血清膽紅素與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

張明明　謝翔　馬依彤

830054烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心

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·綜述·

血清膽紅素與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

張明明謝翔馬依彤

830054烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心

【摘要】血清膽紅素作為冠心病非傳統(tǒng)危險因素，是體內(nèi)一種內(nèi)源性抗氧化劑。流行病學(xué)研究提出，血清總膽紅素水平與冠心病發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。目前關(guān)于血清膽紅素與冠心病預(yù)后關(guān)系和從血清膽紅素水平、基因水平預(yù)測冠心病發(fā)病風(fēng)險的研究，有望為冠心病防治提供新思路。

【關(guān)鍵詞】膽紅素；抗氧化；冠狀動脈疾??；動脈粥樣硬化

傳統(tǒng)冠心病危險因素已得到廣泛共識，近年來關(guān)于載脂蛋白B、載脂蛋白B與載脂蛋白A-I比值、白細(xì)胞介素18、血清胱抑素C、同型半胱氨酸和血清膽紅素等與冠心病的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。而隨著對體內(nèi)抗氧化物質(zhì)的廣泛研究，膽紅素的抗氧化作用成為冠心病的研究熱點(diǎn)。血清膽紅素是體內(nèi)衰老紅細(xì)胞裂解釋放出的血紅蛋白產(chǎn)生的，其可抑制低密度脂蛋白的氧化修飾和清除氧自由基等，從而延緩動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)發(fā)生，最終降低冠心病發(fā)病風(fēng)險。流行病學(xué)研究也認(rèn)為血清總膽紅素水平和冠心病發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，現(xiàn)對血清膽紅素與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1膽紅素降低冠心病發(fā)病風(fēng)險的機(jī)制

1.1膽紅素抑制氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)的形成

Ox-LDL在AS過程中起核心作用，其主要作用途徑包括：(1)參與血管內(nèi)膜泡沫細(xì)胞形成；(2)促進(jìn)細(xì)胞黏附和巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞產(chǎn)生，ox-LDL可促進(jìn)單核細(xì)胞黏附、泡沫細(xì)胞產(chǎn)生及促進(jìn)中性白細(xì)胞黏附，單核細(xì)胞對動脈內(nèi)皮黏附增多，是實(shí)驗(yàn)動物AS早期表現(xiàn)之一；(3)誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生、移行，從而產(chǎn)生平滑肌細(xì)胞源性的泡沫細(xì)胞；(4)促進(jìn)血小板黏附、聚集和血栓形成；(5)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，ox-LDL氧化過程中產(chǎn)生的脂氫過氧化物，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷；(6)產(chǎn)生抗ox-LDL自身抗體，Kamezaki等[1]指出在人血清中具有抗ox-LDL的自身抗體，抗體的滴度與AS進(jìn)程密切相關(guān)，表明免疫機(jī)制在AS發(fā)病過程中起了一定作用。

因此，抗低密度脂蛋白的氧化修飾成為阻斷AS進(jìn)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。膽紅素的抗氧化作用主要表現(xiàn)為膽紅素分子內(nèi)氫鍵作用，使整個分子形成卷曲狀態(tài)，充分暴露碳10位置上的氫，從而易被氧化。其抗氧化活性是β-胡蘿卜素、維生素E、維生素C等抗氧化劑的數(shù)倍，且其有有效清除過氧自由基的作用。可見膽紅素在延緩AS的形成過程中具有重要調(diào)控作用。

1.2膽紅素清除活性氧

氧在生物體內(nèi)通過單電子還原產(chǎn)生化學(xué)性質(zhì)活潑的物質(zhì)稱活性氧，包括超氧負(fù)離子自由基、過氧化氫和羥基自由基等。而多數(shù)心血管疾病都起因于自由基脂質(zhì)過氧化作用，Sedlak和Sngder[2]指出膽綠素和膽紅素通過二者氧化還原循環(huán)，可清除羥基自由基、超氧負(fù)離子自由基和脂質(zhì)過氧化物，從而具有高效清除活性氧的能力。

