新型3-季碳胺甲基氧化吲哚類化合物的高效合成*

楊　俊，楊　超，景德紅，陸　毅，張文會(huì)，劉雄利，趙　致，周　英(貴州大學(xué)藥學(xué)院貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州貴陽(yáng)　550025)

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新型3-季碳胺甲基氧化吲哚類化合物的高效合成*

楊俊，楊超，景德紅，陸毅，張文會(huì)，劉雄利，趙致，周英
(貴州大學(xué)藥學(xué)院貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州貴陽(yáng)550025)

摘要:以3-取代氧化吲哚為起始原料，TBAB為相轉(zhuǎn)移催化劑，與亞胺前體經(jīng)Mannich反應(yīng)高效合成了11個(gè)新型的3-季碳胺甲基氧化吲哚，收率68%～98%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。

關(guān)鍵詞:3-取代氧化吲哚; 3-季碳胺甲基氧化吲哚;亞胺前體; Mannich反應(yīng);合成

青年科技人才培養(yǎng)對(duì)象專項(xiàng)［黔科合人字2011(34)號(hào)］;貴州省中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)研究開(kāi)發(fā)專項(xiàng)［黔科合ZY字2013(3010)號(hào)］

420625539@ qq.com

3-季碳胺甲基氧化吲哚(3)廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，具有良好的生物活性［1－2］，如天然吲哚生物堿(+)-Dioxibrassinin，Horsfiline，Coerulescine和(S)-(－)-spirobrassinin，均對(duì)腫瘤細(xì)胞有較好的抑制活性。此外，由于可修飾性較強(qiáng)，3也常作為合成其它天然吲哚生物堿的起始原料［3－4］。

甲醛合成的亞胺雖然極不穩(wěn)定，但使用該亞胺前體合成的產(chǎn)物性質(zhì)穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，可在堿性條件下原位生成氨甲基化亞胺。如3-取代氧化吲哚和甲醛衍生的亞胺前體(2)可經(jīng)Mannich反應(yīng)直接高效合成3。

Scheme 1

目前，以3-取代氧化吲哚作親核試劑和各類親電試劑反應(yīng)的合成路線已比較成熟［5－10］，但通過(guò)2參與Mannich反應(yīng)合成3的方法尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。本文以3-取代氧化吲哚(1a～1f)為起始原料，與2a或2d經(jīng)Mannich反應(yīng)高效合成了11個(gè)新型的3-季碳胺甲基氧化吲哚(3a～3k，Scheme 1)，收率68%～98%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Bruker-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); MicroTM Q-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

1a～1f［11］，2a和2d［12－13］按文獻(xiàn)方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3k的合成(以3a為例)

在反應(yīng)試管中依次加入N-Boc-3-苯基氧化吲哚(1a)309 mg(1.0 mmol)，苯砜基亞甲基氨基甲酸叔丁酯(2a)407 mg(1.5 mmol)，四丁基溴化銨(TBAB)64.4 mg，碳酸鉀207 mg(1.5 mmol)和甲苯8 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)10 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)液直接經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶10］純化得3-苯基-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基氧化吲哚(3a)。

用類似的方法合成3b～3k。

3a:白色固體，收率76%;1H NMR δ:1.30(s，9H)，1.63(s，9H)，3.84～3.89(m，1H)，4.15～4.20(m，1H)，4.77(s，1H)，7.19～7.38(m，9H)，7.91(d，J=8.0 Hz，1H);13C NMR δ:28.1，46.5，57.6，79.6，84.6，115.2，124.5，125.5，127.2，128.0，128.6，128.8，128.9，129.1，137.2，139.8，149.1，155.5，176.1; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C25H30N2O5{［M + Na］+}461.205 2，found 461.206 0。

3-乙氧羰基甲基-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-甲基氧化吲哚(3b):淡黃色固體，收率83%;1H NMR δ:1.02(t，J=5.0 Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.65(s，9H)，2.34(s，3H)，2.87～2.93(m，1H)，3.20(t，J=17.0 Hz，2H)，3.60～3.67(m，1H)，3.86～3.91(m，2H)，5.08(s，1H)，7.04～7.14(m，2H)，7.72～7.75(m，1H);13C NMR δ:13.6，21.0，28.1，38.7，46.6，50.3，60.8，79.8，84.2，114.9，123.4，128.1，129.4，134.2，137.7，149.2，155.8，169.4，177.3; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C24H34N2O7{［M + Na］+} 485.226 4，found 485.226 7。

