì)胞在外周血細(xì)胞的比例顯著增高，認(rèn)為高血糖導(dǎo)致外周血紅細(xì)胞代謝紊亂形成棘紅細(xì)胞和紋狀體的抗原交叉反應(yīng)，并參與舞蹈病發(fā)病。Battisti 等[1]發(fā)現(xiàn)自身免疫性炎性反應(yīng)參與NKHCB，該類患者患病前曾有過感染史，腦脊液發(fā)現(xiàn)IgG水平增高，IgG合成指數(shù)及24 h鞘內(nèi)合成率增高。Wang等[14]報道的病例中，也發(fā)現(xiàn)腦脊液蛋白及IgG升高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染所致炎性病變可能參與發(fā)病。以上均提示NKHCB不可能是單一原因?qū)е隆?/p>

2.3影像學(xué) NKHCB有較為特異性的影像學(xué)表現(xiàn)，頭顱CT基底節(jié)區(qū)高密度或密度不均病灶，MRI基底節(jié)區(qū)T1高信號，且隨著病情好轉(zhuǎn)高信號病變逐漸消失或減弱。該病在影像學(xué)的表現(xiàn)有斑點(diǎn)出血、局部缺血、鈣化、離子沉積、沃勒變性、髓鞘溶解、膠質(zhì)細(xì)胞增生幾類假說。影像學(xué)有時不明顯，可能原因是基底節(jié)區(qū)、丘腦底核微小病變，紋狀體到丘腦底核的聯(lián)系纖維的可逆性表現(xiàn)。

NKHCB急性發(fā)病、CT像是紋狀體高密度；MRI表現(xiàn)T1高信號、T2低或等信號，短時間內(nèi)T1高信號消失。MRI基底節(jié)區(qū)T1加權(quán)像高信號，且隨疾病癥狀好轉(zhuǎn)而逐漸消失，提示該病變鈣化可能性相對較小；但在NKHCB病例的尸檢中可見鈣化灶。頭顱CT高密度(CT值40～50 HU)可提示出血。而頭顱CT高密度與常規(guī)血腫不同，病灶斑片狀，無占位效應(yīng)，周圍腦組織無受損，讓人們對出血也持有懷疑態(tài)度。Mestre等[15]認(rèn)為控制欠佳的高血糖導(dǎo)致血腦屏障功能障礙，紅細(xì)胞經(jīng)血管壁從毛細(xì)血管內(nèi)漏出，形成斑點(diǎn)狀出血，故與常規(guī)腦出血影像不同。

部分病例磁敏感加權(quán)成像顯示雙側(cè)殼核未見低信號。Mittal[16]報道1例NKHCB，磁敏感加權(quán)成像顯示豆?fàn)詈顺矢咝盘?，認(rèn)為MRIT1高信號不是出血而可能是基底節(jié)區(qū)缺血所致，缺血同時促使星形細(xì)胞反應(yīng)性肥大及礦物質(zhì)沉積。Shan等[17]也得到同Mittal[16]相似的結(jié)論。單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography，SPECT)/ PET已被用于研究NKHCB患者發(fā)病機(jī)制。Oh等[5]對NKHCB患者SPECT分析發(fā)現(xiàn)，4例病變基底節(jié)區(qū)存在高灌注(6～20 d)，4例存在低灌注(8 d至4個月)；并對4例高灌注中的3例進(jìn)行隨訪復(fù)查，高灌注在后期轉(zhuǎn)變?yōu)榈凸嘧ⅰan等[11]對PET研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病早期患者病灶側(cè)基底節(jié)糖處于高代謝狀態(tài)，后期糖代謝則較對側(cè)顯著減低?？梢酝茰y出早期病變區(qū)存在短暫性腦血流量增加，后期可能由神經(jīng)代謝紊亂、高血糖狀態(tài)、血管功能受損等原因引起灌注不足。