1.3膽紅素抑制蛋白激酶C活性

Mietus-Snyder等[3]指出膽紅素通過抑制蛋白激酶C活性，從而抑制平滑肌泡沫細(xì)胞形成，起到防止AS形成的作用，而存在于血管外細(xì)胞間隙和腸道的膽紅素，與白蛋白結(jié)合并穿過血管壁發(fā)揮著重要的抗氧化作用，在炎癥部位可減輕巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的氧自由基造成的損傷，具有清除自由基、保護(hù)器官免受損傷的重要作用。

1.4膽紅素增加血紅素氧化酶(heme oxygenase，HO)活性

膽紅素濃度增加常伴有HO活性增加，在微粒體中HO將血紅素催化降解成具有不同生物活性的產(chǎn)物如鐵、一氧化碳及膽紅素。而其代謝產(chǎn)物，在降低血壓、減輕缺血再灌注引起的心臟損傷以及抗AS形成中起重要調(diào)節(jié)作用。Hopkins等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在不同膽紅素濃度人群中HO活性不同，其關(guān)系呈正相關(guān)。HO在氧化應(yīng)激中被誘導(dǎo)，主要成分為HO-1，通過其產(chǎn)物一氧化碳、膽紅素等產(chǎn)生抗氧化作用，而膽紅素的抗氧化作用通過膽綠素還原酶循環(huán)具有放大效應(yīng)。

1.5膽紅素增加血清膽固醇溶解能力

膽紅素能促進(jìn)膽固醇溶解并經(jīng)膽道排除，有利于膽固醇代謝。

2膽紅素代謝調(diào)控的研究

2.1膽紅素的主要調(diào)控途徑

HO是一種微粒體酶，是血紅素分解代謝的起始酶和限速酶，在膽紅素的代謝中HO起著重要作用。在細(xì)胞內(nèi)微粒體中HO催化下，血紅素原卟啉IX環(huán)上的α碳原子兩側(cè)斷裂，原卟啉環(huán)打開，且釋放出一氧化碳和亞鐵離子及膽綠素。在胞液中膽綠素還原酶催化下，線性四吡咯的膽綠素迅速被還原為膽紅素。HO同工酶-1(HO-1)是膽紅素生成的限速酶，需要氧和NADPH參加，受底物血紅素誘導(dǎo)，同時血紅素又可作為酶的輔基起活化分子氧的作用。

2.2HO調(diào)節(jié)機(jī)制及研究現(xiàn)狀

HO具有較高的活性，在膽紅素的合成和分解代謝中起重要調(diào)控作用，使膽紅素在人體內(nèi)的含量處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)。目前已發(fā)現(xiàn)HO有3種不同基因控制的異構(gòu)體酶，分別為HO-l、HO-2和HO-3。HO-1是機(jī)體處于應(yīng)激情況下，如低氧、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、缺血再灌注損傷、休克等情況下膽紅素生成的主要調(diào)節(jié)因子。在冠心病患者中，氧化應(yīng)激是缺血再灌注損傷的一個重要發(fā)病機(jī)制，心肌再灌注損傷時HO表達(dá)增高，主要誘導(dǎo)HO-1。目前多項(xiàng)研究證據(jù)也表明HO-1可通過參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮保護(hù)作用。Yet等[5]通過對HO-1基因敲除的小鼠進(jìn)行心肌缺血缺氧處理，發(fā)現(xiàn)相對基因正常的小鼠，實(shí)驗(yàn)組小鼠右心室重量增加較多，其右心室擴(kuò)張也較明顯，但兩組間肺動脈壓力增加相似。一段時間后，出現(xiàn)右心室梗死伴血栓形成，但未出現(xiàn)左心室梗死。最終認(rèn)為HO-1基因缺失使心肌細(xì)胞對缺氧的調(diào)節(jié)反應(yīng)降低，相對易發(fā)生肺動脈高壓。在缺血再灌注損傷過程中，Hangaishi等[6]發(fā)現(xiàn)HO的表達(dá)水平發(fā)生明顯變化。通過對缺血再灌注損傷的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，再灌注后最初HO表達(dá)逐漸開始增加，單核-巨噬細(xì)胞及纖維母細(xì)胞中HO表達(dá)也逐漸增強(qiáng)。通過預(yù)先腹腔輸注血紅素2 d處理，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠的心肌梗死面積較小，進(jìn)一步比較若應(yīng)用血紅素抑制劑，則逆轉(zhuǎn)這種保護(hù)作用。由此可見，在動物實(shí)驗(yàn)中氧化應(yīng)激、心肌缺血-再灌注損傷過程中，HO調(diào)節(jié)具有關(guān)鍵的保護(hù)作用，通過對此關(guān)鍵酶的調(diào)控，在一定程度上可減少心肌損傷。因此HO基因研究在一定程度上成為研究的關(guān)鍵突破口。

