多普勒技術(shù)檢測藥物與支架成形術(shù)治療大腦中動脈狹窄療效研究

劉海平，朱輝

卒中發(fā)病率高達(dá)（120～180）/10萬，缺血性卒中是其主要類型[1]。動脈粥樣硬化性血管狹窄是引起缺血性卒中的主要因素之一。始于2008年11月的高危因素強化管理聯(lián)合藥物治療與經(jīng)皮腔內(nèi)血管支架成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty and stenting，PTAS）預(yù)防顱內(nèi)動脈狹窄再發(fā)卒中的對比試驗（aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis，SAMMPRIS）及其最終隨訪結(jié)果皆支持高危因素強化管理聯(lián)合藥物治療，但其14.7%的PTAS圍術(shù)期卒中和死亡率也備受質(zhì)疑[2-3]。PTAS這一有創(chuàng)性的操作可能影響術(shù)后近期臨床卒中事件的發(fā)生，但該研究并不能反映兩種治療方法遠(yuǎn)期效果的優(yōu)劣。我們選擇經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）作為研究方法，對兩種治療方法對大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）血流動力學(xué)影響進(jìn)行對比研究。

1 資料收集及方法

1.1 資料收集 回顧性分析2004年2月-2011年12月吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)數(shù)字減影血管造影術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）檢查證實一側(cè)MCA存在癥狀性局限性動脈粥樣硬化性中-重度狹窄，另一側(cè)MCA正常，并定期接受TCD隨訪的患者資料。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①接受治療前發(fā)生了狹窄血管供血區(qū)的缺血性腦血管病事件；②PTAS手術(shù)時機為急性缺血性腦血管病發(fā)生后至少2周；③全腦血管造影導(dǎo)管內(nèi)測量下證實的一側(cè)MCA存在局限性50%～99%的狹窄，另一側(cè)正常；④30歲以上；⑤無惡性疾病或預(yù)期壽命＞5年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①Moyamoya病患者；②動脈夾層患者；③大動脈炎患者；④腦供血動脈串聯(lián)性狹窄患者。同時要求單純藥物治療者在DSA檢查前或檢查后1周內(nèi)進(jìn)行了TCD檢查，接受PTAS患者在術(shù)前及術(shù)后1周內(nèi)、術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月有TCD檢查結(jié)果。

1.2 經(jīng)顱多普勒檢查方法 采用美國Nicolet公司生產(chǎn)的TC-8080腦血管多普勒超聲診斷儀，使用2.0 MHz脈沖波探頭常規(guī)顳窗探測MCA，記錄血管收縮期峰值速度（Vs）。

1.3 數(shù)字減影血管造影檢查方法 應(yīng)用Siemens Neurostar、GELCN+雙“C”臂血管造影機，常規(guī)消毒、鋪巾，2%利多卡因局部麻醉下，采用Seldinger改良技術(shù)經(jīng)股動脈穿刺插管，首先用5F豬尾導(dǎo)管行主動脈弓照影，造影劑選用碘普羅胺注射液。再根據(jù)血管情況選用造影管分別在兩側(cè)頸內(nèi)動脈和椎動脈行超選擇性全腦血管造影，必要時行3D成像。

應(yīng)用華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄研究（the warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease study，WASID）中的方法來測量病變處狹窄程度，即狹窄率=（1-血管最狹窄處直徑/相鄰遠(yuǎn)端正常血管直徑）×100%[4]。DSA對腦血管狹窄的診斷標(biāo)準(zhǔn)：輕度狹窄：血管狹窄程度＜50%；中度狹窄：50%≤血管狹窄程度＜70%；重度狹窄：血管狹窄程度≥70%并且沒有閉塞。

1.4 經(jīng)皮腔內(nèi)血管支架成形術(shù)方法 術(shù)前常規(guī)查血常規(guī)、電解質(zhì)、凝血項、肝功能、腎功能、心電圖。術(shù)前3～5 d口服拜阿司匹林300 mg/d及波立維75 mg/d，全身麻醉患者術(shù)前12 h禁食水，根據(jù)血壓泵入尼莫同，以防止血管痙攣。

