中藥復(fù)方液對麻黃素致?lián)p傷仔鼠血漿GOT、GPT活性和肝組織Bax蛋白表達的影響

俞詩源,劉婷婷,李重陽,彭　靜

(1．西北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，甘肅蘭州　730070；

2.西北師范大學(xué)學(xué)報編輯部，甘肅蘭州　730070；

3．甘肅政法學(xué)院,甘肅蘭州　730070)

中藥復(fù)方液對麻黃素致?lián)p傷仔鼠血漿GOT、GPT活性和肝組織Bax蛋白表達的影響

俞詩源1,2,劉婷婷1,李重陽3,彭靜1

(1．西北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，甘肅蘭州730070；

2.西北師范大學(xué)學(xué)報編輯部，甘肅蘭州730070；

3．甘肅政法學(xué)院,甘肅蘭州730070)

摘要：探討中藥復(fù)方液對麻黃素致?lián)p傷仔鼠血漿谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)活性和肝組織Bax蛋白表達的影響.選出生5～7 d的昆明小鼠，隨機分為3組，麻黃素組和中藥組采用遞增劑量連續(xù)腹腔注射0.2 mL(2.0,3.0和4.0 g·L-1)的麻黃素溶液(1～5 d，6～10 d，11～15 d)，中藥組在注射麻黃素1 h后分別灌胃0.2 mL(20.0，30.0和40.0 g·L-1)的中藥復(fù)方液，對照組注射和灌胃等量的生理鹽水.分別于注射和灌胃藥物后第5 d，10 d，15 d時稱量仔鼠體重和肝重，用比色法測定仔鼠血漿GOT和GPT活性的變化，用免疫組織化學(xué)法檢測肝組織Bax蛋白表達的變化.結(jié)果表明，麻黃素組仔鼠體重和肝重均低于對照組，仔鼠血漿GOT、GPT活性高于對照組，仔鼠肝組織Bax蛋白陽性表達量高于對照組(P<0.05或P<0.01)；中藥組仔鼠體重和肝重均高于麻黃素組，仔鼠血漿GOT,GPT活性低于麻黃素組，仔鼠肝組織Bax蛋白陽性表達量低于麻黃素組(P<0.05或P<0.01).表明中藥復(fù)方液影響麻黃素致?lián)p傷仔鼠血漿轉(zhuǎn)氨酶的活性，可降低因麻黃素損傷引起的肝組織Bax蛋白的表達.

關(guān)鍵詞：中藥復(fù)方液；麻黃素；仔鼠；血漿；GOT；GPT；Bax蛋白

收稿日期：2015-08-10;修改稿收到日期:2015-09-15

E-mail:syyu006@nwnu.edu.cn

基金項目:甘肅省自然科學(xué)基金資助項目(1107RJZA141);蘭州市社會發(fā)展項目(2013-3-72，2014-1-105)

作者簡介：俞詩源(1957—)，男，甘肅蘭州人，教授，博士,博士研究生導(dǎo)師.主要研究方向為發(fā)育生物學(xué)和毒理學(xué).