2.3HO基因水平的研究

目前在HO-l基因5′端啟動子已發(fā)現(xiàn)了3個多態(tài)性位點(diǎn)：(GT)n重復(fù)序列多態(tài)性(屬于微衛(wèi)星多態(tài)性)和兩個單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，G(-1135)A和T(- 413)A。在HO-1啟動子的結(jié)構(gòu)中，(GT)n重復(fù)序列多態(tài)性和T(- 413)A單核苷酸多態(tài)性可能在冠心病中發(fā)揮重要的功能性作用。Chan等[7]通過對264例冠心病患者與125名健康對照組研究發(fā)現(xiàn)，健康對照組SS基因型頻率是病例組的3倍(18%比6%，P=0.001)，HO-1水平[(58.1±18.9) ng/ml 比(36.7±11.1)ng/ml，P<0.000 1]，多因素回歸分析提示HO-1(OR：1.03，95%CI：1.003-1.05，P=0.03)，其認(rèn)為SS純合子對冠心病患者具有較高的保護(hù)作用。不同的是，在HO-1基因啟動子區(qū)(GT)n重復(fù)序列多態(tài)性研究中，Zhang等[8]發(fā)現(xiàn)HO-1基因啟動子多態(tài)性與多種氧化應(yīng)激介導(dǎo)的疾病相關(guān)，而其等位基因、 基因型頻率在冠心病組與對照組中分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義。作者認(rèn)為獨(dú)立的HO-1啟動子區(qū)(GT)n重復(fù)序列多態(tài)性與冠心病發(fā)病風(fēng)險無關(guān)。但(GT)n重復(fù)序列多態(tài)性與高血壓、糖尿病、吸煙存在交互作用，明顯增加冠心病風(fēng)險，當(dāng)個體伴隨高血壓、糖尿病及吸煙等危險因素時，患病風(fēng)險增加。因此在同等應(yīng)激水平或相同危險因素存在下，(GT)n重復(fù)序列多態(tài)性可作為一個易感風(fēng)險評估多態(tài)標(biāo)記。同時Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，T(- 413)A多態(tài)性位點(diǎn)與冠心病發(fā)病相關(guān)，發(fā)現(xiàn)攜帶TT基因型的血脂異常個體冠心病患病風(fēng)險降低，認(rèn)為T(- 413)A可能是評價血脂異常個體冠心病易感風(fēng)險的重要標(biāo)志，基因-交互因素可增加冠心病發(fā)病風(fēng)險。Chen等[10]對2 298例冠心病組與對照組(GT)n基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，SS基因型具有較低的冠心病發(fā)病風(fēng)險。Rong等[11]對11篇(GT)n基因多態(tài)性文獻(xiàn)薈萃分析指出，其基因多態(tài)性與冠心病發(fā)病風(fēng)險無明顯關(guān)系，而糖尿病患者L等位基因則可增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險。Qiao等[12]納入的10 170例冠心病患者和6 868例對照組患者的薈萃分析表明，在亞洲人群中HO-1基因啟動子區(qū)S等位基因可降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險，提示HO基因型的多態(tài)性可能在冠心病基因型檢測方面具有重要意義。

綜合上述研究結(jié)論，在HO基因調(diào)控冠心病發(fā)病風(fēng)險方面仍存在較大分歧。其原因可能在于血清膽紅素代謝的復(fù)雜性、與內(nèi)環(huán)境因素交互作用的影響等，從而使各實(shí)驗(yàn)存在較大的異質(zhì)性。但綜合目前大部分研究觀點(diǎn)，HO基因的調(diào)控，對降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險具有正向意義，其仍為冠心病防治的一個突破口，對其更深入的研究仍具有較大意義。

