大腦中動脈粥樣硬化的狹窄度與卒中機制
—— 一項高分辨磁共振研究

虞雁南，許玉園，李明利，高山，馮逢，徐蔚海

顱內(nèi)動脈粥樣硬化（intracranial atherosclerotic disease，ICAD）是亞洲人群卒中的首要病因[1]。在我國，ICAD占缺血性卒中病因分型的33%～50%[2]，且ICAD與卒中的復發(fā)相關(guān)[3-4]。大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）粥樣硬化引起的卒中機制復雜，目前認為有斑塊堵塞穿支口，栓子脫落引起動脈-動脈栓塞，栓子脫落、栓子清除障礙和血流動力學紊亂等因素引起分水嶺梗死。高分辨磁共振（high-resolution MRI，HRMRI）技術(shù)的出現(xiàn)，研究者能夠觀察活體顱內(nèi)動脈管腔、管壁、斑塊形態(tài)及斑塊內(nèi)成分，可以進一步明確ICAD與卒中的病理生理過程。

低分子肝素治療急性卒中試驗（trial of ORG 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）和中國缺血性卒中亞型（Chinese Ischemic Stroke Subclassification，CISS）分型中將ICAD定義為狹窄率≥50%或有易損性斑塊的動脈。研究表明HRMRI可用于探索潛在的卒中病因[5]，即使磁共振血管成像中MCA無狹窄，HRMRI中仍可觀察到斑塊存在；輕度狹窄（＜50%）的MCA中可觀察到不穩(wěn)定斑塊[6-7]。本課題組的另一項研究比較了癥狀性MCA狹窄患者與非癥狀性MCA狹窄患者，盡管兩組具有相近的狹窄率，但有不同的管壁面積和重塑率[8]。以上證據(jù)表明，正?；蜉p度狹窄的MCA也可能成為卒中的病因之一，但是目前尚缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

本研究旨在利用HRMRI探索不同狹窄率的MCA斑塊特征及其可能的卒中機制。本研究假設：①輕度狹窄和重度狹窄組患者卒中類型比例不同，且輕度狹窄患者亦可引起栓塞性梗死；②栓塞性梗死與斑塊形態(tài)學指標相關(guān)。

1 對象與方法

1.1 患者收集 本研究連續(xù)收集2009-2014年于北京協(xié)和醫(yī)院就診的缺血性卒中患者。納入標準：①發(fā)病時間2周內(nèi)；②卒中發(fā)生于MCA供血區(qū)；③HRMRI上MCA M1段存在斑塊。排除標準：①心源性栓塞、顱外動脈粥樣硬化性及其他病因的卒中；②影像質(zhì)量欠佳，不能測量斑塊。

1.2 磁共振成像方案 所有2009-2013年7月的患者均進行了常規(guī)T2加權(quán)、彌散加權(quán)、三維時間飛躍法磁共振血管成像（three dimensional time of flight magnetic resonance angiography，3D-TOF-MRA）和雙側(cè)MCA的高分辨磁共振掃描。高分辨磁共振掃描包括垂直于MCA M1段的橫斷面T2和T1掃描，層厚2 mm，層間距0～0.2 mm。分辨率為0.25 mm×0.25 mm（T2WI）及0.3 mm×0.3 mm（T1WI）。TR/TE=3000/40 ms（T2WI），600/12 ms（T1WI）。

1.3 影像處理 影像后處理與測量使用OsirixMD軟件（Pixmeo公司，瑞士）。讀片者采用盲法，分別對梗死類型和斑塊形態(tài)學進行測量。根據(jù)彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）將梗死類型分為穿支、皮層、分水嶺和混合型梗死[9]，并采用半自動法測量DWI上高信號的梗死體積。梗死所屬血管分布區(qū)參考已發(fā)表的模板[10]。穿支梗死定義為皮層下穿支分布區(qū)域的梗死，皮層梗死定義為MCA分布區(qū)內(nèi)的累及皮層的梗死，分水嶺梗死包括放射冠及半卵圓區(qū)的內(nèi)分水嶺梗死和累及皮層的前后分水嶺梗死，混合型梗死定義為前3種梗死中至少任意兩種的混合。在后續(xù)分析中，將皮層、分水嶺和混合型梗死歸為栓塞性梗死[11]，與穿支梗死相比較。

