肺肉瘤樣癌臨床診治分析

唐利明， 王 健

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 200032

研究簡(jiǎn)報(bào)

肺肉瘤樣癌臨床診治分析

唐利明， 王 健*

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 200032

肺肉瘤樣癌；預(yù)后；治療

肺肉瘤樣癌(pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC)是一種少見(jiàn)的肺癌，屬于非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer, NSCLC)的一種類(lèi)型。本研究對(duì)2003年1月至2015年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院治療的11例PSC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在提高臨床對(duì)PSC的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 11例PSC患者中，男性10例，女性1例；發(fā)病年齡46～88歲，平均(65.27 ± 12.82)歲；7例有吸煙史，5～50支/d，中位數(shù)20支/d，中位吸煙指數(shù)850；發(fā)病到確診時(shí)間0.5～2個(gè)月，平均(1.3±1.2)個(gè)月。

1.2 臨床表現(xiàn) 11例患者中，咳嗽4例、血痰1例、咯血1例、胸悶1例、后背痛1例、消瘦5例、發(fā)熱2例；5例首發(fā)癥狀為咳嗽，2例首發(fā)癥狀為背部疼痛，1例首發(fā)癥狀為聲音嘶啞，1例首發(fā)癥狀為反復(fù)劍突下脹痛，1例首發(fā)癥狀為消瘦，1例體檢發(fā)現(xiàn)肺占位；TNM分期為Ⅳ期9例、ⅢA期2例。

1.3 影像學(xué)表現(xiàn) 10例經(jīng)胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)病灶、1例經(jīng)PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)病灶；周?chē)?0例、中央型1例；上肺7例、下肺4例；腫塊直徑3.2～11.4 cm，平均(4.6±1.14)cm；腫瘤形態(tài)不規(guī)則3例、分葉2例、邊緣毛刺1例、邊緣光整1例；1例有同側(cè)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、3例有癌性胸腔積液、2例胸壁受侵犯、1例縱隔大血管受侵犯、6例有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1例有左腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、2例有腎上腺轉(zhuǎn)移、1例有肝轉(zhuǎn)移、4例有骨轉(zhuǎn)移(股骨、肋骨、鎖骨、胸椎)。

1.4 確診方式 7例患者行纖維支氣管鏡活組織檢查證實(shí)，2例經(jīng)B超引導(dǎo)下肺穿刺活檢證實(shí)，2例經(jīng)手術(shù)后病理確診。

1.5 病理及免疫組織化學(xué) 11例患者均經(jīng)鏡下觀察及免疫組化方法診斷為PSC。9例細(xì)胞角蛋白(keratin)陽(yáng)性，陽(yáng)性率為81.81%；7例波紋蛋白(vimentin)陽(yáng)性，陽(yáng)性率為63.63%。4例患者接受了表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因檢測(cè)，其中1例EGFR基因突變陽(yáng)性、3例陰性，陽(yáng)性率為25.0%。

1.6 治療方法 本組患者中3例行手術(shù)治療，其中2例行根治術(shù)，1例行肺葉切除術(shù)。5例接受全身化療，其中1例先行鹽酸吉西他濱+順鉑(GP)方案化療2次，后因出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)改為重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱+順鉑(NP)方案化療5次；2例行GP方案化療；1例行培美曲塞二鈉+順鉑 (AP)方案化療；1例行依托泊苷(VP-16)方案化療；1例因一般情況較差，口服鹽酸厄洛替尼治療；1例因患者高齡，僅行胸腔內(nèi)注射安維汀100 mg治療；還有1例僅行對(duì)癥支持治療。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 截至2016年3月1日，11例患者中，6例死亡，1例存活，4例失訪。6例死亡患者均僅接受化療或靶向治療，從確診到死亡為1.5～15.5個(gè)月，中位生存期3.5個(gè)月。3例接受手術(shù)治療的患者中，TNM分期Ⅳ期1例、ⅢA期2例，其中Ⅳ期和1例ⅢA期患者已失訪，1例ⅢA期患者行左肺下葉背段+左肺上葉尖后段切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)后15個(gè)月，腫瘤未復(fù)發(fā)。