3膽紅素與冠心病發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的研究

目前血清膽紅素水平與冠心病發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論存在較大分歧。Schwertner等[13]回顧性分析冠心病患者的血清總膽紅素與冠狀動脈造影結(jié)果之間的關(guān)系時首次指出，低膽紅素水平是冠心病新的獨(dú)立危險因素。Ekblom等[14]對618例首次發(fā)生心肌梗死的病例組和1 184例對照組比較研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死組膽紅素水平明顯低于對照組。但多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，高水平的血清膽紅素并非心肌梗死的保護(hù)因素，其認(rèn)為心肌梗死患者血清膽紅素水平較低可能是合成減少、分解消除增加的原因。Stender等[15]納入包括11 686例缺血性心肌病和心肌梗死患者與55 382例對照組的孟德爾概率研究，并薈萃分析11篇文獻(xiàn)包括14 711病例組和60 324對照組，最終指出高膽紅素水平與低缺血性心臟病和心肌梗死發(fā)病風(fēng)險不相關(guān)，增加膽紅素水平與降低缺血性心血管疾病風(fēng)險無因果關(guān)聯(lián)。Kunutsor等[16]通過嚴(yán)格的納入評估，對12篇研究薈萃分析，得出在調(diào)整了傳統(tǒng)的心血管危險因素后，血清膽紅素水平與心血管事件及腦血管事件發(fā)生均有相關(guān)性(HR：0.95，95%CI：0.92-0.99，P=0.018；HR：0.93，95%CI：0.88-0.98，P=0.006)，且發(fā)現(xiàn)膽紅素基線水平增加2倍，心血管風(fēng)險可降低10%。但作者指出在膽紅素與冠心病發(fā)病風(fēng)險方面有無直接因果關(guān)系仍不明確，膽紅素作為預(yù)測或控制冠心病的重要指標(biāo)仍具有局限性。

由此可見，隨著更多大規(guī)模流行病學(xué)研究的深入，血清總膽紅素水平與冠心病發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系的結(jié)論也不同程度遭到質(zhì)疑，復(fù)雜而存在相互交換作用影響的膽紅素代謝，可能是引起各研究結(jié)論不一致的重要原因。但在基礎(chǔ)研究中，大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，膽紅素具有肯定的積極作用，因此目前仍需大量的實(shí)驗(yàn)研究去探究。而嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)設(shè)計、合理的控制干擾因素是進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)，也是取得更大研究進(jìn)展的突破口和關(guān)鍵點(diǎn)。

4膽紅素與冠心病預(yù)后關(guān)系的研究

血清膽紅素水平與冠心病長期預(yù)后的研究目前較少報道。Ajja等[17]對1 279名男性進(jìn)行平均長達(dá)17年的隨訪，其中698人死亡，253人死于心血管疾病，發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與全因死亡率呈負(fù)相關(guān)(P=0.004 3)，膽紅素水平0.90～2.60 mg/dl的人群相比0.10～0.69 mg/dl的人群全因死亡率低，在調(diào)整了吸煙、飲酒、體質(zhì)指數(shù)、總膽固醇、高血壓、糖尿病、心電圖異常、心血管疾病家族史等因素后，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與全因死亡率仍呈負(fù)相關(guān)(P=0.001 8)。Mahabadi等[18]對納入的3 553名研究對象分析發(fā)現(xiàn)，男性較女性的膽紅素水平高[(0.60±0.28)mg/dl 比 (0.49±0.25)mg/dl，P=0.000 1]，血清膽紅素水平高者一般伴隨較高的高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平及較低的吸煙率。在冠狀動脈病變積分與膽紅素關(guān)聯(lián)性分析中，只有在男性人群中有統(tǒng)計學(xué)意義，在調(diào)整了年齡后的多因素分析發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈病變積分與膽紅素仍呈負(fù)相關(guān)，但在調(diào)整了傳統(tǒng)的心血管危險因素后，其不再有統(tǒng)計學(xué)意義。在進(jìn)行了平均(9.1±1.9)年的隨訪研究后，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清膽紅素水平與冠心病患者發(fā)生心血管不良事件的關(guān)系無統(tǒng)計學(xué)意義(男性RR：0.88，P=0.26；女性RR：0.85，P=0.27)。Kunutsor等[16]對納入的8 592名研究對象平均長達(dá)9.3年的預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，研究終點(diǎn)7 222人，其中773人發(fā)生主要或次要不良心血管事件，相對于傳統(tǒng)的冠心病危險因素，增加血清膽紅素作為不良心血管事件風(fēng)險預(yù)測因子，其相關(guān)系數(shù)變?yōu)?.0013(P=0.13)，其對冠心病不良心血管事件風(fēng)險預(yù)測意義不顯著。