3-苯基-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-氟氧化吲哚(3c):無(wú)色油狀物，收率90%;1H NMR δ:1.32(s，9H)，1.63(s，9H)，3.89～3.94(m，1H)，4.12～4.17(m，1H)，4.82(s，1H)，7.05～7.10(m，2H)，7.32～7.35(m，5H)，7.91～7.94(m，1H);13C NMR δ:28.0，46.4，57.9，79.8，84.8，113.0，113.2，115.4，115.6，116.5，127.1，128.2，129.0，135.8，136.6，149.1，155.4，161.0，175.5; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C25H29N2O5F {［M + Na］+} 479.195 8，found 479.195 4。

3-苯基-3'-對(duì)甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-甲基氧化吲哚(3d):白色固體，收率88%;1H NMR δ:1.63(s，9H)，2.36(s，3H)，2.45(s，3H)，3.56～3.60(m，1H)，3.90～3.95(m，1H)，4.63(t，J=1.0 Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.20(d，J=8.4 Hz，1H)，7.28～7.30(m，7H)，7.64(d，J=8.0 Hz，2H)，7.79(d，J=8.4 Hz，1H);13C NMR δ:21.2，21.6，28.1，48.9，56.3，84.6，115.4，125.5，127.1，127.9，128.2，129.0，129.7，129.9，134.6，136.3，136.5，137.6，143.6，148.9，175.2; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C28H30N2O5S {［M + Na］+} 529.177 3，found 529.177 5。

3-(3，5-二甲基苯基)-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基氧化吲哚(3e):白色固體，收率83%;1H NMR δ:1.34(s，9H)，1.66(s，9H)，2.29(s，6H)，3.83～3.88(m，1H)，4.13～4.23(m，1H)，4.80(s，1H)，6.95(d，J=9.6 Hz，3H)，7.22～7.40(m，3H)，7.94(d，J=8.0 Hz，1H);13C NMR δ:21.5，28.1，46.4，57.5，79.5，84.6，115.1，124.5，124.9，125.4，128.8，129.2，129.7，137.1，138.4，139.8，149.2，155.5，176.2; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C27H34N2O5{［M + Na］+} 489.236 5，found 489.236 9。

3-乙氧羰基甲基-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-氟氧化吲哚(3f):白色固體，收率72%;1H NMR δ:1.03(t，J=7.2 Hz，3H)，1.38(s，9H)，1.64(s，9H)，2.87(d，J=16.8 Hz，1H)，3.17～3.27(m，2H)，3.57～3.60(m，1H)，3.88～3.92(m，2H)，4.99～5.20(br s，1H)，6.98(m，2H)，7.85(m，1H);13C NMR δ:13.7，28.1，38.6，46.4，50.8，61.0，80.0，84.6，110.7，115.4，116.5，130.2，136.1，149.0，155.7，158.6，169.2，176.6; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C23H31N2O7F {［M + Na］+} 489.201 3; found 489.201 3。

3-苯基-3'-對(duì)甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基氧化吲哚(3g):白色固體，收率98%;1H NMR δ:1.54(s，9H)，2.35(s，3H)，3.50～3.54(m，1H)，3.78～3.83(m，1H)，4.45(t，J=5.6 Hz，1H)，7.12～7.22(m，9H)，7.29～7.33(m，1H)，7.54(d，J=8.4 Hz，2H)，7.83(d，J=7.2 Hz，1H);13C NMR δ:21.5，28.1，49.1，56.3，84.9，115.6，124.9，125.2，127.1，127.9，128.3，129.0，129.4，129.8，136.3，140.0，143.7，148.9，171.2，175.1; HR-ESI-MS m/z:Calcd.for C27H28N2O5S{［M + Na］+} 515.161 7，found 515.162 7。

3-乙氧羰基甲基-3'-對(duì)甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-甲基氧化吲哚(3h):白色固體，收率95%;1H NMR δ:0.94(t，J=7.2 Hz，3H)，1.56(s，9H)，2.25(s，3H)，2.33(s，3H)，2.81～2.96(m，2H)，3.18～3.22(m，2H)，3.79～3.83(m，2H)，4.94～4.97(m，1H)，6.92(s，1H)，7.03(d，J=8.4 Hz，1H)，7.19(t，J=4.0 Hz，2H)，7.57～7.62(m，3H);13C NMR δ:13.7，21.1，21.5，28.1，39.1，48.7，49.2，60.9，84.6，115.2，123.2，127.0，127.4，129.8，134.5，136.6，137.8，143.7，148.9，169.2，176.8; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C26H32N2O7S{［M +Na］+}539.182 8，found 539.189 0。