中圖分類號：R 965

文獻標(biāo)志碼：標(biāo)志碼：A

文章編號：章編號：1001-988Ⅹ(2015)06-0088-06

Abstract:To investigate the effect of Chinese medicine compound on expression of Bax protein in filial mice liver,activities of Glutamic-oxalacetic transaminease(GOT),and Glutamic-pyruvic transaminase(GPT) in plasma after injected ephedrine,the age of 5 to 7 days Kunming filial mouse are chosed，then randomly divided into 3 groups.The ephedrine group and Chinese medicine group intraperitoneal are injected escalation doses(2.0，3.0 and 4.0 g·L-1) of ephedrine at(1～5 d，6～10 d，11～15 d)，Chinese medicine group is irrigated to stomach with 0.2 mL escalation doses of the(20.0，30.0 and 40.0 g·L-1) Chinese medicine compound after injected ephedrine 1 h later．The control group is injected and intragastric irrigated with the same amount of saline．that the body weight and liver weight are weighed，the activities of GOT，GPT are determined by colorimetry，the expression changes of Bax protein are measured by immunohistochemical staining． Results show that the body weight and liver weight of filial mice of the ephedrine groups are lower，and altivities of GOT and GPT in filial mice plasma of ephedrine groups are higher，the expression intensity of Bax protein of the ephedrine groups are higher than that of that the control groups(P<0.05 or P<0.01)．But the body weight and liver weight of Chinese medicine groups are higher，the activities of GOT and GPT in filial mice plasma of the Chinese medicine groups are lower，the expression intensity of Bax protein of the Chinese medicine groups are lower than of the ephedrine groups(P<0.05 or P<0.01)．It suggests that Chinese medicine compound may affect the body and liver weight，activities of GOT and GPT in plasma，expression of Bax protein in liver of filial mice injected with ephedrine．

The effect of Chinese medicine compound on GOT,

GPT activities of plasma and Bax protein expression

of the liver in filial mice injured by ephedrine

YU Shi-yuan1,2,LIU Ting-ting1,LI Chong-yang3,PENG Jing1

(1．College of Life Science，Northwest Normal University，Lanzhou 730070，Gansu,China；

2．Editoral Department of the University Journal,Northwest Normal University，Lanzhou 730070，Gansu,China;

3．Gansu Political Science and Law Institute，Lanzhou 730070，Gansu,China)

Key words:Chinese medicine compound；ephedrine；filial mice plasma；GOT；GPT；Bax protein

麻黃素亦稱麻黃堿，屬于生物堿類，是擬交感神經(jīng)藥[1]，可直接激動腎上腺素α和β受體，對周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有不同的影響[2-3].有研究表明,長期使用可引起震顫、焦慮、失眠、心悸、頭痛、出汗等，過劑量使用會引起發(fā)紺、心肌梗死、心肌乏力、心臟異常搏動，嚴重時可引起死亡[4-6].麻黃素及其異構(gòu)體偽麻黃堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與冰毒很相似，非法實驗室通過對其進行簡單脫氧來制造冰毒，是國家嚴格管制的精神類藥品.麻黃素的極性小，容易通過血腦屏障，在體內(nèi)主要經(jīng)過肝、腎代謝排出體外.長期過量攝入麻黃素會引起藥物依賴性和精神性疾病，并導(dǎo)致肝纖維化、腎結(jié)石等，出現(xiàn)明顯的肝腎損傷癥狀[7-10].研究表明柴胡具有抗氧化、抗炎、抗病毒、保肝等作用[11,12]，丹參可擴張血管、改善微循環(huán)、清除氧自由基、抗菌消炎、調(diào)節(jié)細胞因子的分泌，發(fā)揮抗腫瘤作用[13].但有關(guān)柴胡、丹參等中藥復(fù)方液對麻黃素致組織損傷的影響的研究鮮有報道，為了了解柴胡、丹參、紅棗中藥復(fù)方液對麻黃素致組織損傷的影響，本實驗給仔鼠連續(xù)腹腔注射麻黃素同時灌胃柴胡和丹參、紅棗復(fù)方液，通過檢測仔鼠血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)活性和肝組織Bax蛋白表達的變化，分析研究柴胡和丹參、紅棗復(fù)方液對麻黃素致?lián)p傷仔鼠肝組織的影響.

1材料與方法

1.1主要試劑

鹽酸麻黃素(甘肅省公安廳提供)，用時用蒸餾水配制成2.0,3.0和4.0 g·L-1的水溶液；中藥復(fù)方液由本實驗室自制(已申報國家發(fā)明專利)，4～6 ℃下保存.Bax蛋白、DAB顯色試劑盒(購于武漢博士德生物工程有限公司)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)檢測試劑盒(購于南京建成生物工程研究所)，SP免疫組化試劑盒(購于北京中杉生物工程有限公司).

