鮮紅斑痣的光學(xué)治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

王玉芝，黃 正，苑凱華

鮮紅斑痣的光學(xué)治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

王玉芝，黃 正，苑凱華

[摘要]鮮紅斑痣好發(fā)于暴露部位，明顯影響外觀，給患兒和家長帶來很大的精神壓力和心理問題。鮮紅斑痣不能自行消退，需要治療。隨著激光醫(yī)學(xué)的發(fā)展，促進(jìn)了多種光學(xué)療法在鮮紅斑痣的應(yīng)用，并取得了一定的療效。脈沖染料激光和光動(dòng)力療法作為日趨成熟的新型治療手段，應(yīng)用前景較好?，F(xiàn)就鮮紅斑痣的光學(xué)治療現(xiàn)狀和研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]鮮紅斑痣；光學(xué)治療；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)]R758.51；R454.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1674-1293(2015)05-0363-04

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150514

作者簡介：王玉芝，在讀碩士研究生，研究方向：血管性疾病的激光治療，E-mail:787419546@qq.com

通訊作者：苑凱華，E-mail: yhlaser@126.com

[Abstract]Port-wine stains (PWS), which significantly affect the appearance, is likely to occur in the exposed areas. It brings out tremendous mental stress and psychological problems to the children and their parents. In generally, PWS can not be self-limited and thus a regular treatment commonly required. With the development of laser medical technology, a variety of optical therapies have been developed in the treatment of PWS, which have achieved a certain effect. As novel treatment methods for the PWS, pulsed dye laser therapy and photodynamic therapy became very mature in clinic and they also exhibit good prospects in future. So in the present article, the progress of optical treatment of PWS is reviewed.

收稿日期（2015-03-29 修回日期 2015-07-24）

作者單位：510000 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)（王玉芝）；廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院整形外科（苑凱華）；科羅拉多大學(xué)輻射腫瘤系（黃正）

The current situation and development in optical therapy for port-wine stains

WANG Yu-zhi，HUANG Zheng，YUAN Kai-hua
Southern Medical University, Guangzhou 510000, China

[Key words]Port wine stains；Optical therapy；Progress

[J Pract Dermatol, 2015, 8(5):363-366]

鮮紅斑痣（nevus flammeus）又稱葡萄酒色斑（port wine stains，PWS），系先天性微靜脈畸形，新生兒的發(fā)病率為0.3%～0.5%，無明顯性別差異。皮損多發(fā)生在面部、頸部，以三叉神經(jīng)分布區(qū)域最為常見[1]。早期多為粉紅色斑片，隨著年齡增長色澤逐漸加深，皮損漸增厚，在成年期可出現(xiàn)結(jié)節(jié)。目前病因尚不明確，有假說認(rèn)為可能與皮損區(qū)支配毛細(xì)血管的神經(jīng)異常有關(guān)。組織病理表現(xiàn)為真皮上、中部群集擴(kuò)張的毛細(xì)血管，無內(nèi)皮細(xì)胞增生[2]。

目前國內(nèi)外對鮮紅斑痣的分型尚無統(tǒng)一方法。多以肉眼觀察皮損紅斑顏色和皮膚增生情況來進(jìn)行分型，指導(dǎo)臨床治療。

1　傳統(tǒng)治療

鮮紅斑痣傳統(tǒng)的治療方法有放射性核素照射、液氮冷凍、電燒灼、化學(xué)剝脫、淺層X射線、中藥外敷、手術(shù)切除植皮、低功率連續(xù)激光治療等，這些非選擇性治療均因明顯的瘢痕、色素改變等并發(fā)癥在臨床徹底被淘汰[3]。

1983年Anderson和Parrish提出了選擇性光熱分解作用理論，并由此誕生了脈沖染料激光[4]，使鮮紅斑痣的治療有了一個(gè)革命性的改變，有效性及安全性得到了明顯的提高。

2　現(xiàn)代光學(xué)治療

2.1 脈沖染料激光

前585 nm脈沖染料激光(PDL)仍是國內(nèi)外治療鮮紅斑痣的“金標(biāo)準(zhǔn)”。它是應(yīng)用選擇性光熱作用原理，選擇對靶區(qū)血管內(nèi)血液中的氧合血紅蛋白有最大吸收峰值而又有較好穿透性的激光光源，通過調(diào)控脈沖參數(shù)實(shí)現(xiàn)對血紅蛋白較高選擇性的熱凝固作用，導(dǎo)致管壁封閉或破裂，而對周圍組織細(xì)胞的熱損傷較少[5]。除選擇性光熱作用外，還由于短脈寬形成的光壓作用，使血管壁破裂，血紅蛋白溢至皮下吸收激光