在矢狀位HRMRI上，測量病灶側(cè)MCA M1段最狹窄層面的管腔面積、管壁面積，以病灶側(cè)或?qū)?cè)正常血管層面作為參照點，測量參照管腔面積和參照管壁面積（若參照點在同側(cè)，則以狹窄點前后的正常血管層面平均值作為參照面積）。計算狹窄率=（1-管腔面積/參照管腔面積）×100%，重塑率=管壁面積/參照管壁面積×100%。斑塊形態(tài)學指標包括斑塊位置、長度、厚度、信號和斑塊連續(xù)性。根據(jù)矢狀位HRMRI，MCA斑塊位置可根據(jù)斑塊最厚點的方向，將之分為上、下、前、后壁斑塊[12]。斑塊厚度為MCA最狹窄層面的斑塊厚度，斑塊長度根據(jù)斑塊累及的HRMRI層數(shù)乘以層厚計算，目測估計管腔內(nèi)斑塊信號均勻或混合[6]。斑塊表面連續(xù)性定義為斑塊與管腔交界面的完整性，若連續(xù)性被破壞，則交界面處可見潰瘍凹向斑塊，且潰瘍內(nèi)為管腔信號[8，13]（圖1）。

根據(jù)狹窄率，將狹窄率＞50%的患者歸入重度狹窄組，將狹窄率≤50%的患者歸入輕度狹窄組。

圖1 斑塊表面連續(xù)性示例

1.4 統(tǒng)計學分析 二分類變量采用Fisher精確檢驗或χ2檢驗，兩組間連續(xù)變量比較采用t檢驗，非正態(tài)分布變量采用Mann-Whitney U檢驗，連續(xù)變量間相關(guān)性采用相關(guān)性分析。單因素分析中P＜0.1的因子納入二元Logistic回歸。P＜0.05表示差異存在顯著性。

2 結(jié)果

研究共納入102例患者，其中重度狹窄組39例（38.2%），輕度狹窄組63例（61.8%）。兩組患者基線資料及影像學指標統(tǒng)計比較見表1。

重度狹窄組患者中，穿支梗死14例（35.9%），皮層梗死9例（23.1%），分水嶺梗死4例（10.3%），混合型梗死12例（30.8%）；輕度狹窄組患者中，穿支梗死44例（69.8%），皮層梗死8例（12.7%），分水嶺梗死3例（5.8%），混合型梗死8例（12.7%），兩組構(gòu)成類型比較，差異有顯著性（P=0.014）（圖2）。

與輕度狹窄組患者相比，重度狹窄組患者斑塊更長（P＜0.001）、更厚（P＜0.001）、斑塊信號混合（P＜0.001）、梗死體積更大（P=0.028）。兩組間斑塊分布比較差異無顯著性。將斑塊長度、厚度、信號和表面連續(xù)性作為因子納入二元Logistic回歸，采用前進法，結(jié)果表明斑塊厚度（P＜0.001，OR87.792，95%CI13.120～587.453）和斑塊混合信號（P＜0.007，OR7.358，95%CI1.725～31.382）是MCA狹窄率＞50%的獨立預測因子。

表1 重度狹窄組與輕度狹窄組基線數(shù)據(jù)及影像學指標統(tǒng)計比較

圖2 重度狹窄組和輕度狹窄組各梗死類型的分布

重度狹窄組中，梗死類型與各項斑塊形態(tài)學指標無相關(guān)性，斑塊表面不連續(xù)的患者梗死體積大（P=0.004），但梗死類型、斑塊信號與梗死體積無關(guān)（P＞0.05）。輕度狹窄組中，栓塞性梗死患者斑塊表面不連續(xù)更常見（P=0.002），斑塊厚度更大（P=0.032），但栓塞性梗死與斑塊信號、斑塊長度及分布無關(guān)；梗死體積與斑塊表面連續(xù)性無關(guān)。二元Logistic回歸表明，斑塊表面不連續(xù)是輕度狹窄組發(fā)生栓塞性梗死的獨立預測因子（P=0.003，OR5.778，95%CI1.788～18.672）。

