肝細胞肝癌免疫治療研究進展

田淑婷 童舟 蔣微琴 方維佳 趙鵬

·綜述·

肝細胞肝癌免疫治療研究進展

田淑婷1童舟2蔣微琴2方維佳2趙鵬2

肝細胞肝癌(HCC)是我國常見的消化道惡性腫瘤之一。晚期HCC預后較差，化療和索拉非尼治療有效率不高。越來越多的研究表明，機體免疫功能狀態(tài)與HCC的發(fā)生和進展有著密切關系。近年來，腫瘤免疫治療已成為研究熱點，其通過誘導特異性抗腫瘤免疫效應，延長患者的生存時間，應經成為HCC綜合治療的重要組成部分。本文就HCC的免疫治療臨床研究進展進行綜述。

肝細胞肝癌； 免疫治療

原發(fā)性肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)位居我國惡性腫瘤發(fā)病率第4位，2015年預計發(fā)病率為466/10萬[1]，嚴重威脅人民健康。目前主要治療方法有手術治療、介入治療、放療和化療等。由于HCC起病隱匿，缺乏有效的早期診斷方法，很多患者確診時已發(fā)生遠處轉移，失去手術根治機會，即使是手術切除腫瘤病灶復發(fā)率也很高。晚期HCC目前缺乏有效的治療藥物和手段，患者生存時間較短。免疫治療作為繼手術、放療、化療后腫瘤治療的新型療法，已顯示出了良好的應用前景。腫瘤免疫治療通過提高腫瘤細胞免疫原性和效應細胞殺傷的敏感性，激發(fā)機體的免疫功能，從而抑制和殺傷腫瘤細胞。近幾年，腫瘤免疫治療逐漸成為腫瘤研究的焦點，引起越來越多學者的關注。本文就HCC常用的免疫治療研究現(xiàn)狀和進展作一概述。

1 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是在抗原呈遞細胞作用下，通過腫瘤抗原刺激體內T細胞，使其活化，對腫瘤產生特異性免疫殺傷作用。腫瘤細胞疫苗、腫瘤抗原肽疫苗、DNA疫苗、樹突狀細胞疫苗已在臨床應用于晚期HCC治療。雖然理論上可以通過腫瘤抗原表位激發(fā)肝癌特異性免疫應答產生抗腫瘤效應，但臨床研究結果報道的腫瘤疫苗緩解率不高，生存時間并未明顯改善[2]，有些臨床研究因病例數(shù)太少不能得到令人信服的數(shù)據(jù)[3-4]，總體情況不樂觀。但一些臨床研究證實，腫瘤疫苗產生了HCC抗原特異性免疫殺傷效應，部分HCC患者出現(xiàn)血清甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)水平下降和影像學緩解，并得到了生存獲益。例如，在一項Ⅱ期臨床試驗研究中，研究者利用HCC細胞裂解產物刺激成熟樹突狀細胞(dendritic cells，DC)免疫治療晚期HCC，其中有12.7%的患者血清AFP水平明顯下降和/或腫瘤縮小；而且，HCC患者應用腫瘤疫苗安全性高，未出現(xiàn)明顯不良反應[5]。近期，腫瘤疫苗治療手段不斷改善，包括應用多個抗原靶點的疫苗[6]、針對癌細胞特異性的新抗原[7]等，對HCC患者進行精準免疫治療。

2 干擾素和其他細胞因子

白細胞、成纖維細胞和活化的T細胞可產生IFN，包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ。其可能的抗癌機制在于增強NK細胞的免疫效應、激活巨噬細胞參與抗腫瘤免疫應答反應以及抑制HBV和HCV的復制等。在過去的幾十年里，IFN被廣泛應用于HCC患者術后輔助治療，但臨床療效并不確切，未能延長HCC患者無病生存時間，而且有較大的不良反應[8]。Chen等[9]報道了一項大型Ⅲ期臨床試驗，268例HCC患者根治切除術后分為IFN-α2b治療組(133例)和觀察組(135例)，兩組患者無疾病復發(fā)時間中位數(shù)分別是42.2個月和48.6個月，說明IFN-α2b并不能降低HCC患者術后復發(fā)。近期研究表明，轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)通路可能在HCC治療中有應用前景[10]，引起了學者的關注。Galunisertib是一種TGF-β受體激酶抑制劑，可選擇性地阻斷TGF-β信號通路。在一項Ⅱ期臨床試驗研究中，有109例HCC患者接受Galunisertib治療，中位生存時間為36周，但是讓人驚喜的是，24%AFP明顯下降的患者中位生存時間延長至96周[10]。目前，Galunisertib聯(lián)合索拉非尼和雷莫蘆單抗或免疫檢查點抑制劑治療HCC正在進行臨床研究，我們對試驗結果拭目以待。