而發(fā)生熱凝固，從而達(dá)到治療的目的。由于脈寬較窄，對血管組織機(jī)械牽拉作用使血管破裂, 治療時(shí)疼痛感明顯，術(shù)后紫癜現(xiàn)象明顯，不易被患者接受[6]。熱損傷較532 nm輕，出現(xiàn)色素改變及瘢痕較少（對皮膚類型Ⅳ 和 Ⅴ的受試者顯示易出現(xiàn)頻繁短暫的色素沉著），對深層病變的治療有瘢痕出現(xiàn)的可能。585 nm激光光斑較小，若操作者不熟練，治療區(qū)表面易形成花斑樣改變[7]。初次治療時(shí)最好先進(jìn)行光斑試驗(yàn)，以確定最佳劑量，治療終點(diǎn)即刻組織以紅色變?yōu)榘底仙珵橐?，明顯發(fā)白或發(fā)灰則說明能量過高[8]。目前，用波長更長的595 nm的脈沖染料激光治療，并用動(dòng)態(tài)冷卻系統(tǒng)（dynamic cooling divice，DCD）的制冷劑噴霧冷卻時(shí)，治療更安全、療效更好。

2.2 可變脈寬激光

可變脈寬倍頻（variable pulse width frequency doubled）Nd:YAG 532 nm（VPW 532 nm）激光為毫秒級(jí)（2～10 ms）可變脈寬的綠色激光，是早期應(yīng)用治療微靜脈畸形的儀器，其選擇光熱作用，使血紅蛋白發(fā)生熱凝固。由于有各種不同的脈寬，故可有效、緩和地加熱各種不同管徑的畸形血管，使之凝固萎縮[6]。對血管組織沒有機(jī)械牽拉，從而避免了皮下出血及紫癜形成。波長較短，故穿透深度有限。此外，該設(shè)備還配備有同步冷卻裝置，可以在一定程度上保護(hù)表皮和減低疼痛感。同時(shí)由于本激光為毫秒級(jí)脈寬，故治療存在一定的組織熱損傷，對較深的血管病變易留有瘢痕及色素改變[9,10]。其光斑較小，黑色素吸收較高的特點(diǎn)限制了它治療PWS的臨床應(yīng)用（主要用于皮膚類型Ⅰ～Ⅲ的淺表血管病變PWS治療）。

2.3 強(qiáng)脈沖光

強(qiáng)脈沖光(IPL)是波長500～1 200 nm的混合光，治療仍遵守選擇性光熱作用原理。由于光譜較寬，可作用的靶組織較多，表皮色素細(xì)胞受損后易出現(xiàn)色素改變。截止濾光片可以調(diào)制獲取不同的波長。對淺型鮮紅斑痣及血管擴(kuò)張效果較好[11]。當(dāng)激光治療無效或期望較小紫癜反應(yīng)治療時(shí)，IPL是一種可選擇的方法。

2.4 585 nm和1064 nm雙波長激光

雙波長激光，是整合了脈沖染料激光（585 nm）和Nd:YAG激光（1064 nm），使兩種不同的激光能在很短的時(shí)間內(nèi)從一個(gè)光路里順序發(fā)射出來。這兩種激光可以獨(dú)立運(yùn)行發(fā)揮各自的作用，也可間隔短時(shí)間毫秒的延遲順序發(fā)出。對于肥厚性、難治性鮮紅斑痣，穿透力更強(qiáng)穿透深度更深的1064 nm Nd:YAG激光器具有更大的優(yōu)勢。由于一般要求較高的能量密度，1064 nm Nd:YAG激光器出現(xiàn)水皰和瘢痕的發(fā)生率明顯增多[12]。血紅蛋白在吸收585 nm激光的能量后，很快會(huì)轉(zhuǎn)變成高鐵血紅蛋白，對波長較長的1064 nm激光具有更好的吸收性。故先采用低于紫癜發(fā)生閾值劑量的585 nm激光照射，緊隨其后再用較低能量的1064 nm激光照射，即保證了治療的安全性，又提高了激光的療效。故此種激光器一般對傳統(tǒng)PDL治療抵抗和位置較深、增厚型鮮紅斑痣的患者能產(chǎn)生較大的影響。治療終點(diǎn)為即刻暗紅或灰白色變。紫癜較PDL輕。