3 討論

本研究是首個比較不同MCA狹窄度與斑塊形態(tài)學相關(guān)性的HRMRI研究。本研究發(fā)現(xiàn)狹窄度與斑塊信號、長度和厚度均有相關(guān)性，斑塊信號與厚度是狹窄度的獨立預測因子。輕度狹窄組和重度狹窄組患者卒中類型比例不同。輕度狹窄組內(nèi)患者亦可引起栓塞性梗死，而且本研究首次發(fā)現(xiàn)，斑塊不連續(xù)是輕度狹窄組栓塞性梗死的獨立危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，重度狹窄和輕度狹窄相比，有更多混合信號斑塊、更大的斑塊長度和厚度，且斑塊信號和厚度是狹窄度的獨立預測因子。既往頸內(nèi)動脈和冠狀動脈的研究表明，易損性斑塊的特點包括斑塊內(nèi)鈣化、纖維成分、脂質(zhì)、斑塊內(nèi)出血和斑塊血管新生[14-15]。在MRI T2加權(quán)成像上，由于纖維帽表現(xiàn)為等-高信號、斑塊內(nèi)鈣化和脂質(zhì)表現(xiàn)為低信號，因此易損性斑塊通常表現(xiàn)為混合信號，斑塊內(nèi)出血和斑塊血管新生分別在T1加權(quán)成像和T1增強上表現(xiàn)為高信號[7，16]。對于MCA斑塊成分和影像學表現(xiàn)的關(guān)系仍不清楚，目前僅有有限的病理研究佐證了MCA斑塊在MRI中也有類似的信號表現(xiàn)[17]。因此混合信號斑塊可能與進展的粥樣硬化性疾病及易損性斑塊相關(guān)。本研究中重度狹窄組比輕度狹窄組有更多混合信號斑塊、更大的斑塊長度和厚度，均提示重度狹窄組的粥樣硬化性疾病嚴重程度更高。

本研究發(fā)現(xiàn)輕度狹窄組有69.8%發(fā)生穿支梗死，重度狹窄組有35.9%發(fā)生穿支梗死，兩組差異有顯著性。重度狹窄與輕度狹窄組的穿支梗死比例與此前報道的亞洲人群研究相似[11]。既往歐美人群中，重度MCA狹窄中有25%為穿支梗死[9]，比例較亞洲人群稍低，但與本研究數(shù)據(jù)比較差異無顯著性（P=0.179）。重度狹窄組發(fā)生栓塞性梗死的概率較穿支梗死更大，因MCA斑塊總體粥樣硬化程度更重，斑塊易損性更高、更易破裂[18]，且狹窄對血流動力學影響更大，因而會有更多的動脈-動脈栓塞、分水嶺梗死和混合機制梗死[14]。輕度狹窄組穿支梗死比例顯著高于栓塞性梗死，本研究在部分患者中可觀察到斑塊堵塞穿支口，但更多的患者的病理生理機制尚不清楚，可能是MCA斑塊或栓子堵塞穿支口和穿支動脈疾病混合作用的結(jié)果。椎基底動脈的研究也顯示，部分無狹窄的斑塊可造成穿支口的堵塞[19]，因此可能部分歸因于小動脈疾病的卒中患者是由較輕的ICAD引起。未來還需更高分辨率的影像學技術(shù)，以提供穿支及穿支口病變的信息。

