宮頸癌與人乳頭狀瘤病毒研究綜述

龍馳 張

宮頸癌與人乳頭狀瘤病毒研究綜述

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，人乳頭狀瘤病毒(HPV)是宮頸癌的主要致病因素。本文介紹了宮頸癌的發(fā)病因素、HPV性質(zhì)、HPV感染引起宮頸癌的作用機(jī)制、宮頸癌的中國篩查方案及HPV疫苗效能等知識(shí)，認(rèn)為HPV是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素但不是唯一因素，做好宮頸癌篩查、疫苗接種及早期治療工作，宮頸癌是可防和可控的。

人乳頭狀瘤病毒；HPV；宮頸癌

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全球平均每年新發(fā)病人50萬例，死亡25萬例，我國每年新發(fā)病數(shù)超過13萬人，約占全球新發(fā)病例數(shù)的25%[1-2]。人乳頭狀瘤病毒(HPV)是宮頸癌的主要致病因素，現(xiàn)將宮頸癌及HPV關(guān)系相關(guān)知識(shí)作一綜述。

1 宮頸癌的發(fā)病因素

宮頸癌是在多種因素作用下緩慢發(fā)展的，病因目前還未完全明了，一般認(rèn)為與以下因素有關(guān)。

1.1 病毒感染 HPV尤其是高危型HPV感染是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素，90%以上宮頸癌伴有高危型HPV感染[3-5]，其中HPV-16和HPV-18又是最重要的兩個(gè)亞型[6]，約70%的宮頸癌由這兩個(gè)亞型引起[7]。除了HPV外，單純皰疹病毒Ⅱ型及人巨細(xì)胞病毒等也可能與宮頸癌發(fā)生有一定關(guān)系。

1.2 遺傳因素 研究發(fā)現(xiàn)：基因的甲基化，特別是抑癌基因甲基化在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[8]。如FHIT基因是一種抑癌基因，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡的作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)在正常宮頸組織中很少有FHIT基因甲基化，而在宮頸癌組織中發(fā)生率可高達(dá)40%[9]，F(xiàn)HIT的甲基化會(huì)引起該基因失活，導(dǎo)致發(fā)生宮頸癌，而對(duì)甲基化的FHIT進(jìn)行脫甲基治療，其抑癌功能可以被激活[10-11]。

微小RNA(microRNA，miR)是一種內(nèi)源性單鏈小分子RNA，通個(gè)與靶基因mRNA序列堿基之間互補(bǔ)結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)化或促進(jìn)mRNA降解，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、分化和遷移。研究發(fā)現(xiàn)miR在宮頸癌中存在異常表達(dá)并常伴有HPV的整合，從而增強(qiáng)HPV病毒易感性[12-15]，目前發(fā)現(xiàn)MiR-218、MiR-21、MiR-9、MiR-31、MiR-195、MiR-417等 與 宮 頸 癌相關(guān)[16-19]。

1.3 其他 性活躍、初次性生活<16歲、早年分娩、多產(chǎn)、與有陰莖癌、前列腺癌或其性伴侶曾患宮頸癌的高危男子性接觸的婦女易患宮頸癌，吸煙可增加HPV效應(yīng)而應(yīng)用屏障避孕法有一定的保護(hù)作用。

2 HPV性質(zhì)

HPV是一種球形小分子雙鏈DNA病毒，屬于乳多空病毒科的乳頭瘤病毒A屬，直徑為52～55 nm，20面體立體對(duì)稱，因其基因序列具有多態(tài)性，故亞型較多，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)200余種亞型，其中約有50種以上能夠感染生殖器官。HPV具有宿主特異性，只對(duì)人類有致病性而對(duì)其他動(dòng)物無致病性，同時(shí)它還具有組織特異性，只感染人的上皮細(xì)胞，引起皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖。根據(jù)其致病力的高低和侵犯的部位不同而分為4種類型：①皮膚低危型，如HPV1、HPV2、HPV3、HPV4、HPV7、HPV10、HPV12、HPV15等，可引起尋常疣、扁平疣、跖疣等。②皮膚高危型，如HPV5、HPV8、HPV14、HPV17、HPV20、HPV36、HPV38等，可引起疣狀表皮發(fā)育不良、外陰癌、陰莖癌、肛門癌、前列腺癌、膀胱癌等。③黏膜低危型，如HPV6、HPV11、HPV13、HPV32、HPV34、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53、HPV54等，可引起生殖器、肛門、口咽部、食道黏膜感染。④黏膜高危型，如HPV16、HPV18、HPV30、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39等，可引起宮頸癌、直腸癌、口腔癌、扁桃體癌等[20]。

