血液透析患者抗結(jié)核治療后神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)觀察

項(xiàng)美娟 桂志紅 張小如 廖益飛

血液透析患者抗結(jié)核治療后神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)觀察

項(xiàng)美娟 桂志紅 張小如 廖益飛

血液透析；結(jié)核；抗結(jié)核藥物；不良反應(yīng)

肺結(jié)核目前在全球范圍的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，尿毒癥患者因T淋巴細(xì)胞減少，細(xì)胞免疫功能明顯低下，結(jié)核菌感染率較正常人明顯升高。全世界透析患者中肺結(jié)核的感染率為5%～25%[1]，NICE指南指出，慢性腎衰患者及透析患者發(fā)生結(jié)核的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率達(dá)10%～25%[2]。結(jié)核易于發(fā)生在透析開始后不久，有報(bào)道大多數(shù)患者發(fā)生結(jié)核病是在開始透析后12個(gè)月[3]。慢性腎衰和血液透析均會(huì)影響結(jié)核藥物的代謝和清除，藥物副作用發(fā)生機(jī)會(huì)增多。本文回顧分析本院腎內(nèi)科透析中心出現(xiàn)的9例終末期腎衰維持性透析合并結(jié)核病患者，觀察其接受抗結(jié)核治療后的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2011年1月—2014年6月，本院腎內(nèi)科透析中心共收治慢性腎臟病5期血液透析患者237例，其中合并結(jié)核病9例，男5例，女4例，年齡42～81歲，平均（55.44±3.79）歲；抗結(jié)核治療前平均干體質(zhì)量（51.22±7.48）kg；結(jié)核病發(fā)生于開始血液透析后1個(gè)月～1.5年，肺結(jié)核7例（其中1例合并淋巴結(jié)核、1例合并全身多處骨結(jié)核），支氣管內(nèi)膜結(jié)核1例，關(guān)節(jié)結(jié)核1例；7例肺結(jié)核中2例涂陽(yáng)，1例復(fù)治（20余年前有“肺結(jié)核”病史）；支氣管內(nèi)膜結(jié)核涂陽(yáng)，淋巴結(jié)核、支氣管內(nèi)膜結(jié)核病理結(jié)果符合。慢性腎功能衰竭原發(fā)病為慢性腎小球腎炎的6例，糖尿病腎病2例，梗阻性腎病1例；所有患者透析頻率均為每周3次、每次4h，6例以頸內(nèi)靜脈半永久導(dǎo)管、3例以上肢動(dòng)靜脈內(nèi)瘺為透析血管通路；常規(guī)應(yīng)用復(fù)合維生素B片1次2片，1天3次，口服補(bǔ)充透析所致B族維生素丟失。

1．2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性腎臟病5期診斷標(biāo)準(zhǔn)采用國(guó)際通用的全球改善腎臟病的預(yù)后委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[4]；結(jié)核病診斷[5]除依據(jù)臨床表現(xiàn)外必須具備下列表現(xiàn)1項(xiàng)以上：（1）連續(xù)兩次以上檢出病原菌；（2）病理學(xué)證實(shí)為結(jié)核；（3）不明原因長(zhǎng)期發(fā)熱（＞4周），正規(guī)抗菌治療無(wú)效，抗結(jié)核治療后14天出現(xiàn)明顯療效。

1.3 治療方法 在繼續(xù)維持性血液透析、復(fù)合維生素B片應(yīng)用，管理貧血、高血壓等并發(fā)癥，治療原發(fā)病及合并癥（如糖尿?。┑然A(chǔ)上，加用抗結(jié)核治療。初始用藥方案：方案一，6例，HRZE四化聯(lián)合強(qiáng)化化療：異煙肼0.3g，靜滴或口服，1天1次，利福平膠囊0.45g，口服，1天1次，吡嗪酰胺片1.0g，口服，1天1次，乙胺丁醇片0.75g，頓服，1天1次；方案二，1例，異煙肼0.3g，口服，1天1次，利福平膠囊0.45g，口服，1天1次，比嗪酰胺片1.0g，口服，1天1次，莫西沙星片0.4g，口服，1天1次；方案三，2例，1例因有肝功能異常、左氧氟沙星過(guò)敏，1例因合并抑郁癥長(zhǎng)期服用抗抑郁藥物，故僅予莫西沙星片0.4g，口服，1 天1次聯(lián)合乙胺丁醇片0.75g，口服，1天1次。四聯(lián)聯(lián)合強(qiáng)化治療方案中1例患者于用藥22天后因出現(xiàn)較嚴(yán)重肝功能損害，改方案三應(yīng)用。藥物頓服，透析當(dāng)日于透析后給藥。方案一、二患者在治療2個(gè)月后停其他藥物，繼續(xù)異煙肼、利福平應(yīng)用。