1.2實驗動物及給藥

選出生5～7 d的昆明小鼠72只(購于蘭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院)，適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后分為對照組、麻黃素組、中藥組(中藥+麻黃素)3組.分別在1～5 d,6～10 d,11～15 d給麻黃素組和中藥組仔鼠用遞增劑量連續(xù)腹腔注射(2.0,3.0和4.0 g·L-1)麻黃素溶液0.2 mL(每天9：00和16：00時2次)，對照組小鼠注射等體積的生理鹽水；在注射麻黃素溶液1 h后給中藥組仔鼠再灌胃(20.0，30.0，40.0 g·L-1)中藥復(fù)方液0.2 mL，對照組和麻黃素組仔鼠灌胃等量的生理鹽水.

1.3仔鼠體重、肝重的稱量

分別在實驗第5 d,10 d,15 d時用電子天平稱量對照組、麻黃素組和中藥組仔鼠的體重，然后將其處死，迅速取其肝臟用生理鹽水漂洗，濾紙吸干后稱量肝重，記錄數(shù)據(jù).

1.4仔鼠血漿谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性測定

各組仔鼠分別于給藥第5 d,10 d,15 d時從眼眶下靜脈采血，置4 ℃離心機中3 000 r·min-1離心10 min，取上清，分裝于EP管，按照GOT、GPT試劑盒的操作要求，用全自動分光光度計(UV-VIS spectrophotometer，U-1800型，Tokyo Japan)測定GOT、GPT的活性.

1.5免疫組織化學(xué)觀察

分別取各組5 d，10 d，15 d仔鼠肝臟，投入15%甲醛固定24 h后，常規(guī)石蠟包埋、連續(xù)切片(6 μm)，按照SP免疫組化的操作步驟制片，依文獻[14]方法檢測仔鼠肝組織內(nèi)Bax蛋白的表達，在顯微鏡(OLYMPUS-CX31，Japan)下觀察，每個樣本切片隨機選擇12個視野，利用方格測試系統(tǒng)[14]測定肝組織陽性表達細胞的面密度值，用Image-proplus 6.0圖像分析軟件分析陽性表達強度的平均光度值和積分吸光度值.

1.6數(shù)據(jù)統(tǒng)計與處理

實驗數(shù)據(jù)用SPSS 17.0軟件分析處理，結(jié)果以Mean±SD表示，各組均值比較(麻黃素組與對照組，中藥組與麻黃素組)采用單因素方差分析，P<0.05，P<0.01表示差異顯著或極顯著.

2實驗結(jié)果

2.1給藥后體重的變化

注射麻黃素后，麻黃素組仔鼠體重均低于對照組(P<0.05或P<0.01)；灌胃中藥復(fù)方液后仔鼠體重高于麻黃素組，10 d,15 d時差異顯著或極顯著(P<0.05或P<0.01,表1).

2.2給藥后肝重的變化

給仔鼠注射麻黃素后，麻黃素組肝重低于對照組(P<0.05或P<0.01)；灌胃中藥復(fù)方液后仔鼠肝重均高于麻黃素組，10 d,15 d時差異顯著或極顯著(P<0.05或P<0.01,表2).

表1　給藥后仔鼠體重的變化

*P<0.05，**P<0.01，compared with control group．#P<0.05，##P<0.01，compared with ephedrine group．

表2　給藥后仔鼠肝臟重量的變化

*P<0.05，**P<0.01，compared with control group．#P<0.05，##P<0.01，compared with ephedrine group．

2.3給藥后血漿谷草轉(zhuǎn)氨酶活性的變化

給仔鼠注射麻黃素后，麻黃素組血漿谷草轉(zhuǎn)氨酶活性高于對照組(P<0.05或P<0.01)；灌胃中藥復(fù)方液后仔鼠血漿GOT活性低于麻黃素組，10 d,15 d時差異顯著或極顯著(P<0.05或P<0.01，圖1).

圖1　給藥后仔鼠血漿GOT活性的變化

*P<0.05，**P<0.01，compared with control group．#P<0.05，##P<0.01，compared with ephedrine group．

2.4給藥后血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性的變化

給仔鼠注射麻黃素后，麻黃素組血漿GPT活性高于對照組(P<0.05或P<0.01)；灌胃中藥復(fù)方液后仔鼠血漿GPT活性低于麻黃素組，10 d,15 d時差異顯著或極顯著(P<0.05或P<0.01，圖2).