3-苯基-3'-對(duì)甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-氟氧化吲哚(3i):白色固體，收率85%;1H NMR δ:1.53(s，9H)，2.35(s，3H)，3.51～3.55(m，1H)，3.76～3.81(m，1H)，4.54(t，J=6.8 Hz，1H)，6.87～6.90(m，1H)，6.96～7.01(m，1H)，7.14～7.24(m，7H)，7.53(d，J=8.4 Hz，2H)，7.79～7.83(m，1H);13C NMR δ:21.5，28.0，49.0，56.6，85.1，112.7，112.9，115.8，116.0，116.8，116.9，126.1，127.1，128.5，129.1，129.7，129.8，135.7，135.9，136.2，143.8，148.8，159.6，161.1，174.6; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C27H27N2O5SF{［M +Na］+}533.152 2，found 533.152 7。

3-(3，5-二甲基苯基)-3'-對(duì)甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基氧化吲哚(3j):白色固體，收率95%;1H NMR δ:1.64(s，9H)，2.25(s，6H)，2.45(s，3H)，3.57～3.62(m，1H)，3.84～3.89(m，1H)，4.48～4.52(m，1H)，6.84(s，2H)，6.93(s，1H)，7.21～7.30(m，4H)，7.39～7.43(m，1H)，7.64(d，J=8.0 Hz，2H)，7.93(d，J=8.0 Hz，1H);13C NMR δ:21.4，21.6，28.1，49.1，56.1，84.8，115.5，124.8，125.2，127.1，128.1，129.2，129.8，130.1，136.1，136.3，138.6，139.9，143.6，148.9，175.1; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C29H32N2O5S {［M + Na］+} 543.193 0，found 543.193 0。

3-乙氧羰基甲基-3'-對(duì)甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-氟氧化吲哚(3k):淡黃色固體，收率68%;1H NMR δ:0.97(t，J=7.2 Hz，3H)，1.55(s，9H)，2.33(s，3H)，2.83(d，J=16.8 Hz，1H)，2.99～3.03(m，1H)，3.15～3.25(m，2H)，3.82～3.87(m，2H)，4.97～5.01(m，1H)，6.84～6.86(m，1H)，6.90～6.95(m，1H)，7.20(d，J=8.0 Hz，2H)，7.57(d，J=8.4 Hz，2H)，7.72～7.75(m，1H);13C NMR δ:13.7，21.5，28.1，39.0，48.5，49.7，61.1，85.0，110.4，110.7，115.6，115.9，116.7，116.8，127.0，129.9，136.5，143.8，148.8，158.6，161.1，169.0，176.2; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C25H30N2O7SF{［M + Na］+} 521.175 8，found 521.175 1。

2　結(jié)果與討論

在合成3a～3k的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，催化劑對(duì)其收率影響較大。因此，以3a的合成為模板反應(yīng)，考察了催化劑及其用量對(duì)3a收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1　催化劑及其用量對(duì)3a收率的影響Table 1　Effect of catalysts on yield of 3a and amount

由表1可見(jiàn)，TBAB-K2CO3的催化效果最好，3a收率76%。

通過(guò)對(duì)底物基團(tuán)分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論1的3-位取代基是給電子基，還是脂肪族基團(tuán)，收率均較高(68%～95%); 1的5-位取代基，對(duì)收率影響不大(72%～95%)。

3　結(jié)論

高效合成了11個(gè)新型的3-季碳胺甲基氧化吲哚(3a～3k)，收率68%～98%。該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，收率高，為合成3提供了新思路。

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·快遞論文·

Efficient Synthesis of Novel Quaternary
3-Substituted Aminomethyl Oxindole Compounds

YANG Jun，YANG Chao，JING De-hong，LU Yi，ZHANG Wen-hui，LIU Xiong-li，ZHAO Zhi，ZHOU Ying
(Guizhou Engineering Center for Innovative Traditional Chinese Medicine and Ethnic Medicine，College of Pharmacy，Guizhou University，Guiyang 550025，China)

Abstract:Eleven novel quaternary 3-aminomethyl oxindole compounds，in yield of 68%～98%，were efficiently synthesized by Mannich reaction of 3-substituted oxindoles with imine precursors，using TBAB as the phase transfer catalyst.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HR-ESI-MS.

Keywords:3-substituted oxindole; quaternary 3-aminomethyl oxindole; imine precursor; Mannich reaction; synthesis

通訊作者:周英，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail:yingzhou71@ yeah.net

作者簡(jiǎn)介:楊俊(1992－)，男，漢族，貴州遵義人，碩士研究生，主要從事天然活性物質(zhì)的全合成及結(jié)構(gòu)修飾的研究。E-mail:

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(21302024);教育部“新世紀(jì)人才支持計(jì)劃”［教技函(2011)95號(hào)］;貴州省優(yōu)秀

收稿日期:2014-08-25;

修訂日期:2015-04-23

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0495 *

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

中圖分類號(hào):O626.1