CYP2C19、PON1基因多態(tài)性與冠心病患者中氯吡格雷療效的研究進(jìn)展

劉 龍，何 艷*，吳立榮

（1．貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550001；2．貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州 貴陽 550001）

CYP2C19、PON1基因多態(tài)性與冠心病患者中氯吡格雷療效的研究進(jìn)展

劉 龍1，何 艷2*，吳立榮2

（1．貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550001；2．貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州 貴陽 550001）

細(xì)胞色素P450（CYP）；對氧磷酸-1（PON1）；冠心病

目前，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦鞘澜缟献畛Ｒ姷乃劳鲈?，嚴(yán)重威脅著人類的健康。在冠心病的各項(xiàng)治療中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治療的首選方案，而在急性冠脈綜合征（ACS）患者及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者常規(guī)劑量口服阿司匹林及氯吡格雷的隨訪中，仍然有部分患者再次發(fā)生MACE事件。有研究表明，氯吡格雷的低反應(yīng)（高殘留血小板反應(yīng)性（HPR））可能是導(dǎo)致再缺血事件的主要原因之一。氯吡格雷是一種無活性的前體藥物，需在人體內(nèi)經(jīng)多個(gè)生物轉(zhuǎn)化步驟才能將其轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，而細(xì)胞色素P450（CYP）和對氧磷酸-1（PON1）在氯吡格雷的生物活化過程中起著至關(guān)重要的作用。本文就近幾年國內(nèi)外基因多態(tài)性及氯吡格雷反應(yīng)性的相關(guān)研究做一綜述。

1 CYP2C19基因多態(tài)性

近期，針對CYP2C19基因型的相關(guān)研究已被公開。編碼正常蛋白活性的基因是CYP2C19*1等位基因，而功能缺失的基因包括CYP2C19*2～8等位基因，其中最常見的是CYP2C19*2和CYP2C19*3。而與此相反，CYP2C19*17等位基因則能提高對氯吡格雷的敏感性?；贑YP2C19基因型改變，將患者歸為四型：超快代謝型、快代謝型、中間代謝型、慢代謝型。超快代謝型：攜帶一個(gè)功能型等位基因和一個(gè)高功能型等位基因；快代謝型：野生型，攜帶兩個(gè)功能型等位基因；中代謝型：攜帶一個(gè)功能型等位基因和一個(gè)功能缺失等位基因；慢代謝型：攜帶兩個(gè)功能缺失型等位基因。

HPR究其原因是攜帶了功能缺失等位基因，導(dǎo)致患者對氯吡格雷的敏感性下降，服用常規(guī)劑量氯吡格雷不能有效的抑制血小板聚集。Price等從1028例PCI術(shù)后患者中提取17個(gè)基因的41個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行分析，分析41個(gè)位點(diǎn)和HPR的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)無論是在PCI術(shù)后的早期或晚期，影響氯吡格雷的藥效學(xué)的一個(gè)重要因素是CYP2C19基因。且只要攜帶有功能缺失的CYP2C19基因的患者無論接受怎樣的治療方案，在術(shù)后發(fā)生HPR的風(fēng)險(xiǎn)都較高[1]。

而在Zhang等的研究中也得到了同樣的結(jié)論，在對我國500名PCI術(shù)后患者接受常規(guī)劑量（75 mg/d）氯吡格雷5天后，CYP2C19*2*3等位基因均與HPR相關(guān)（分別P＜0.05，P=0.042），且攜帶至少一種功能缺失CYP2C19等位基因的患者明顯高于非攜帶者（P＜0.05），中慢代謝型的患者與非攜帶者相比，也能預(yù)測更大的HPR風(fēng)險(xiǎn)。但沒有發(fā)現(xiàn)CYP2C19*17與血小板反應(yīng)性存在顯著的關(guān)聯(lián)性[2]。

有研究報(bào)道CYP2C19*17等位基因能增加轉(zhuǎn)錄活性，能增加CYP2C19底物代謝，可能與氯吡格雷抑制血小板聚集的活性增強(qiáng)有關(guān)。

Sibbing等[3]研究CYP2C19*17與PCI術(shù)后使用氯吡格雷患者的支架內(nèi)再栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，1524例患者中，CYP2C19*1/*17雜合子（n=546）和純合子CYP2C19*17/*17（n=76）與野生型純合子CYP2C19*1/*1（n=902）相比，分別顯著降低血小板聚集率（P=0.039，P=0.008）。該研究還指出攜帶CYP2C19*17與出血風(fēng)險(xiǎn)有明顯相關(guān)性，其中純合子風(fēng)險(xiǎn)最高（P=0.01）。多因素分析證實(shí)CYP2C19*17等位基因的轉(zhuǎn)錄與血小板聚集率的相關(guān)性（P＜0.05）和出血（P=0.006）。CYP2C19*17對支架血栓的發(fā)生率無明顯影響（P=0.79）。同時(shí)強(qiáng)調(diào)，對攜帶CYP2C19*17等位基因的患者，由于出血風(fēng)險(xiǎn)的升高，需注意出血事件的發(fā)生。