常規(guī)消毒，局部麻醉下或全身麻醉下股動脈穿刺6F動脈鞘，全程肝素化，采用交換技術(shù)將6F Guiding頭端送至狹窄病變的近側(cè)，在路徑圖下，小心將微導(dǎo)絲通過狹窄處置于狹窄病變遠(yuǎn)段，根據(jù)測量結(jié)果選擇恰當(dāng)大小的支架，將支架準(zhǔn)確對位后，釋放支架。若置入自膨支架，先用恰當(dāng)球囊預(yù)擴，達(dá)到滿意效果后，再將支架置入狹窄處。技術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：殘余狹窄率≤30%，前向血流良好，對于狹窄超過30%患者需再次進(jìn)行球囊擴張。支架置入后3～5 min再次造影以明確血管殘余狹窄情況和是否有出血發(fā)生，并且在此期間不主張撤出微導(dǎo)絲以防止出血發(fā)生時難以將球囊送入出血部位。

術(shù)后監(jiān)護(hù)12 h，觀察一般生命體征及神經(jīng)系統(tǒng)體征，控制血壓在130/80 mmHg左右。

1.5 藥物應(yīng)用方法 單純藥物治療組要求DSA檢查術(shù)后長期口服阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d，長期聯(lián)合服用普羅布考0.25～0.5 g/d；PTAS聯(lián)合藥物治療患者在支架術(shù)后口服3個月的氯吡格雷75 mg/d，6個月拜阿司匹林300 mg/d，6個月后改為拜阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d長期服用。

1.6 分析方法及自定義 應(yīng)用血流峰值（Vs）作為標(biāo)準(zhǔn)對兩組患者血流動力學(xué)改變進(jìn)行分析，將健側(cè)Vs作為正常對照，以排除患者情緒改變、不同機器、不同檢查者之間所形成的誤差，Vs病變側(cè)/Vs健側(cè)反映病變側(cè)血管血流速度情況，Vs支架側(cè)/Vs健側(cè)反映支架血管血流速度情況。將PTAS聯(lián)合藥物治療患者PTAS術(shù)前7 d的TCD結(jié)果定義為治療前結(jié)果，術(shù)后1周內(nèi)的TCD檢查結(jié)果定義為初查結(jié)果；將單純藥物治療患者行DSA術(shù)前或術(shù)后1周的結(jié)果定義為治療前結(jié)果或初查結(jié)果；所有患者最后一次TCD檢查結(jié)果定義為復(fù)查結(jié)果。

表1 兩組患者人口學(xué)資料及平均隨訪時間

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理方法 數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 17.0軟件處理，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料符合正態(tài)分布，用表示，組間比較行t檢驗，同組治療前與復(fù)查結(jié)果比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究期間共收集23例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，PTAS聯(lián)合藥物治療組及單純藥物治療組分別為10例和13例。兩組患者在年齡、性別、高血壓病病史、糖尿病病史、高脂血癥、吸煙史及隨訪時間之間無顯著差異（表1）。

2.2 兩組血流動力學(xué)改變 PTAS聯(lián)合藥物治療組支架后復(fù)查Vs支架側(cè)/Vs健側(cè)結(jié)果較初查時顯著增高[（1.64±0.48）vs（1.14±0.30），P=0.013]，單純藥物治療組復(fù)查Vs病變側(cè)/Vs健側(cè)結(jié)果較初查時稍有增高，但無顯著差異[（2.19±0.74）vs（2.14±0.77），P=0.460]。

兩組患者治療前血流比值無顯著差異[聯(lián)合治療組（2.67±0.48）vs單純藥物組（2.14±0.77），P=0.311]，但復(fù)查時單純藥物治療組Vs病變側(cè)/Vs健側(cè)顯著高于PTAS聯(lián)合藥物治療組的Vs支架側(cè)/Vs健側(cè)[（2.19±0.74）vs（1.64±0.48），P=0.042]。

2.3 PTAS聯(lián)合藥物治療組Vs支架側(cè)/Vs健側(cè)隨時間的變化趨勢 PTAS聯(lián)合藥物治療患者在術(shù)后7 d內(nèi)、1個月、3個月、6個月、12個月Vs支架側(cè)/Vs健側(cè)平均值在支架后1個月內(nèi)為下降趨勢，1～3個月及6～12個月有顯著增長，3～6個月增長較少（表2，圖1）。

3 討論

TCD能較早地反映血流動力學(xué)的變化，較臨床卒中事件能更敏感地反映血管狹窄的進(jìn)展程度。劉玉濤[5]報道TCD對顱內(nèi)外血管狹窄診斷的準(zhǔn)確性、特異性及敏感度分別為94.2%、88.8%和81.6%。臧麗娥等[6]通過TCD與計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）比較研究顯示TCD對MCA診斷的敏感性為100%，特異性為98.29%。另外，因TCD具有無創(chuàng)、操作簡便、費用低、信息量大等優(yōu)點，適合腦血管狹窄的治療效果評價及隨訪。