3 HPV感染可以引起宮頸癌

人類在80年代初就發(fā)現(xiàn)宮頸癌與HPV的感染有關(guān)，1995年WHO公布高危型HPV是宮頸癌的先決條件和必要致病因子[5，20]。高危型HPV引起宮頸癌與其表達(dá)產(chǎn)物E6/E7原癌蛋白有關(guān)，其致癌途徑可能為：①與抑癌基因產(chǎn)物結(jié)合，導(dǎo)致抑癌基因失活，如E7蛋白能與Rb結(jié)合，E6能與p53結(jié)合，從而使Rb、p53喪失對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致細(xì)胞永生化，直至惡性腫瘤的發(fā)生。②與宿主細(xì)胞DNA發(fā)生非特異性結(jié)合，干擾基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。③激活某些原癌基因，如C-myc、C-fos等，致使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[21-22]。HPV感染可分為單一亞型感染和多重亞型感染，其中多重亞型感染者發(fā)生宮頸癌的概率要高于單一亞型感染者。

4 HPV感染并非絕對(duì)引起宮頸癌

余小定等在對(duì)489例HPV高危亞型感染者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)：其中子宮頸上皮內(nèi)瘤變患者占3.07%，宮頸癌患者占1.02%[20]。張萍在對(duì)有宮頸病變的患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)：對(duì)于高危HPV感染的患者，36.29%為慢性宮頸炎，27.02%為宮頸癌；而對(duì)于低危HPV感染的患者，55.22%為慢性宮頸炎，1.49%為宮頸癌[23]。

最初研究認(rèn)為高危型HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件[16]，但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)單純HPV感染并不足以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[21]，且也有少部分宮頸癌患者HPV檢測(cè)為陰性，因此，目前認(rèn)為HPV的致癌作用可能還存在一些協(xié)同因子的影響或存在一定的遺傳易感性，如前所述的抑癌基因甲基化、miR等可能就屬于這些協(xié)同因子[7]。高危型HPV基因整合被認(rèn)為是從癌前病變到浸潤性宮頸癌的關(guān)鍵事件，該關(guān)鍵事件依賴于E2基因功能的丟失。

宮頸癌的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期的過程：持續(xù)性的HPV感染可以導(dǎo)致宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)，CIN經(jīng)過約10年后可以發(fā)展為原位癌，CIN經(jīng)過約10～15年后也可以發(fā)展為浸潤癌，在此期間，CIN可能減輕或消失，即宮頸癌在癌前病變期是可以逆轉(zhuǎn)的[24]。有研究顯示：對(duì)于HPV感染較輕者，HPV病毒通常會(huì)在三年內(nèi)自動(dòng)清除[23]。

高危型HPV感染能否導(dǎo)致宮頸癌，除了與病毒感染的持續(xù)性有關(guān)，還取決于病毒DNA的含量，一過性HPV感染或病毒含量過低不足以導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生改變，只有當(dāng)HPV病毒含量達(dá)到一定水平，才會(huì)引起癌前病變或?qū)m頸癌[25]。

5 HPV的感染特點(diǎn)

HPV在婦女中的感染非常普遍，其感染率存在一定的地區(qū)差異，中國女性HPV感染率一般在8%～23%之間，平均水平為15%[26-30]，也有報(bào)道部分地區(qū)感染率可達(dá)54.6%[23]，HPV感染率隨宮頸病變程度加深而增加，有研究顯示HPV感染率在宮頸炎中為51.2%，CIN1級(jí)為77.8%，CIN2級(jí)為92.3%，CIN3級(jí)為100%，浸潤癌為100%[25]。

感染年齡以30～50歲者約占50%，各年齡段HPV感染率隨著年齡的增長(zhǎng)呈逐漸上升[20]，而目前感染年齡有逐漸年輕化的趨勢(shì)[20，31-32]。

HPV感染以單一感染為主，感染率隨感染亞型增多而下降，一般無四重及四重以上感染，而在多重感染中HPV16合并型高達(dá)41.3%。如余小定等通過對(duì)2 390例婦科門診患者進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)單一感染占80.11%，2種亞型感染占17.10%，3種亞型感染占2.79%，無4種及以上亞型感染[20]。感染亞型也存在地區(qū)和民族差異，在世界范圍內(nèi)HPV16和HPV18為最主要的人群感染亞型，而中國人當(dāng)中HPV16、HPV18、HPV52、HPV58、HPV31、HPV33為最常見的亞型，并且中國南方地區(qū)HPV52、HPV58亞型的感染率較北方地區(qū)要高[31]。