而另一項(xiàng)6個(gè)臨床研究的Meta分析也得出同樣結(jié)論。分析CYP2C19*17等位基因攜帶者與非攜帶者相比，HPR檢出率更低（37.9%對50.8%，P=0.0003），CYP2C19*17的存在可能會(huì)導(dǎo)致增加氯吡格雷反應(yīng)，強(qiáng)化抗血小板療效。但同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)（8%vs6.5%，P=0.006）。

另外一項(xiàng)研究也支持這一觀點(diǎn)，Subraja等人在研究中發(fā)現(xiàn)功能缺失基因攜帶者（CYP2C19*2、*3）比非攜帶者殘留更高血小板活性。然而，增益功能等位基因攜帶者中（CYP2C19*17）比非攜帶者殘留血小板活性降低，盡管這種差異不顯著[4]。

CYP2C19基因多態(tài)性在臨床療效方面的影響主要集中在規(guī)律標(biāo)準(zhǔn)劑量服用氯吡格雷后仍然出現(xiàn)的MACE事件（非致死性心梗、支架內(nèi)血栓、再次血運(yùn)重建、死亡等）以及出血事件。國內(nèi)外已有大量的研究指明，CYP2C19功能缺失基因與MACE事件有顯著的相關(guān)性，而CYP2C19功能增益基因與出血事件的相關(guān)性并無一致觀點(diǎn)。

夏金喜等[5]研究入選310例急性冠脈綜合征行PCI術(shù)的患者，采用基因芯片技術(shù)檢測所有患者CYP2C19基因，根據(jù)基因型分為強(qiáng)代謝組（未攜帶突變基因）、中代謝組（攜帶一個(gè)突變基因）和弱代謝組（攜帶2個(gè)突變基因）。術(shù)后1年內(nèi)弱代謝組MACE事件發(fā)生率顯著高于強(qiáng)代謝組（P＜0.05），其中非致死心梗和支架內(nèi)血栓發(fā)生率明顯大于強(qiáng)代謝組（P＜0.05）；中弱代謝組再次住院率也明顯大于強(qiáng)代謝組（36%比16%，P=0.023）。

一些學(xué)者設(shè)計(jì)通過增加氯吡格雷劑量來克服CYP2C19功能缺失基因所致HPR，但最近發(fā)表的一些研究結(jié)果也并不一致。吳丹等學(xué)者研究[6]，給予冠心病PCI術(shù)后CYP2C19中慢代謝組患者高劑量氯吡格雷（150 mg/d）、快代謝組患者常規(guī)劑量氯吡格雷（75 mg/d），對比術(shù)后其1、3、6月血小板聚集率水平及不良心血管事件發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此，對于冠心病PCI術(shù)后慢代謝型患者，服用高維持劑量氯吡格雷降低血小板反應(yīng)性與快代謝型相當(dāng)，且未明顯增加6個(gè)月內(nèi)MACE事件發(fā)生率。

2011年Mega等學(xué)者使用VASP、VerifyNow等多種方法來檢測入選的穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈病變患者的血小板功能，發(fā)現(xiàn)中代謝型患者服用每日氯吡格雷225 mg可以達(dá)到快代謝型患者服用常規(guī)劑量（75 mg/d）的血小板水平。而慢代謝患者，即使服用氯吡格雷300 mg/d，與服用常規(guī)劑量的快代謝型患者相比仍有較高的血小板反應(yīng)性，建議更換藥物[7]。最近的一項(xiàng)Meta分析指出，在PCI術(shù)后患者中，無法通過高劑量氯吡格雷克服攜帶CYP2C19*2基因?qū)е碌牡鸵种蒲“逍ЯΑ?/p>

關(guān)于在CYP2C19功能缺失等位基因攜帶患者中增加氯吡格雷劑量的風(fēng)險(xiǎn)和獲益并未達(dá)成一致。但對于攜帶功能缺失等位基因的患者，指導(dǎo)臨床個(gè)體化抗血小板治療是今后的發(fā)展趨勢。而對于攜帶增益等位基因的患者，檢測其出血事件也需同步進(jìn)行。