本研究還發(fā)現(xiàn)，狹窄率≤50%的斑塊表面不連續(xù)是栓塞性梗死的獨立危險因素，狹窄率＞50%的斑塊形態(tài)學與梗死類型無關(guān)，但斑塊表面不連續(xù)與較大梗死體積相關(guān)。既往MRI研究中可觀察到頸動脈斑塊不連續(xù)，且該現(xiàn)象與斑塊破裂的病理結(jié)果高度一致[14]，與缺血事件顯著相關(guān)[13]。既往研究中，本課題組觀察到MCA也存在斑塊表面不連續(xù)，可能與斑塊破裂相關(guān)[8]（圖1）。本研究中，輕度狹窄組仍有30.2%的患者發(fā)生栓塞性梗死，并且斑塊表面不連續(xù)是栓塞性梗死的獨立危險因素，提示其卒中機制可能是斑塊破裂引起的動脈-動脈栓塞，因此一部分栓塞性梗死可能來源于輕度狹窄的MCA粥樣硬化性疾病。既往研究也發(fā)現(xiàn)輕度粥樣硬化性疾病可導致動脈-動脈栓塞，斑塊破裂、斑塊內(nèi)出血可見于37.5%的正?；蜉p度狹窄的患側(cè)頸動脈[5，20]，Hyafil等[21]觀察到30%狹窄度的頸內(nèi)動脈斑塊破裂、血栓形成和局部斑塊炎癥細胞浸潤。本研究是首個發(fā)現(xiàn)MCA斑塊不連續(xù)性與栓塞性病灶相關(guān)性的研究，未來研究中需進一步探索HRMRI上斑塊不連續(xù)與斑塊破裂的病理學表現(xiàn)的相關(guān)性，并且進行微栓子監(jiān)測等手段明確其病理生理過程。

重度狹窄組中有35.9%為穿支梗死，且與斑塊分布梗死類型無關(guān)，這與本課題組之前的研究結(jié)果有所不同[12]?？赡艿脑虬ǎ孩僦囟泉M窄組的MCA斑塊粥樣硬化程度重，各方向的斑塊均可逐漸累及穿支口；②栓子脫落堵塞穿支口[22]；③穿支動脈疾病，導致穿支遠端區(qū)域梗死。斑塊表面不連續(xù)在輕度狹窄組中與栓塞性梗死相關(guān)，但在重度狹窄組中與栓塞性梗死無關(guān)，可能的原因有：①其他機制參與，如管腔嚴重狹窄使血流受限；②重度狹窄組患者ICAD累及廣泛，可能栓子起源于M2段或更遠端的斑塊破裂；③目前HRMRI分辨率還不能發(fā)現(xiàn)所有的斑塊破裂。

本研究存在一些局限性，包括單中心、回顧性的研究方法。本研究中已排除顱外動脈粥樣硬化性斑塊，但尚不能排除由顱內(nèi)段頸內(nèi)動脈斑塊引起的梗死，因此本研究可能高估MCA斑塊相關(guān)的栓塞性梗死。目前3D T1技術(shù)可以觀察顱內(nèi)段頸內(nèi)動脈和完整的Willis環(huán)血管，因此在未來研究中，有必要使用3D T1技術(shù)排除顱內(nèi)段頸內(nèi)動脈斑塊后再進行MCA斑塊分析[15]。本研究中提出的斑塊信號和表面連續(xù)性不能與病理結(jié)果相聯(lián)系，因此僅限于影像學發(fā)現(xiàn)，病理意義尚不明確。在未來的研究中，應進一步探索影像學與病理學之間的聯(lián)系。此外，本研究僅對穿支與栓塞性梗死進行分析。近期研究表明，分水嶺梗死患者在隨訪期卒中及心血管病事件的復發(fā)的風險顯著升高[23]，未來進一步探索分水嶺梗死與HRMRI影像學指標將有助于卒中的二級預防。

本研究的結(jié)論包括MCA狹窄率＞50%和≤50%的患者具有不同的卒中分型比例和斑塊形態(tài)學，斑塊信號與厚度是狹窄度的獨立預測因子。狹窄率≤50%的斑塊表面不連續(xù)是栓塞性梗死獨立預測因子，提示輕度狹窄MCA斑塊破裂可能是引起栓塞性病灶的機制；狹窄率＞50%的斑塊形態(tài)學與梗死類型無關(guān)，斑塊表面不連續(xù)與梗死體積相關(guān)。本研究的結(jié)論可為ICAD引起卒中的機制和二級預防決策提供更多證據(jù)。

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