3 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑通過增強免疫系統(tǒng)功能，發(fā)揮抗腫瘤效應，在部分腫瘤治療中取得了成功，目前已成為腫瘤免疫治療中最熱門的研究對象。其中，阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)和程序性死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)/程序性死亡蛋白配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)治療HCC的前景良好，已進行或正在進行多項臨床研究。

3.1 CTLA-4阻斷

FDA已經批準CTLA-4單克隆抗體Ipilimumab用于治療晚期黑色素瘤，成為免疫治療領域的重大突破。Tremelimumab是抗CTLA-4單克隆抗體，與CTLA-4結合可以阻止其與B7配體相結合，從而抑制B7-CTLA-4所介導的T細胞活性下降，刺激機體免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應。一項應用Tremelimumab治療晚期HCC患者(其中大多索拉非尼治療失敗)的Ⅱ期臨床試驗中，17例可評價病例中有3例腫瘤部分緩解，10例腫瘤控制穩(wěn)定，疾病控制率高達76.4%，無疾病進展時間中位數(shù)達6.5個月，高于既往臨床研究治療的晚期HCC患者。3度以上的不良反應主要是轉氨酶升高，但可以逆轉，未導致肝功能衰竭發(fā)生[11]。重要的是，Tremelimumab還能抑制肝炎病毒[11]，說明CTLA-4阻斷不僅可以抗腫瘤，還發(fā)揮著抗病毒效應，能有效治療肝炎相關肝癌。

3.2 PD-1/PD-L1阻斷

PD-1/PD-L1是免疫檢查點抑制劑最新的研究熱點，萬眾矚目的“明星分子”。一些臨床試驗阻斷PD-1/PD-L1治療晚期HCC的研究結果令人備受鼓舞。2015年，第51屆美國臨床腫瘤學會年會報道，晚期HCC患者Nivolumab的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗安全性和抗腫瘤活性(CA209-040)研究結果顯示：47例晚期HCC患者(大多數(shù)化療和/或索拉非尼治療失敗)接受Nivolumab(PD-1抑制劑)靜脈注射給藥，結果19%的患者腫瘤明顯緩解，其中2例腫瘤完全緩解，而且緩解時間長，最長持續(xù)時間超過17個月，1年生存率高達62%；安全性分析表明，無論是HBV還是HCV感染的患者，藥物耐受性均良好[12]。

除CTLA-4和PD-1/PD-L1外，還有一些新型免疫檢查點可作為HCC治療的靶點，如：LAG3[13]、D137[14]、OX40[15]等，已經在臨床前HCC研究中取得了良好結果，希望在進一步的臨床研究中取得滿意療效。

4 細胞免疫治療

細胞免疫治療按其作用機制分為兩類：(1)被動細胞免疫治療：回輸經過體外激活和擴增至一定數(shù)量后具有內在抗腫瘤活性的自體免疫細胞，在體內發(fā)揮殺傷腫瘤作用；(2)主動細胞免疫治療：回輸能在患者體內激發(fā)特異性抗腫瘤免疫反應的細胞，如DC。被動細胞免疫治療主要包括：細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine-induced killer，CIK)、腫瘤浸潤淋巴細胞、嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)和NK細胞。Huang等[16]開展了經導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)及射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)基礎上聯(lián)合CIK治療HCC，結果顯示：雖然總體疾病控制率沒有顯著差異，但聯(lián)合CIK細胞治療組患者生存時間較TACE+RFA組明顯延長(56個月和31個月)，而且CIK沒有導致嚴重不良反應。Cui等[17]開展的臨床研究也得到類似結果，聯(lián)合CIK治療后，使經過RFA治療的HCC患者復發(fā)率下降。一項韓國進行的Ⅲ期臨床試驗研究吸引了更多學者的關注[18]，230例手術、RFA、瘤內酒精注射治療過的HCC患者隨機分為觀察組和CIK細胞治療組(CD3+/CD56+、CD3+/CD56- T細胞和CD3-/CD56+ NK細胞)，結果顯示CIK治療使HCC患者中位無腫瘤復發(fā)時間從30個月延長至44個月，且沒有出現(xiàn)嚴重不良反應。