2 PON1基因多態(tài)性

對氧磷酶1（PON1）是氯吡格雷代謝過程中的一種限速酶，在氯吡格雷轉(zhuǎn)化成有活性的硫醇過程中起到重要作用。PON1基因第192位氨基酸殘基是影響PON1活性的重要部位，故PON1Q192Ｒ基因多態(tài)性對氯吡格雷的代謝活性可能產(chǎn)生重要影響。而現(xiàn)階段對于PON1Q192R基因與氯吡格雷抗血小板聚集療效之間存在很大爭議。

在一個(gè)包含17項(xiàng)研究的Mate分析中顯示，無論患者攜帶PON1哪一種等位基因（192qq、192qr或192rr），氯吡格雷的生物反應(yīng)沒有顯著差異（P=0.22）。Price等發(fā)現(xiàn)氯吡格雷的藥效學(xué)與PON1基因型無明顯相關(guān)性。Zhang等也發(fā)現(xiàn)PON1基因型不能影響氯吡格雷抗血小板聚集療效。

而B o u m a n等[8]對1 9 8 2例A C S患者的研究中，PON1Q192Q基因攜帶者比PON1R192R基因攜帶者有更高的血栓風(fēng)險(xiǎn)，低PON1活性，低的血小板抑制率，提示PON1基因與心血管事件有明顯相關(guān)性。

當(dāng)前對PON1基因多態(tài)性與氯吡格雷療效之間的關(guān)聯(lián)性尚存在較多爭議，未來需要大規(guī)模、多中心的臨床研究來探討他們之間的相關(guān)性。

3 小 結(jié)

當(dāng)前多數(shù)臨床研究認(rèn)為氯吡格雷療效與CYP2C19基因多態(tài)性有明確的相關(guān)性，而與PON1基因多態(tài)性的的聯(lián)系尚有待研究。因此，可以接受CYP2C19基因多態(tài)性可以作為服用氯吡格雷抗血小板治療的患者發(fā)生HPR和MACE事件的獨(dú)立預(yù)測因子，尤其是CYP2C19*2和CYP2C19*3功能缺失等位基因?qū)β冗粮窭庄熜У淖饔?。對于，服用氯吡格雷治療的ACS患者應(yīng)該進(jìn)行CYP2C19基因檢測，以便協(xié)助臨床醫(yī)生選擇使患者獲益最大化的治療方案，對于服用氯吡格雷過程中仍發(fā)生MACE事件的患者尤為重要。

對于基因檢測指導(dǎo)臨床治療方案的研究仍未有明確的定義，仍需要大規(guī)模、多中心、前瞻性的臨床試驗(yàn)研究來提供更多的依據(jù)。但根據(jù)基因檢測指導(dǎo)臨床冠心病患者個(gè)體化抗血小板治療是未來的發(fā)展趨勢。

[1] Price MJ,Murray SS,Angiolillo DJ,et al.Influence of genetic polymorphisms on the effect of high and standard-dose clopidogrel after percutaneous coronary intervention∶the GIFT( Genotype Information and Functional Testing)study.Am Coll Cardiol,2012,59∶1928-1937.

[2] Zhang L,Chen Y,Jin Y,et al.Genetic determinants of high ontreatment platelet reactivity in clopidogrel treated Chinese patients.Thromb Res,2013,132∶81-87.

[3] Sibbing D,Koch W,Gebhard D,et al.Cytochrome C19* 17 allelic variant,platelet aggregation,bleeding events,and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement[J].Ci rculation,2010,121(4)∶512-518.

[4] Subraja K1,Dkhar SA,Priyadharsini R,et al.Genetic polymorphisms of YP2C19 infuences the response to clopidogrel in ischemic heart disease atients in the South Indian Tamilian population.Eur J Clin Pharmacol,2013,69(3)∶415-422.

[5] 夏金喜,肖建民,萬德立,等.急性冠脈綜合征PCI術(shù)后患者CYP2C19*2、CYP2C19*基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗及臨床預(yù)后的關(guān)系[J].中國心血管病研究,2015,13∶731-734.

[6] 吳 丹,楊勝利,路 靖,等.冠心病患者支架術(shù)后根據(jù)檢測藥物代謝酶CYP2C19基因調(diào)整抗血小板治療的價(jià)值[J].中國循環(huán)雜志,2015,30∶216-219.

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[8] Bouman HJ,Schomig E,Van werkun JW,et al.Paraoxonase-l is a major determinant of clopidogrel efficacy[J].Nat Med,2011,17(1)∶110-116.

本文編輯：孫春宇

R541.4

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ISSN.2095-6681.2016.24.048.02

何 艷，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，E-mail：563126084@qq.com