1.4 研究方法 回顧性分析本組患者在抗結(jié)核治療中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的例數(shù)、時(shí)間、臨床表現(xiàn)、肌電圖改變、應(yīng)對(duì)措施及轉(zhuǎn)歸。所有患者在治療60～100天間均進(jìn)行了下肢肌電圖檢查（選取雙側(cè)股外側(cè)肌、股內(nèi)側(cè)肌、脛前肌、腓腸肌、伸指短肌）、神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查（雙側(cè)股神經(jīng)、雙腓神經(jīng)、雙股外側(cè)皮神經(jīng)、雙腓淺神經(jīng)）、神經(jīng)電圖和微移電位測(cè)定（雙脛神經(jīng)、雙腓神經(jīng)）。用肌電圖儀器為丹麥Alpine BioMed ApS公司生產(chǎn)的全功能肌電圖/誘發(fā)電位儀，產(chǎn)品型號(hào)：Keypoint Workstation 22149。

2結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 其中5例患者（方案一4例、方案二1例、方案三1例）在治療60～100天間出現(xiàn)雙下肢麻木、刺痛，其中1例患者（方案一）出現(xiàn)行走障礙，1例患者（方案三）有不安腿表現(xiàn)，下肢麻木、活動(dòng)障礙重，且有便秘、雙眼視力下降、色覺異常，感覺、運(yùn)動(dòng)異常平面逐漸上升，后出現(xiàn)呼吸抑制。

2.2 肌電圖改變 5例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者及1例無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者（方案一）肌電圖顯示：神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）均有減慢，6例下肢神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度（SCV）減慢，4例運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）減慢；神經(jīng)電圖顯示雙脛、雙腓神經(jīng)F波出現(xiàn)率下降，肌電圖（EMG）檢測(cè)提示所查肌輕收縮時(shí)伴寬大的小力收縮運(yùn)動(dòng)單位電位（MUP），部分肌募集反應(yīng)減弱。提示多發(fā)性周圍神經(jīng)受損，慢性脫髓鞘性，部分伴軸索改變。合并行走障礙者另提示脊髓后束受累。癥狀最重者提示雙下肢深感覺通路受累，視覺誘發(fā)電位提示雙眼閃光視網(wǎng)膜電圖（FERG）P6波幅度下降、時(shí)間正常。

2.3 應(yīng)對(duì)措施 針對(duì)方案一、方案二中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)者，均予停異煙肼，方案三患者停乙胺丁醇，加用維生素B6、腺苷鈷胺或甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。方案一中無(wú)癥狀但有肌電圖改變者繼續(xù)原抗結(jié)核方案，但加用了維生素B6及甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)。

2.4 轉(zhuǎn) 歸 方案三中1例癥狀最重者在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后13天出現(xiàn)呼吸抑制、死亡，其腦脊液相關(guān)檢查、顱腦MRI檢查未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)感染、急性腦血管意外、格林巴利等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病明確依據(jù)。其余有癥狀患者經(jīng)修改抗結(jié)核方案、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均改善，1例患者后因“腦出血”死亡，1例因“嚴(yán)重肺部感染、膿毒血癥”死亡，其余6例合并結(jié)核終末期腎衰患者均完成了6～12個(gè)月抗結(jié)核治療，2例已行腎移植，4例繼續(xù)維持性血透，病情穩(wěn)定。

3討論

維持性血液透析患者多存在高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、合并有其他臟器疾患，且腎功能減退及血液凈化均會(huì)影響抗結(jié)核藥物的代謝，故與普通結(jié)核病治療不同，血液透析合并結(jié)核感染的治療有其特殊性。