2.2 典型病例 患者男性，60歲，因消瘦半年行PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺占位，于2015年9月25日收入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科病房。該患者有長(zhǎng)期吸煙史(700支/年)。外院PET/CT檢查顯示：右肺上葉周?chē)娃D(zhuǎn)移性腫瘤(metastatic tumor，MT)伴右肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能；胸部CT檢查顯示：右上肺見(jiàn)結(jié)節(jié)團(tuán)塊狀實(shí)質(zhì)病灶，大小約3.7 cm×4.6 cm，內(nèi)部密度欠均勻，伴少許略低密度影，增強(qiáng)后中度強(qiáng)化，可見(jiàn)分葉，邊緣小片模糊影，右肺門(mén)及縱隔見(jiàn)稍大及強(qiáng)化淋巴結(jié)。該患者于2015年10月9日行胸腔鏡輔助右上肺癌根治術(shù)，術(shù)后病理檢查提示肉瘤樣癌。免疫組化顯示：CK7(), EMA()。患者術(shù)后出院，后失訪。

3 討 論

PSC占肺惡性腫瘤的0.13%～4.17%，多見(jiàn)于中老年男性，發(fā)病的平均年齡為60歲[1]。本研究中10例患者為男性，平均年齡65歲，與文獻(xiàn)[1-2]報(bào)道相仿。PSC是一種發(fā)生率較低的NSCLC，多見(jiàn)于有吸煙史的老年男性患者[1,3]。本研究中63.63%的患者有長(zhǎng)期、大量吸煙史，提示吸煙可能與PSC的發(fā)生相關(guān)。PSC患者并無(wú)特異性臨床癥狀和體征，臨床表現(xiàn)與其他肺惡性腫瘤相似[2,4]。本組11例患者中咳嗽4例、后背痛1例、血痰1例、咯血1例、胸悶1例、消瘦5例、發(fā)熱2例，與相關(guān)研究[1,3,5]報(bào)道相似。

有研究[1,6-7]報(bào)道，PSC影像學(xué)表現(xiàn)較特殊，多數(shù)患者表現(xiàn)為體積較大的上肺外周的類(lèi)圓型腫塊，大多數(shù)腫瘤直徑超過(guò)3 cm。本研究對(duì)象病灶直徑3.2～11.4 cm，且以上葉為多，與文獻(xiàn)[1,5,8]報(bào)道相符。PSC絕大多數(shù)是由上皮成分與肉瘤樣梭形細(xì)胞和(或)巨細(xì)胞混合組成的多形性癌。上皮成分以鱗癌多見(jiàn)，其次為腺癌及大細(xì)胞癌，而小細(xì)胞癌罕見(jiàn)。PSC的診斷主要依靠組織病理學(xué)[9]。肉瘤樣細(xì)胞具有上皮細(xì)胞特征，但如果僅含有肉瘤樣成分則需要進(jìn)行免疫組化標(biāo)記以證實(shí)上皮樣分化方可診斷[7,9]。需要強(qiáng)調(diào)的是，部分PSC的肉瘤樣成分可以沒(méi)有上皮標(biāo)志物的表達(dá)[10]。因此，在診斷不明的時(shí)候需要多點(diǎn)取材。本組11例患者中，9例為肉瘤樣癌伴上皮癌成分混合組成的多形性癌。