2.5 翠綠寶石激光

翠綠寶石激光（755 nm）多用來脫毛和治療色素性疾病，血紅蛋白在700 nm附近有小的次吸收峰值，故臨床上也有用來治療血管性病變。在一個(gè)比較實(shí)驗(yàn)中，McGill 等比較了PDL、翠綠寶石激光、KTP、Nd:YAG 激光、IPL治療抵抗性鮮紅斑痣患者的療效[13]。研究表明，長脈沖的755 nm激光可治療抵抗性鮮紅斑痣，但要警惕其產(chǎn)生的不良反應(yīng)。另一個(gè)回顧性研究，20例肥厚性或PDL抵抗型鮮紅斑痣受試者，接受單獨(dú)翠綠寶石激光或聯(lián)合其他激光治療，結(jié)果顯示大多為中度反應(yīng)，一些僅有輕度或無反應(yīng)[14]。

2.6 CO2激光

對于結(jié)節(jié)性、肥厚性的病變可以配合使用CO2激光，是綜合改善鮮紅斑痣的有效方法[15]，但瘢痕發(fā)生率較高，用之需謹(jǐn)慎，不是作為治療鮮紅斑痣的一線療法。

2.7 光動(dòng)力療法

從90年代起，光動(dòng)力療法（photodynamic therapy, PDT）就已經(jīng)開始用于鮮紅斑痣的治療，是治療鮮紅斑痣的新興領(lǐng)域和理想方法。1990年Orenstein等[16]通過雞冠模型驗(yàn)證了光動(dòng)力療法治療鮮紅斑痣的可行性。1991年北京解放軍總醫(yī)院顧瑛教授的團(tuán)隊(duì)在國內(nèi)首次將其應(yīng)用于鮮紅斑痣的治療，取得了良好的療效，尤其對大面積、較深厚的病變效果更為顯著[17]。

PDT是一種具有高度選擇性的藥械聯(lián)用技術(shù)，涉及給藥（通常經(jīng)由靜脈內(nèi)注射）和照光（照光期必須與血藥峰值相對應(yīng)）兩個(gè)步驟。由于其雙重選擇性,即光敏劑組織吸收分布特性的選擇及局部照光和組織對特定波長激光的選擇[18]，使得其明顯優(yōu)于其他療法，治療中并發(fā)癥更少，效果更佳。隨著國內(nèi)外基礎(chǔ)研究的深入，以及新型光敏劑和光源的開發(fā)，PDT更具有精確靶向特性[19]。

2.7.1 光敏劑 光動(dòng)力療法是通過光敏劑介導(dǎo)的和氧分子參與的能量和(或)電子轉(zhuǎn)移，在病變組織內(nèi)產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧(如單態(tài)氧)，引起靶細(xì)胞的凋亡和壞死、血管性損傷[20]。當(dāng)一定量的光敏劑進(jìn)入機(jī)體血管后，光敏劑在病變組織中優(yōu)先聚集并產(chǎn)生特定的生物效應(yīng)，而對周圍的正常組織影響較小或沒有影響[21]。臨床上使用的光敏劑有血卟啉衍生物的混合物（如HpD、PSD-007）和單體光敏劑血卟啉單甲醚(HMME)。血卟啉衍生物的混合物成分復(fù)雜（某些成分在皮膚組織中排泄緩慢）、組分不定、

皮膚光毒性大，避光時(shí)間較長等缺點(diǎn)[22,23]。

2.7.2 光源 光源的選擇主要考慮3個(gè)因素：①要與光敏劑的吸收光譜相匹配；②要有一定的輸出功率，并能有效地傳輸?shù)讲≡畈课籟24]；③光斑的光強(qiáng)分布均勻。主要可選擇相干光源（如激光）和非相干光源（如發(fā)光二極管- LED) 等[19]。根據(jù)光敏劑吸收峰和皮損厚度可選擇使用的激光有氬離子激光、KTP激光、銅蒸汽激光、氪激光和染料激光等。LED是一種新型光源，窄帶、高能、大面積LED很適合大面積皮損，與小光斑激光聯(lián)合則可治療不同大小的皮損。