*P<0.05，**P<0.01，compared with control group．#P<0.05，##P<0.01，compared with ephedrine group．

2.5給藥后肝組織Bax蛋白表達的變化

Bax蛋白主要在肝細胞胞漿中表達.麻黃素組仔鼠肝組織Bax蛋白的陽性表達較對照組有不同程度的增強，差異顯著或極顯著(P<0.05或P<0.01,圖3：A～C)；灌胃中藥復(fù)方后，中藥組仔鼠肝組織Bax蛋白的陽性表達較麻黃素組有不同程度的減弱，10 d,15 d時差異顯著或極顯著(P<0.05或P<0.01,表3,圖3：D～F).

表3　給藥后仔鼠肝組織Bax蛋白的表達

*P<0.05，**P<0.01，compared with control group．#P<0.05，##P<0.01，compared with ephedrine group．

圖3　仔鼠肝組織Bax蛋白的表達

A．對照組15 d肝組織Bax蛋白的表達，標(biāo)尺示30 μm(下同).B．麻黃素組10 d肝組織Bax蛋白的表達(↑).C．麻黃素組15 d肝組織Bax蛋白的表達(↑).D．中藥組5 d肝組織Bax蛋白的表達(↑).E．中藥組10 d肝組織Bax蛋白的表達(↑).F．中藥組15 d肝組織Bax蛋白的表達(↑).

A．Expression of Bax protein in filial mice liver of control group at day 15，Bar=30 μm(the same below)．B．Expression of Bax protein in filial mice liver of ephedrine group at day 10(↑)．C．Expression of Bax protein in filial mice liver of ephedrine group at day 15(↑)．D．Expression of Bax protein in filial mice liver of Chinese medicine group at day 5(↑)．E．Expression of Bax protein in filial mice liver of Chinese medicine group at day 10(↑)．F．Expression of Bax protein in filial mice liver of Chinese medicine group at day 15(↑)．

3討論

3.1中藥復(fù)方液對麻黃素仔鼠體重及肝重的影響

麻黃素為擬腎上腺素藥，可興奮α與β受體而促進腎上腺素遞質(zhì)的傳導(dǎo)，藥理作用與腎上腺素相同，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)興奮[2].麻黃素可抑制胃腸道平滑肌蠕動，增加胃排空時間，引起動物的食欲降低，食量減少[15]；麻黃素有促進機體脂肪和糖原分解的作用，可引起體重下降，臨床上常被用作減肥藥使用[16]；此外，仔鼠在注射麻黃素后興奮性升高、運動增強、呼吸加速、肌肉震顫、流涎、甚至爭斗，導(dǎo)致機體的活動量增加、代謝率升高；長期使用麻黃素易形成依賴性和渴望性，導(dǎo)致精神萎靡、攝食減少；同時長時間注射麻黃素破壞了仔鼠機體的能量代謝系統(tǒng)，造成機體能量供應(yīng)不足[17].以上原因均可引起麻黃素組仔鼠體重和肝重下降.但與麻黃素組對比，中藥組仔鼠體重、肝重均有不同程度增加，這可能是因為中藥復(fù)方液可改善肝臟血液循環(huán)，防止肝臟淤血，使富集在肝臟的麻黃素加速排出體外[18]，增加仔鼠肝糖原合成并修復(fù)受損肝細胞[19].另外，中藥混合液含有的(多種)氨基酸、維生素及微量元素等可促進機體的新陳代謝[20]，從而保護機體和肝臟免受損傷，使仔鼠的體重和肝重得以恢復(fù)；中藥復(fù)方液還可以增強機體的免疫功能，提高組織細胞的活性，提高機體的活力，增加進食，從而提高仔鼠的體重和肝重.