6 宮頸癌的篩查策略

宮頸癌篩查策略是篩查體系的重要組成部分，是由篩查方法、分流方法和篩查間隔所組成，通過宮頸癌篩查可以顯著降低宮頸癌的發(fā)病率和病死率，如歐洲和北美地區(qū)通過實(shí)施全人口宮頸癌早期篩查使宮頸癌病死率降低了20%～60%[19]。

HPV篩查的方法有宮頸巴氏涂片篩查、薄層液基細(xì)胞學(xué)、熒光鏡檢、醋酸染色法、陰道鏡檢查、DNA熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)分析、高危型HPV基因分型檢測(cè)、宮頸端粒酶基因檢測(cè)、活組織病理學(xué)檢查等[2]，目前應(yīng)用最普遍的是宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查(TCT)聯(lián)合高危型人乳頭瘤病毒DNA檢測(cè)。

盡管宮頸活組織檢查是診斷宮頸癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但是如果僅將活檢作為宮頸癌的篩查方法那就屬于過度檢查。中國宮頸癌防治工程于2007年7月正式啟動(dòng)，根據(jù)不同資源條件設(shè)立了3種篩查方案 (最佳篩查方案、一般篩查方案和基本篩查方案)。最佳篩查方案是HPV檢測(cè)聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)檢查：只要有細(xì)胞學(xué)陽性，無論HPV檢測(cè)是否陽性都應(yīng)該行陰道鏡檢查及宮頸多點(diǎn)活組織檢查；細(xì)胞學(xué)陰性而HPV陽性者每年隨訪一次；細(xì)胞學(xué)和HPV均陰性者3～5年隨訪一次。這樣就既可以達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療的作用又可以避免過度檢查。

7 HPV疫苗

HPV疫苗于2006年在全球上市，從而使宮頸癌的一級(jí)預(yù)防取得突破性的進(jìn)展。正確接種HPV疫苗后隨機(jī)感染預(yù)防率為94%，持續(xù)性感染預(yù)防有效率為95%，在預(yù)防2級(jí)及2級(jí)以上宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN2+)的有效率為86%。

世界衛(wèi)生組織(WHO)指出，年輕女性及大年齡女性是HPV疫苗迫切需要接種的對(duì)象。目前，全球已有160多個(gè)國家和地區(qū)批準(zhǔn)使用HPV疫苗(包括我國香港)，28個(gè)國家支持學(xué)生和青少年免費(fèi)接種，如阿聯(lián)酋阿布扎比(18～26歲)，法國(15～23歲)，美國和澳大利亞(13～26歲)等[33]。目前我國推薦接種年齡為9～45歲，最佳年齡為10～14歲，由于年齡越大，接種HPV疫苗后抗體滴度濃度越低，因此越早接種效果越好。

目前，全球有兩大HPV疫苗生產(chǎn)商：葛蘭素史克(2價(jià)疫苗)和默沙東(4價(jià)、9價(jià)疫苗)。葛蘭素史克于2008年在我國招募志愿者，默沙東于2009年在我國進(jìn)行為期3年的HPV疫苗Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，今年有望在國內(nèi)上市。國內(nèi)也有3家企業(yè)正式申請(qǐng)了HPV疫苗臨床實(shí)驗(yàn)，其中一家公司已經(jīng)于2015年完成了Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)。

綜上所述，HPV是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素，但不是絕對(duì)因素，感染HPV后可自行或經(jīng)治療后消失，宮頸癌的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，只要我們做好了宮頸癌篩查、疫苗接種及早期治療工作，宮頸癌也是可防、可控的。

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Cervical cancer is one of the most common malignant tumors in women.Human papilloma virus(HPV)is the main cause factor of cervical cancer.This paper introduces the pathogenic factors of cervical cancer，properties of HPV，the mechanism of HPV-induced cervical cancer，cervical cancer screening program in China，and the efficacy of HPV vaccine.It is concluded that HPV is the main risk factor of cervical cancer but not the only factor.Cervical cancer is preventable and controllable when cervical cancer screening，vaccination and early treatment are well done.

Human papilloma virus；HPV；Cervical cancer

2016-05-12)

1005-619X(2016)11-1131-04

10.13517/j.cnki.ccm.2016.11.004

614200 成都軍區(qū)峨眉療養(yǎng)院(龍馳)；400039 重慶仁匯醫(yī)院(張)

張