2.7.3 氧分壓 靶組織細(xì)胞的氧分壓是維持光動(dòng)力反應(yīng)的必要條件。對于鮮紅斑痣來說，較大的光漂白速率常數(shù)使正常組織中活性氧產(chǎn)量下降，有利于對正常組織的保護(hù)[25]。能夠評估和實(shí)時(shí)檢測靶組織的氧分壓對光動(dòng)力的治療也具有指導(dǎo)意義。

光動(dòng)力療法作為治療鮮紅斑痣的新技術(shù)，具有照射和皮損消退均勻，治療次數(shù)少，療效安全可靠等優(yōu)點(diǎn)。尤其對大面積、病灶集中的鮮紅斑痣患者具有明顯的優(yōu)勢。一些研究中，光動(dòng)力療法單獨(dú)治療或者聯(lián)合激光治療已有報(bào)道。與“金標(biāo)準(zhǔn)”PDL治療的比較研究中，PDT顯示與之等效或可能更佳的療效[6,9]。PDT聯(lián)合激光治療可以取長補(bǔ)短，提高療效[26-28]。需要注意的是PDT由于光敏劑的皮膚光毒性作用，避光不良易發(fā)生日光性皮炎和色素改變。

2.8 激光聯(lián)合藥物

鮮紅斑痣治療后血管的新生和再通是影響療效的重要因素。有研究顯示，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和VEGF受體(VEGF-R2)在鮮紅斑痣中表達(dá)顯著增加，表明VEGF因子和VEGF-R2與血管增生和血管舒張有關(guān)。國外已有初期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證明，激光治療后皮膚局部外用抗VEGF的血管生成抑制劑（如雷帕霉素），可以阻止這種血管再生，因而可以鞏固激光治療的療效[29,30]。苑凱華等[31]做了相關(guān)研究，并對PDL激光聯(lián)合外用血管生成抑制劑治療鮮紅斑痣的療效和安全性作了報(bào)道和評估。常用的血管生成抑制劑有咪喹莫特和雷帕霉素。因長期使用咪喹莫特會(huì)引起局部的色素減退或沉著，故激光聯(lián)合外用咪喹莫特或雷帕霉素治療鮮紅斑痣目前還僅為一項(xiàng)嘗試性研究。近期的研究顯示，激光聯(lián)合局部應(yīng)用抗血管生成劑療法已顯示出減少血管生成的信號(hào)，以及提高臨床效果的潛力[32]。可能提高治療效果，減少復(fù)發(fā)率，但尚需更大樣本量的研究。

2.9 激光聯(lián)合血管擴(kuò)張技術(shù)

盡管PDL作為一種治療成熟鮮紅斑痣的重要方法，仍有大約30%的鮮紅斑痣對其治療產(chǎn)生抵抗。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)直徑較小的血管光凝固作用不完全[15]，因此，包含較多小直徑血管的鮮紅斑痣病變可能療效較差。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用PDL聯(lián)合負(fù)壓技術(shù)對于這部分血管直徑＜20 μm的抵抗性鮮紅斑痣顯示了令人欣慰的治療效果。對于激光治療療效欠佳的小血管，在治療區(qū)域有一個(gè)薄排泄窗使皮膚表面形成真空，負(fù)壓裝置通過對靶血管進(jìn)行負(fù)壓處理從而產(chǎn)生暫時(shí)性、可控性擴(kuò)張，局部血流充盈，血紅蛋白含量增多，激光通過這個(gè)窗口發(fā)射出來，從而增加了PDL的治療效果，減輕治療時(shí)的疼痛[15]。同理，通過提高皮膚溫度間接引起血管擴(kuò)張，也可達(dá)到同樣的效果。

