非酒精性脂肪性肝病的診斷學(xué)進(jìn)展

吳小翠（綜述） 李富強(qiáng) 唐翠蘭（審校）

非酒精性脂肪性肝病的診斷學(xué)進(jìn)展

吳小翠（綜述） 李富強(qiáng) 唐翠蘭（審校）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一組和肥胖、代謝綜合征密切相關(guān)的疾病，主要以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪性變?yōu)橹鞯牟±砀淖儭AFLD在發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率達(dá)50%［1］。近年來(lái)，我國(guó)NAFLD的發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢(shì)。NAFLD分為單純性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NAFL是肝臟可逆性改變，可通過(guò)合理的飲食、適度的有氧運(yùn)動(dòng)或必要時(shí)藥物治療可恢復(fù)正常；NASH則可逐級(jí)演變成脂肪性肝硬化和肝細(xì)胞肝癌，存在較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。但由于其早期無(wú)明顯臨床癥狀，就診患者多已進(jìn)展至脂肪性肝硬化和肝細(xì)胞肝癌，明顯增加該病的病死率，故早期明確NAFLD的診斷，進(jìn)行干預(yù)治療，對(duì)NAFLD患者有重要意義。本文對(duì)NAFLD的診斷技術(shù)綜述如下。

1 NAFLD的診斷

美國(guó)肝病協(xié)會(huì)最新NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)顯示：（1）影像學(xué)和組織學(xué)提示肝臟組織存在脂肪樣變。（2）無(wú)明顯飲酒習(xí)慣（男性乙醇攝入＜210g/d，女性乙醇攝入＜140g/d）。（3）無(wú)誘導(dǎo)肝臟脂肪樣變的其它因素。（4）不伴有導(dǎo)致慢性肝病的其它因素。從上述四條診斷標(biāo)準(zhǔn)可見，NAFLD的診斷更多是一個(gè)排它性的綜合診斷，在通過(guò)個(gè)人史、既往史以及通過(guò)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)室檢查排除引起肝臟脂肪樣變的明確病因后，肝臟組織脂肪樣變的診斷就顯得至關(guān)重要。

1.1 影像學(xué)（1）超聲檢查：超聲成像技術(shù)因其成本低，安全性高和可操作性強(qiáng)，一度被作為NAFLD的首選篩查方法。超聲檢查NAFLD患者的肝臟主要表現(xiàn)為明亮的肝回聲，肝腎回聲增強(qiáng)和肝門血管、肝靜脈血管模糊。肝臟組織脂肪肝變性＞20%，超聲特征能夠準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)NAFLD，且敏感性＞90%［2］。近年來(lái)，通過(guò)皮下組織厚度和肝臟表面與皮膚表面間的距離來(lái)診斷NAFLD成為又一特征性發(fā)現(xiàn)。相比其他非NAFLD，NAFLD患者具有更厚的皮下組織，平均厚度（25.6±5.6）mm，而非NAFLD患者的皮下組織平均厚度在19.5±5.2mm［3］。當(dāng)皮下組織厚度＞20mm時(shí)可高度懷疑NAFLD。因而明亮的肝回聲，肝腎回聲增強(qiáng)，肝門血管、肝靜脈血管模糊，皮下組織厚度和肝臟表面與皮膚表面間的距離成為當(dāng)前臨床醫(yī)師診斷NAFLD的五個(gè)基本超聲特征［4］。隨著超聲檢查在健康體檢中普及，NAFLD的檢出率明顯升高，NAFLD的治愈率亦隨之增高。（2）計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）：正常肝組織CT掃描密度均勻且高于脾及肝內(nèi)血管。當(dāng)肝細(xì)胞脂肪含量增加時(shí)，肝實(shí)質(zhì)密度隨之降低，脾及肝內(nèi)血管則呈現(xiàn)相對(duì)較高的密度影［5］。因而CT檢查是繼超聲檢查的又一篩選NAFLD的方法。另外研究顯示CT對(duì)NAFLD的進(jìn)一步演化即肝纖維化亦有較高的診斷價(jià)值，檢出率69.8%，對(duì)進(jìn)展性肝組織纖維化的敏感率達(dá)48.9%［6］。因此CT檢查在NAFLD的進(jìn)一步發(fā)展及治療療效判斷方面有著至關(guān)重要作用。（3）肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)儀（FibroTouch）：肝臟瞬時(shí)彈性成像術(shù)是近年來(lái)定量檢測(cè)肝臟脂肪含量的新技術(shù)，通過(guò)測(cè)定肝臟硬度（LSM）從而判斷肝組織纖維化程度［7］。臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示FibroTouch診斷嚴(yán)重肝纖維化、肝硬化（S3-4）的靈敏度及特異性均＞80%［8］。由于FibroTouch診斷肝臟纖維化程度的準(zhǔn)確性高于其他常用無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，作為肝纖維化程度診斷的首選方法。而相對(duì)B超和CT檢查在NAFLD的早期診斷上則不具有顯著優(yōu)勢(shì)。