一線抗結(jié)核藥物中，易出現(xiàn)神經(jīng)毒性的藥物為異煙肼及乙胺丁醇。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，血液透析患者在接受抗結(jié)核藥物治療過(guò)程中，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率增加。國(guó)外報(bào)道[6]，在一組16例結(jié)核病血液透析患者中，6例出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)異常，發(fā)生率高達(dá)37%，其中有3例出現(xiàn)腦部病變。有研究[7]顯示，異煙肼神經(jīng)毒性發(fā)生率在一般人群為1%～2%，而在透析患者中則高達(dá)20%。乙胺丁醇在腎功能正常人群中口服給藥的80%以上以原形在尿液中被代謝，而在腎功能不全的患者中半衰期可能從4h增加到大約20h[6]，半衰期延長(zhǎng)、濃度蓄積可導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加。另因尿毒癥毒素抑制維生素B6的轉(zhuǎn)換，透析增加維生素B6的清除，因此透析患者神經(jīng)毒性的發(fā)生率增加，故需常規(guī)加服維生素B6至1天100mg以減少異煙肼造成的神經(jīng)毒性[8]。本組患者在初始治療過(guò)程中服用的復(fù)合維生素B片中，單片所含維生素B6 0.2mg，日服用劑量遠(yuǎn)少于100mg。乙胺丁醇的神經(jīng)副作用較異煙肼小，但也可引起球后視神經(jīng)炎、混合性感覺神經(jīng)病變或顯著的感覺神經(jīng)病變。乙胺丁醇的常見副作用是中毒性視神經(jīng)炎，異煙肼與乙胺丁醇合用會(huì)加強(qiáng)乙胺丁醇對(duì)視神經(jīng)的損害，當(dāng)兩者合用出現(xiàn)視神經(jīng)炎時(shí)，兩者均應(yīng)停藥[9]。

腎衰及透析治療均可影響藥物代謝，故藥物劑量及給藥時(shí)機(jī)也將影響抗結(jié)核療效及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。異煙肼及乙胺丁醇分子量小，均在500道爾頓以下，且蛋白結(jié)合率低，易受透析影響，故目前雖不推薦透析患者抗結(jié)核治療時(shí)上述二藥減量[8]，但透析日服藥時(shí)間應(yīng)有所調(diào)整。二者均可被透析清除。異煙肼透析率為24～49mL/min，5h血液透析可清除總量的73%，故應(yīng)在透析結(jié)束后給藥[10]。乙胺丁醇的療效和視覺毒性（球后視神經(jīng)炎）存在劑量依賴性，但即使是在推薦劑量下使用，仍有導(dǎo)致不可預(yù)知的、永久性視神經(jīng)損害的風(fēng)險(xiǎn)，且目前尚無(wú)明確機(jī)理可解釋[11]。既往推薦腎衰竭患者減少乙胺丁醇劑量，但有資料顯示，延長(zhǎng)給藥間隔優(yōu)于減少單位劑量[12]。乙胺丁醇透析清除率約為200mL/min，為達(dá)有效抗結(jié)核效果的同時(shí)，減少藥物蓄積可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率，推薦每周透析3次的患者應(yīng)在透析前4～6h給藥[2]。此外，亦有推薦對(duì)腎功能不全患者抗結(jié)核治療過(guò)程中進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以利調(diào)整用藥及個(gè)體化治療[13]，但具體指導(dǎo)數(shù)據(jù)仍有待更多大樣本的觀察、研究。

本研究顯示，慢性腎衰及血液透析可能引起抗結(jié)核藥物藥代動(dòng)力學(xué)改變，增加神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率，外周及中樞神經(jīng)均可受累，必須根據(jù)腎功能減退程度和血液凈化的方式和其對(duì)藥物清除的影響凋整抗結(jié)核藥物的劑量和用藥方案，否則將會(huì)影響療效或發(fā)生嚴(yán)重的不良應(yīng)。

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（收稿：2015-06-14 修回：2015-08-13）

浙江省麗水市人民醫(yī)院腎內(nèi)科（麗水 323000）

項(xiàng)美娟，Tel：18957098072