MRI波譜觀察腦內(nèi)代謝狀況發(fā)現(xiàn)主要存在于神經(jīng)元內(nèi)N-乙酰天門冬氨酸(N-aetyl aspartate，NAA)峰值降低，而肌酸(creatine，Cr)峰值上升，NAA/Cr下降，提示神經(jīng)元結(jié)構(gòu)受到損壞，功能異常；膽堿化合物(choline containing compounds，Cho)上升，Cho/ Cr比值上升，提示神經(jīng)膠質(zhì)增生[17-18]；乳酸上升、肌醇上升提示山梨醇通路存在功能損害。脂類波峰升高是由于磷脂酰肌醇的分解成花生四烯酸和游離脂肪酸，這同時也說明存在脫髓鞘病變[17]。Nagai等[19]也認(rèn)為T1高信號與脫髓鞘有關(guān)，因?yàn)樘悄虿』颊咧車窠?jīng)都存在一定程度髓鞘損害，殼核處可能混合著髓鞘結(jié)合水與軸突游離水使T1加權(quán)像改變。同時，有動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，短暫的大腦中動脈閉塞隨后的再灌注導(dǎo)致延遲性缺血性改變表現(xiàn)為基底節(jié)病變的MRIT1加權(quán)像高信號。長期氧化應(yīng)激后輕度缺血可能導(dǎo)致反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體內(nèi)順磁性物質(zhì)沉積，使MRIT1加權(quán)像時間縮短，呈高信號[20]。

2.4組織病理學(xué) 在一些病理學(xué)研究中[5]，紋狀體區(qū)域常見的改變是選擇性神經(jīng)元丟失，膠質(zhì)細(xì)胞增生，并反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，少見到出血報道。Ohara等[21]對1例高血糖并偏身舞蹈癥尸檢發(fā)現(xiàn)，殼核病理組織檢查含新發(fā)梗死并飼肥星形細(xì)胞(急性損傷時出現(xiàn)的腫脹的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞)，飼肥星形細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)水化層可能就是導(dǎo)致殼核T1高信號的原因。Nath等[22]對1例尸檢發(fā)現(xiàn)，病變處存在新近梗死及局灶性微出血，同時伴有礦物質(zhì)沉積。

3　鑒別診斷

明確NKHCB前，應(yīng)除外藥物中毒、肝豆?fàn)詈俗冃?、甲狀腺功能亢進(jìn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、棘紅細(xì)胞增多癥、遺傳病一些臨床表現(xiàn)類似相關(guān)疾病。完善相關(guān)檢查，如電解質(zhì)、血糖、血漿滲透壓、血酮體、風(fēng)濕免疫指標(biāo)、類風(fēng)濕因子、甲狀腺功能、血清銅和銅藍(lán)蛋白、血涂片。

4　治療及預(yù)后

臨床上以控制血糖為該病的最主要手段，臨床癥狀通?？呻S著血糖控制而好轉(zhuǎn)或消失。此外，臨床上對嚴(yán)重的舞蹈癥狀，常加用多巴胺受體拮抗劑，如氟哌啶醇、氯丙嗪、奮乃靜、地西泮。根據(jù)患者病情采取個體化治療方案，大部分NKHCB患者預(yù)后良好。

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Progress on pathogenesis of non-ketotic hyperglycem ic chorea-ballism

SHIXin1，TAILiwen2
(1.Department of Neurology，Children's Hospital of Hebei Province，Shijiazhuang Hebei050000，China；2.Department of Neurology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang Hebei050000，China)

[Abstract]From neuroanatomy，pathophysiology，imageology and histopathology perspective，pathogenesis of non-ketotic hyperglycemic chorea-ballism is explored.Clinical data from literatures of non-ketotic hyperglycemic chorea-ballism are analyzed retrospectively.The disease mechanisms are not yet clear.It is known that there aremany factors involved in the pathogenesis.Non-ketotic hyperglycemic chorea-ballism mainly affects Asian women with hyperglycemia.MRI T1 shows reversible high signals in basal ganglia region.The prognosis of this condition is good.

[Key words]Chorea；Non-ketotic；Hyperglycemia；Diabetesmellitus

(收稿日期:2015-12-18 本文編輯:馮 博)

doi:10.3969/j.issn.2095-3097.2016.01.014

[中圖分類號]R742.2；R587.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]2095-3097(2016)01-0052-03