3.2中藥復(fù)方液對麻黃素仔鼠血漿轉(zhuǎn)氨酶活性的影響

谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)主要存在于肝細胞中，是氨基代謝中的兩種重要酶，肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶的濃度比血漿高1000～5000倍，即使肝細胞無壞死，但只要肝細胞膜通透性增大，轉(zhuǎn)氨酶也會由于巨大的濃度梯度差而滲入血液中.因此，血漿轉(zhuǎn)氨酶活性是肝臟受損害的最敏感指標(biāo)之一[21].本實驗中，注射麻黃素后仔鼠血漿GOT和GPT活性升高，提示麻黃素對肝細胞造成損傷.灌胃中藥復(fù)方液后，仔鼠血漿GOT和GPT酶活性高于對照組但低于麻黃素組，表明中藥復(fù)方液可保護肝細胞膜免受損傷，明顯減輕肝組織損傷，有效保護肝臟，改善肝功能.這可能是因為中藥復(fù)方液中的柴胡皂苷、丹參酮、多糖等成分具有抗炎保肝等功效[22,23].它們作為良好的外源性自由基清除劑，可以保護線粒體，改善能量代謝以及細胞內(nèi)Ca2+的超負荷[24]，穩(wěn)定生物膜和促進腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，提高機體對刺激的非特異性抵抗力，從而減輕了肝細胞膜的損傷[25]；它們還可使巨噬細胞活化，促進抗體、干擾素產(chǎn)生，增強NK細胞(自然殺傷細胞)和LAK細胞(淋巴因子激活的殺傷細胞)活性[26]，提高血漿IgA、IgG、IgM的水平[27]，調(diào)節(jié)免疫水平，有效減輕肝細胞損傷和肝臟脂肪變性及炎細胞的浸潤，從而降低血漿轉(zhuǎn)氨酶的活性[28].

3.3中藥復(fù)方液對仔鼠肝組織Bax蛋白表達的影響

肝臟作為體內(nèi)最大的解毒器官，在藥物代謝中起重要作用.當(dāng)機體攝入過多的藥物超過肝臟的代償能力時，攝入的藥物就會在肝臟中積累，從而容易損傷肝細胞，引起肝細胞凋亡.bax基因是與細胞凋亡關(guān)系密切的原癌基因之一，Bax蛋白與細胞凋亡抑制因子Bcl-2蛋白作用相反，Bax蛋白與Bcl-2蛋白間通過相互二聚化作用形成動態(tài)平衡來調(diào)節(jié)細胞的凋亡.本實驗觀察到注射麻黃素后，由于機體脂質(zhì)過氧化水平升高，過多的自由基攻擊肝細胞膜，造成肝細胞損傷，從而啟動細胞凋亡程序，使得仔鼠肝組織Bax蛋白陽性表達增強；同時，過量的麻黃素超過了肝臟代償能力，積累在肝細胞中，對細胞造成損傷，導(dǎo)致大量肝細胞凋亡[29].灌胃中藥復(fù)方液后，仔鼠肝組織Bax蛋白的陽性表達明顯降低，表明本中藥復(fù)方液可明顯減輕肝臟損傷，抑制肝細胞的凋亡和壞死，促進肝細胞再生.其可能的原因是中藥柴胡、丹參、紅棗有抗氧化功能[30]，能及時清除多余的活性氧自由基，避免細胞膜的脂質(zhì)過氧化；皂苷和丹參酮能夠刺激垂體腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)[26]，增加內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌量，抑制細胞炎性因子的表達，起到抗炎作用，使肝細胞及時修復(fù)而不出現(xiàn)炎癥壞死；中藥復(fù)方液能改善微循環(huán)，使富集在肝臟的麻黃素、多余脂質(zhì)過氧化物的代謝物排出，減輕麻黃素對血管內(nèi)皮細胞的破壞，減輕肝細胞凋亡，從而保護肝細胞免受損傷.

綜上所述，麻黃素對仔鼠肝組織有顯著的損傷效應(yīng)，柴胡和丹參、紅棗復(fù)方液對麻黃素造成的肝細胞損傷有明顯的保護作用，其作用機理有待更進一步的研究.

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(責(zé)任編輯陸泉芳)