2.10 PDL聯(lián)合點(diǎn)陣激光

剝脫性點(diǎn)陣激光可以形成多個(gè)被薄層凝固組織包圍的垂直微小消融通道，這些微治療區(qū)通過對透明質(zhì)酸、膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)的作用誘導(dǎo)表皮和真皮重塑。推論可能是這些微治療區(qū)改變了鮮紅斑痣的底層微血管網(wǎng)從而導(dǎo)致皮膚表觀血管進(jìn)一步的減少。微治療區(qū)內(nèi)的血管和細(xì)胞外基質(zhì)的直接物理損傷或者通過對部分炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子釋放的調(diào)控導(dǎo)致鮮紅斑痣的底層微血管網(wǎng)發(fā)生改變[33]。國外學(xué)者報(bào)道了小樣本嘗試性聯(lián)合點(diǎn)陣和PDL治療單純PDL抵抗型PWS，初步研究結(jié)果顯示了可喜的治療效果。

2.11 位點(diǎn)特異性藥理激光療法

位點(diǎn)特異性藥理激光療法（SSPLT）是一種實(shí)驗(yàn)性治療的方式。治療前給予抗纖溶藥物達(dá)到血栓前期狀態(tài)，而后行傳統(tǒng)的激光照射。抵抗性鮮紅斑痣的不完全光凝固作用血管即為位點(diǎn)特異性藥理激光療法的靶部位。激光誘導(dǎo)的血管內(nèi)的熱損傷包括靜態(tài)的光熱作用和動(dòng)態(tài)的血流動(dòng)力學(xué)改變。其中血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)為血栓的形成。通過促進(jìn)部分凝固血管進(jìn)一步形成血栓或抑制激光誘導(dǎo)的凝血塊的分解，有可能達(dá)到靶血管的完全阻塞，提高病損部位的清除率[34]。SSPLT仍處于早期發(fā)展階段，有望成為治療抵抗性鮮紅斑痣的一種安全、有效和實(shí)用的新方法。

3　療效評價(jià)

療效除了與各種治療參數(shù)有關(guān)外, 還與病變類型、病變部位相關(guān)（如面頸部療效優(yōu)于四肢部位），并受個(gè)體差異和操作者的技術(shù)水平經(jīng)驗(yàn)影響。照光處即刻反應(yīng)也因鮮紅斑痣類型不同而不同，顧瑛等研究觀察表明血流量下降的程度與病變部位異常顏色消退的程度呈較好的相關(guān)性。治療效果的差異關(guān)系到治療方案的選擇。臨床上常通過治療前后和隨訪的三維攝影照片比較來觀察分析療效。缺乏客觀的量化指標(biāo)。有學(xué)者研究指出，根據(jù)色度學(xué)的原理，測量皮損的反射光譜，對治療前后鮮紅斑痣病變的顏色數(shù)據(jù)進(jìn)行定量分析[35]，是一種客觀精確、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的無損檢測手段。有國內(nèi)學(xué)者通過采用光譜光度測色儀測量色度值證明治療前后鮮紅斑痣患部皮膚病灶的色度

值△E*和△a*值的變化與療效相關(guān)[36]，可以作為療效判斷的客觀標(biāo)準(zhǔn)。

4　總結(jié)與展望

綜上所述，隨著激光技術(shù)的迅猛發(fā)展，也為鮮紅斑痣的治療帶來了新思路和新方法，顯著改善了臨床治療效果。但是，目前鮮紅斑痣仍存在治愈率低、治療次數(shù)多、療程長、疼痛、復(fù)發(fā)等難題。新型光動(dòng)力療法治療鮮紅斑痣療效顯著，美容效果好，不良反應(yīng)小，在安全性和有效性等方面均優(yōu)于以往治療方法[5]。對于一些抵抗型鮮紅斑痣，激光聯(lián)合其他療法顯著提高了療效。同時(shí)，激光聯(lián)合藥物療法為治療PWS提供了新思路，有望成為一種新的趨勢。目前，國內(nèi)外仍采用的是安全劑量范圍內(nèi)經(jīng)驗(yàn)劑量，如何根據(jù)不同類型患者實(shí)時(shí)監(jiān)測治療中各項(xiàng)指標(biāo)和精確量化治療劑量，也是一個(gè)研究熱點(diǎn)。同時(shí)也需注意到目前尚缺乏鮮紅斑痣的客觀評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。因此亟需要一種客觀的方法來輔助臨床分型和判斷預(yù)后。更確切細(xì)化的分型有利于根據(jù)實(shí)際病變情況選擇治療方案和治療劑量。

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（本文編輯 耿建麗）

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