對于TCD檢查結(jié)果，血流速度是一個重要的參數(shù)，當(dāng)血流經(jīng)過狹窄部位，由于血流量不變，血管腔橫截面面積減小，導(dǎo)致血流速度增加，當(dāng)狹窄超過一定程度，由于血流阻力增大，反而使血流速度下降。利用TCD檢測MCA支架置入術(shù)前、術(shù)后Vs變化，已有多項研究顯示術(shù)后病變血管血流情況得到明顯改善，血管再通良好[7-10]。本研究結(jié)果也與之前的研究結(jié)果相似，單純藥物治療組最終隨訪時較初查時Vs病變側(cè)/Vs健側(cè)沒有明顯改變，而PTAS聯(lián)合藥物治療組較術(shù)后7 d Vs支架側(cè)/Vs健側(cè)明顯增高。病變血管治療前血流速度沒有顯著差異的條件下，最終隨訪時PTAS聯(lián)合藥物組血流速度要低于單純藥物治療組。本研究的結(jié)果提示單純藥物治療可有效阻止血管狹窄的進(jìn)展，雖然有創(chuàng)性支架治療后支架腔在術(shù)后近期減小，但是最終隨訪時PTAS聯(lián)合藥物治療組血流動力學(xué)改善情況明顯優(yōu)于單純藥物治療組，反映出PTAS聯(lián)合藥物治療組支架內(nèi)直徑仍大于單純藥物治療組血管狹窄處直徑，可見支架的血管重建作用遠(yuǎn)期有效，可能能延緩血管的閉塞，從而為側(cè)支循環(huán)的建立準(zhǔn)備時間。

表2 支架治療組各時間Vs支架側(cè)/Vs健側(cè)變化

圖1 Vs支架側(cè)/Vs健側(cè)隨時間的變化關(guān)系

Kim等[11]將超聲作為頸動脈支架后的主要隨訪工具，發(fā)現(xiàn)成功置入支架后，頸內(nèi)動脈Vs及頸內(nèi)動脈與頸總動脈的Vs比值在術(shù)后保持穩(wěn)定。喻小紅等[12]對27例MCA狹窄行PTAS術(shù)患者行TCD檢查，結(jié)果顯示Vs術(shù)后3 d分別與術(shù)后3、12個月結(jié)果比較有增高，但無顯著差異。劉文軍等[13]利用彩色多普勒血流顯像觀察頸動脈狹窄支架置入術(shù)后局部血流速度的變化，結(jié)果顯示術(shù)后各時間點病變血管血流峰值較術(shù)前明顯改善，且均在正常范圍內(nèi)，支架內(nèi)徑術(shù)后1～3個月有明顯增幅，6、12、24個月與前一時間段比較有所增加，但無顯著差異，提示支架形態(tài)漸趨穩(wěn)定。本研究顯示出不同的結(jié)果，根據(jù)PTAS聯(lián)合藥物治療組患者Vs支架側(cè)/Vs健側(cè)1年內(nèi)隨時間的變化關(guān)系顯示，支架術(shù)后1個月較術(shù)后7 d內(nèi)血流速度反而減小了，我們分析這與支架的自膨作用有關(guān)；術(shù)后1～3個月及術(shù)后6～12個月增加幅度較大，術(shù)后3～6個月增加幅度較小，我們考慮術(shù)后1～3個月的快速增長與內(nèi)膜形成、炎癥反應(yīng)、血栓形成等因素有關(guān)；而術(shù)后3個月支架內(nèi)已經(jīng)形成了穩(wěn)定的內(nèi)膜[14]，因此3～6個月出現(xiàn)了平穩(wěn)期，而術(shù)后6～12個月再次出現(xiàn)血管狹窄進(jìn)展迅速的現(xiàn)象可能與抗血小板聚集藥物減量有關(guān)。我們考慮，術(shù)后6個月后繼續(xù)延長較大劑量抗血小板藥物的應(yīng)用可能能有效阻止血管狹窄的進(jìn)展，然而具體延長多長時間，需要進(jìn)一步觀察血流速度的增長趨勢。

本研究為回顧性研究，且樣本量較小，另外，隨訪數(shù)據(jù)僅包括血流動力學(xué)參數(shù)，沒有對患者的臨床預(yù)后和安全性指標(biāo)進(jìn)行隨訪，需要在以后開展更大規(guī)模的前瞻性研究來進(jìn)一步探討TCD判斷PTAS對腦動脈狹窄的治療價值。

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