綜合以上研究結(jié)論，血清膽紅素水平與冠心病長期預(yù)后的關(guān)系研究仍然存在較大分歧，但血清膽紅素水平與冠心病之間可能存在的密切聯(lián)系是不可否認(rèn)的，因此仍需大量的臨床研究近一步探究。

5小結(jié)

綜上所述，作為目前研究熱點(diǎn)的非傳統(tǒng)冠心病危險因素，關(guān)于血清膽紅素的研究結(jié)論仍存在較大分歧。血清膽紅素具有減緩AS，從而降低冠心病發(fā)病風(fēng)險的可能生物學(xué)機(jī)制，主要表現(xiàn)在其抑制低密度脂蛋白的氧化修飾、抑制炎性反應(yīng)等方面。大量的臨床及動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了不同水平的血清膽紅素與冠心病發(fā)病率存在一定的因果聯(lián)系，低血清膽紅素可能是獨(dú)立于其他傳統(tǒng)冠心病危險因素的新的因素，似乎為冠心病的防治找到了新的突破口。但是在膽紅素與冠心病發(fā)病風(fēng)險方面有無直接因果關(guān)系，通過對膽紅素的檢測和調(diào)節(jié)從而達(dá)到冠心病防治的目的，將目前的實(shí)驗(yàn)成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，還缺乏大量的臨床及流行病學(xué)證據(jù)。

大量的臨床及動物實(shí)驗(yàn)在血清膽紅素與冠心病關(guān)系研究方面出現(xiàn)了不同的結(jié)論。其原因可能為血清膽紅素代謝的復(fù)雜性、與內(nèi)環(huán)境因素交互作用的影響等特點(diǎn)，從而使各實(shí)驗(yàn)存在較大的異質(zhì)性，此為各實(shí)驗(yàn)設(shè)計、臨床研究的難點(diǎn)所在。

目前值得肯定的是血清膽紅素的代謝及抗氧化生物學(xué)機(jī)制。相對于臨床研究，在膽紅素基因?qū)W的研究則似乎更加具有同質(zhì)性及可靠性。Kronenberg等[19]通過家系連鎖分析也將血清膽紅素的調(diào)節(jié)基因定位在2q34-37，9q21，10q25-26，18q12，且確定候選基因?yàn)閁GT1A1。但迄今為止，關(guān)于膽紅素基因?qū)W的研究仍相對較少，通過調(diào)控膽紅素基因從而達(dá)到疾病防控目的進(jìn)展緩慢。血清膽紅素與冠心病的關(guān)系，仍需大量的臨床實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，例如目前關(guān)于血清膽紅素與冠心病預(yù)后關(guān)系的研究以及膽紅素(UGT1A1)基因多態(tài)性與冠心病風(fēng)險的研究，國內(nèi)外大型臨床研究更是較少報道。

利益沖突：無

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(本文編輯：譚瀟)

Fund program：National Natural Science Foundation of China (No.81470014); Xinjiang Science and Technology Projects (No.201491181)

Advances in serum bilirubin and coronary heart disease

ZhangMingming，XieXiang，MaYitong

DepartmentofCardiology，F(xiàn)irstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830054，China

【Abstract】Serum bilirubin is an endogenous antioxidant which was used for a nontraditional risk factors of coronary heart disease(CHD).Epidemiological data shows there is a negative correlation between serum bilirubin level and CHD.Currently for a new outlook to study on the serum bilirubin as a new marker to predict the risk of CHD from serum bilirubin level and gene level is expected in the future.

【Key words】Bilirubin；Antioxidant；Coronary artery disease；Atherosclerosis

(收稿日期:2015-11- 02)

Corresponding author：Xie Xiang，Email：xiangxie999@sina.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81470014)；新疆維吾爾自治區(qū)重大科技專項(xiàng)課題(201491181)

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.016

通訊作者：謝翔，電子信箱：xiangxie999@sina.com