1.2 肝脂肪變性指數(shù)（HSI） HSI是一種簡(jiǎn)單、有效的NAFLD篩選方法。多變量分析結(jié)果顯示，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）與血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）的比值，高體重指數(shù)（BMI），糖尿病均為NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。使用這些變量應(yīng)用邏輯回歸模型推導(dǎo)得出公式：肝脂肪變性指數(shù)（HSI）= 8×（ALT/AST）+ BMI（女性+2；糖尿病+2）。通過(guò)對(duì)肝脂肪變性指數(shù)的計(jì)算，估算肝脂肪變性的程度。有臨床數(shù)據(jù)顯示，在HSI＜30.0或HSI＞36.0，HSI排除和確定NAFLD的敏感性分別為93.1%和92.4%［9，10］。HSI是在肝功能異常的基礎(chǔ)上測(cè)得，大多數(shù)患者多已出現(xiàn)倦怠、乏力等臨床癥狀，或?qū)嶒?yàn)室檢查提示轉(zhuǎn)氨酶異常，因此，在排除其他明確病因后，根據(jù)HSI作出NAFLD的診斷。但HSI對(duì)無(wú)任何臨床癥狀的早期NAFLD患者則無(wú)診斷意義。

1.3 生物標(biāo)志物測(cè)試（ST測(cè)試）（1）CK18：在NAFLD的形成過(guò)程中，半胱天冬酶3（caspase3）激活和肝細(xì)胞凋亡是其最重要的兩個(gè)特征。細(xì)胞角蛋白18（CK18）是肝臟內(nèi)主要的中間絲蛋白，來(lái)源于caspase3的裂解［11］，其在外周血中的含量與肝細(xì)胞凋亡水平密切相關(guān)［12］。多項(xiàng)研究表明，NFALD、酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝炎和肝細(xì)胞肝癌等血清中CK18均升高。故而CK18在綜合診斷NFALD的生物標(biāo)志物中具有一定的臨床意義［13～15］。（2）腫瘤壞死因子α（TNF-α）：TNF-α主要在肝臟內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生，在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵性作用［16］。TNF-α作為一種細(xì)胞炎性遞質(zhì)，可以通過(guò)激活神經(jīng)鞘磷脂酸來(lái)抑制細(xì)胞線粒體呼吸鏈的電子傳遞過(guò)程，使細(xì)胞線粒體內(nèi)的活性氧生成增多，從而促使細(xì)胞發(fā)生炎癥及壞死［26］。肝細(xì)胞的炎癥和壞死同時(shí)能促進(jìn)TNF-α的表達(dá)，使其對(duì)肝臟產(chǎn)生“二次打擊”［18］，進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟損傷。TNF-α同時(shí)也被證實(shí)在胰島素抵抗機(jī)制中起關(guān)鍵作用，不僅與葡萄糖和脂類代謝紊亂相關(guān)，且參與NAFL發(fā)展為 NASH 再到肝纖維化的整個(gè)病理過(guò)程。因而對(duì)TNF-α的監(jiān)測(cè)可以結(jié)合其他檢查綜合診斷NAFLD。ST測(cè)試無(wú)論是技術(shù)設(shè)備還是人員要求均較高，在臨床檢查中并不多見，其更多應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室研究，即便如此在NAFLD的診斷中也只是提示有存在的可能，要想進(jìn)一步明確診斷還需要借助其它檢查方法，進(jìn)行綜合判斷。

1.4 侵入性診斷 肝活檢：肝活檢在NAFLD的診斷中不可替代，即便近來(lái)年非侵入式的診斷方法迅猛發(fā)展，也不足以取代肝活檢。Gaidos等［19］最新研究顯示通過(guò)肝活檢不僅可以早期診斷和治療NAFLD，減少NAFLD的進(jìn)一步發(fā)展，且可預(yù)測(cè)肝移植患者的生存率。但由于其操作的有創(chuàng)性，診斷的局限性，臨床醫(yī)師在選擇檢查方法時(shí)，應(yīng)綜合評(píng)價(jià)，謹(jǐn)慎選擇。

2 展望

隨著人們的生活方式的改變，NAFLD的發(fā)病率明顯升高。由于NAFLD早期發(fā)展的隱蔽性，未及時(shí)診斷及治療，為肝臟進(jìn)一步損傷埋下隱患。近年來(lái)，人們開始逐漸意識(shí)到NAFLD的嚴(yán)重性，也推動(dòng)NAFLD診斷方面的發(fā)展，尤其是NAFLD的無(wú)創(chuàng)診斷。其中包括腹部B超、肝臟CT、FibroTouch、HSI、ST測(cè)試等。鑒于NAFLD龐大的患者群，將這些無(wú)創(chuàng)診斷方法應(yīng)用于臨床實(shí)踐篩選NAFLD患者有著廣闊前景。在NAFLD患者中，血清生物標(biāo)記物尤其是血清CK18、TNF-α有較高的診斷價(jià)值，但是仍不能取代肝活檢單獨(dú)診斷NAFLD。非侵入性的評(píng)分系統(tǒng)，包括肝脂肪變性指數(shù)能夠準(zhǔn)確識(shí)別具有潛在高風(fēng)險(xiǎn)的肝臟相關(guān)并發(fā)癥、肝移植、肝病死亡的NAFLD患者。然而，瞬時(shí)彈性成像并不能作為一種可靠的非侵入性方法來(lái)預(yù)測(cè)NAFLD患者，腹部B超、肝臟CT等影像學(xué)新技術(shù)尚需更多實(shí)驗(yàn)和臨床研究驗(yàn)證其準(zhǔn)確度。未來(lái)肝臟活組織檢查和無(wú)創(chuàng)診斷方法應(yīng)相互結(jié)合，以提高NAFLD患者的診出率和治愈率。隨著對(duì)NAFLD生物學(xué)標(biāo)志、影像學(xué)新技術(shù)及肝纖維化評(píng)分系統(tǒng)認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入，有望在現(xiàn)有診斷方法的基礎(chǔ)上，建立更精確的NAFLD無(wú)創(chuàng)診斷體系。

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310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（吳小翠 李富強(qiáng)）

310005 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院（唐翠蘭）