文獻(xiàn)[4-5]顯示，PSC患者5年生存率為11%～20%，平均存活15個(gè)月左右；分期是影響預(yù)后的主要因素。本組11例患者中有9例為Ⅳ期，預(yù)后差，與文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道相仿。PSC的治療原則與其他類(lèi)型NSCLC相同，首選的治療方法為手術(shù)[4,13-14]。本組3例行手術(shù)治療，其TNM分期分別為Ⅳ期1例、ⅢA期2例，隨訪截止時(shí)僅有1例TNM分期為ⅢA期的患者存活，Ⅳ期和1例ⅢA期患者已失訪。通常認(rèn)為，PSC比一般肺癌更具侵襲性而預(yù)后差，對(duì)于放、化療效果不佳[15-16]。有文獻(xiàn)[17]指出，PSC進(jìn)展快是由其中的肉瘤樣成分造成的。肉瘤成分血管豐富，腫瘤細(xì)胞活性高。使用EGFR抑制劑治療NSCLC效果較好，是治療伴有EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療方案。EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腫瘤細(xì)胞的增殖、損傷修復(fù)、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。EGFR抑制劑包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬取Ｓ醒芯縖11]報(bào)道1例Ⅳ期PSC患者，ZPS(Zubrod-ECOG-WHO)評(píng)分為4分的患者試用吉非替尼2周后，患者呼吸道癥狀消失；1個(gè)月后，CT顯示胸膜轉(zhuǎn)移灶明顯減小；患者腫瘤灶穩(wěn)定4個(gè)月后進(jìn)展，再1個(gè)月后死亡。Jiang等[18]認(rèn)為，PSC患者基因型多樣，單用EGFR抑制劑治療效果可能不佳。EGFR抑制劑是否可以為PSC患者帶來(lái)福音，有待進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS)突變?cè)诜趋[狀細(xì)胞癌的NSCLC中很常見(jiàn)，突變頻率約為20%，KRAS突變往往提示預(yù)后不佳和治療抵抗[18]。2009年NSCLC臨床實(shí)踐指南(NCCN)[19]明確指出，當(dāng)KRAS基因發(fā)生了突變，不建議患者使用厄洛替尼進(jìn)行分子靶向治療。Italiano等[20]分析了21例PSC患者的KRAS基因，發(fā)現(xiàn)有8例(38%)KRAS外顯子2位點(diǎn)上發(fā)生了突變。Sadiq等[21]研究發(fā)現(xiàn)，PSC的KRAS突變的頻率類(lèi)似腺癌，特別是具有腺上皮成分的PSC。這也提示PSC在遺傳上與腺癌的相關(guān)性比鱗狀細(xì)胞癌更密切。需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究考察KRAS突變，更好地界定其在PSC的作用[18]。

間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor, MET)活化已被證明在肺癌致病過(guò)程中起著重要作用[22]。MET通路的激活參與多種致癌過(guò)程，包括腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，故有學(xué)者在PSC患者中探索使用MET抑制劑。研究[23-24]表明，有MET擴(kuò)增的PSC患者用克唑替尼治療可獲益。然而，另一些研究[18]顯示，有MET表達(dá)的患者使用MET抑制劑(如tivantinib、克唑替尼)治療未能獲益。在PSC中尋找基因組的改變，特別是外顯子14位點(diǎn)的缺失突變?yōu)镻SC的靶向治療提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。Lee等[25]最近報(bào)道了1例攜帶MET外顯子14位點(diǎn)缺失突變的PSC患者，其用克唑替尼治療獲得成功。

目前，PSC在化療方案上的選擇主要參照NSCLC的用藥。分子靶向藥物或可為PSC患者的治療提供新的方向[11,14,18]，其治療的有效性尚需更多的循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)。

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[本文編輯] 葉 婷， 曉 璐

Clinical analysis of pulmonary sarcomatoid carcinoma

TANG Li-ming, WANG Jian*

Department of General Practice, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

pulmonary sarcomatoid carcinoma; prognosis; therapy

2016-04-16[接受日期]2016-09-08

唐利明，碩士生，住院醫(yī)師.E-mail: 295368879@qq.com

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-64041990-3752, E-mail: wangjian072@hotmail.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160481

R 734.2

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