CAR-T利用基因修飾技術改造嵌合抗原受體，賦予T細胞HLA非依賴的方式識別腫瘤抗原的能力，在急性白血病和淋巴瘤治療中已經獲得空前的成功，成為最有前景的細胞免疫治療技術，近年來在HCC研究中也引起了重視。在一項臨床前研究中[19]，以磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican-3，GPC3)作為靶點的CAR-T細胞能特異性地殺傷GPC3陽性的HCC細胞，同時能基本消除GPC3高表達的HCC細胞移植瘤的生長，顯著延長荷瘤動物的生存時間，目前已進入Ⅰ期臨床試驗，預計在2016年能獲得試驗數(shù)據(jù)。

DC能直接活化淋巴細胞，產生抗原特異性細胞及體液免疫應答反應，從而發(fā)揮抗腫瘤效應。Palmer等[20]報道Ⅱ期臨床試驗結果，25例經3次以上DC治療的晚期HCC患者，其疾病控制率為28%，其中17例患者血清AFP水平明顯下降，且未發(fā)生明顯不良反應，說明DC治療安全有效，可作為HCC治療的一個補充。

5 總 結

晚期HCC的治療手段雖然較多，但結果仍不令人滿意，從單一治療發(fā)展到綜合治療是大勢所趨。免疫治療引起越來越多學者的關注，已成為目前研究的重點。免疫治療聯(lián)合手術切除、介入治療、放療和化療等常規(guī)HCC治療手段，有利于提高HCC患者的生存質量，降低復發(fā)率，延長生存時間。目前，免疫治療的研究策略由單一的治療手段發(fā)展到聯(lián)合多種免疫治療，以期取得更為滿意的療效。隨著研究的不斷深入，免疫治療將充分發(fā)揮其療效好、不良反應少的優(yōu)點，在HCC治療中發(fā)揮更大的作用。

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(本文編輯：楊揚)

田淑婷, 童舟, 蔣微琴, 等. 肝細胞肝癌免疫治療研究進展[J/CD]. 中華移植雜志:電子版, 2016, 10(3)：138-140.

Advances in immunotherapy of hepatocellular carcinoma

TianShuting1,TongZhou2,JiangWeiqin2,FangWeijia2,ZhaoPeng2.

1DepartmentofMedicine,theFirstPeoples′sHospitalofJinyunCountry, 321400Lishui,China;2BiotherapyCenterofMedicalOncology,theFirstAffiliatedHospital,SchoolofMedicine,ZhejiangUniversity, 310003Hangzhou,China

ZhaoPeng,Emial:haozhao@126.com

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the common digestive tract malignant tumors in China. The prognosis of advanced HCC is poor and the curative effect of chemotherapy and sorafenib is disappointing. A growing number of studies have shown that there is close relationship between patients′ immune status and the development of HCC. In recent years, immunotherapy has become one of hot spots in cancer research. By inducing specific anti-tumor immune response, it can prolong the survival time of HCC patients, which has become an integral part of HCC comprehensive treatment. We reviewed the current progress of immunotherapy for HCC.

Hepatocellular carcinoma; Immunotherapy

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.03.010

國家自然科學基金(81472346)；華南腫瘤學國家重點實驗室開放課題(HN2011-03)

321400 麗水，縉云縣人民醫(yī)院內一科1; 310003 杭州，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院腫瘤細胞生物治療中心2

趙鵬，Email: haozhao@126.com

2016-05-05)