氯吡格雷在缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊叨?jí)預(yù)防中的療效和安全性

夏敬高

[摘要]目的觀察抗血小板藥物氯吡格雷在缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊叨?jí)預(yù)防中的長期療效及安全性。方法采用艾森腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（ESRS）量表篩選的急性非心源性缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊?00例，隨機(jī)分為氯吡格雷組和阿司匹林組，每組50例。兩組均給予腦卒中基礎(chǔ)治療，氯吡格雷組每日予硫酸氫氯吡格雷片75mg和阿司匹林腸溶片lOOmg口服，1周后僅予硫酸氫氯吡格雷片75mg口服。阿司匹林組每日予阿司匹林腸溶片200mg口服，1周后每日子阿司匹林腸溶片lOOmg口服。隨訪90天和1年，觀察兩組缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 隨訪90天，腦卒中復(fù)發(fā)率阿司匹林組為6.12%，氯吡格雷組為2.00%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；藥物不良反應(yīng)發(fā)生率阿司匹林組為16.00%（其中1例為消化道出血），氯吡格雷組為2.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪1年，腦卒中復(fù)發(fā)率阿司匹林組為12.77%，氯吡格雷組為4.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；總不良反應(yīng)發(fā)生率阿司匹林組為38.00%，氯吡格雷組為8.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊叨?jí)預(yù)防中氯吡格雷可降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，安全性好。

[關(guān)鍵詞]艾森腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表；腦卒中；高危；二級(jí)預(yù)防；強(qiáng)化抗血小板治療

中圖分類號(hào)：R743.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2015）03-0217-03

目前，中國每年新發(fā)腦卒中患者約200萬，每年因腦卒中病死的約150萬。在存活的腦卒中患者中，缺血性腦卒中約占70%，有相當(dāng)比例的患者伴有多種危險(xiǎn)因素，為復(fù)發(fā)性腦卒中的高危個(gè)體，年復(fù)發(fā)率還5%～20%。因此，對(duì)腦卒中患者進(jìn)行科學(xué)的危險(xiǎn)分層，加強(qiáng)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防顯得越來越重要。CAPRIE研究表明在既往有缺血性腦卒中患者中應(yīng)用氯吡格雷的獲益大干阿司匹林。艾森卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（ESSEN Stroke Risk Score，ESRS）量表是根據(jù)氯吡格雷與阿司匹林治療缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)患者試驗(yàn)（CAPRIE試驗(yàn)）開發(fā)而來的，在國外已驗(yàn)證其具有有效、可行的預(yù)測腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。本研究采用ESRS量表篩選缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊?。經(jīng)90天和1年的隨訪，比較氯吡格雷和阿司匹林在非心源性缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防的療效及安全性，旨在指導(dǎo)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊吆侠硎褂每寡“逅幬铮档湍X卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院神經(jīng)內(nèi)科2012年2月至2014年2月收治的急性腦梗死患者100例，其中男56例、女44例，年齡37～95歲，平均（68.40±5.30）歲。本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者均簽署知情同意書。診斷均符合中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)2010腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起病；②有局灶性或全面性神經(jīng)功能缺損；③癥狀和體征持續(xù)數(shù)小時(shí)以上；④頭顱CT或MRI有責(zé)任梗死灶。采用在歐美腦卒中人群中進(jìn)行過效度研究的ESRS量表篩選腦卒中復(fù)發(fā)高危風(fēng)險(xiǎn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①氯吡格雷和阿司匹林過敏、哮喘者；②出血性腦卒中，腦梗死后出血轉(zhuǎn)化或合并癥狀性腦出血；③血液系統(tǒng)疾病和活動(dòng)性出血者；④近期有明確活動(dòng)性消化性潰瘍者；⑤合并腫瘤；⑥大面積腦梗死（梗死面積>3cm×3cm）伴意識(shí)障礙者；⑦嚴(yán)重肝功能、腎功能不全。

1.2 方法：所有入選病例均由1名經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)生采用盲法行ESRS量表評(píng)分。納入患者根據(jù)治療方式不同分為氯吡格雷組和阿司匹林組，每組50例。兩組均給予相同的基礎(chǔ)治療（活血化瘀、神經(jīng)保護(hù)）及強(qiáng)化他汀類藥物治療，合并高血壓、糖尿病者分別給予降血壓、降血糖治療。氯吡格雷組每日予硫酸氫氯吡格雷片（Sanofi Pharma Britol-Myers SquibbSMC，商品名波立維，每片75mg，準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字J20040006）75mg及阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，商品名拜阿士匹靈，每片lOOmg，批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字J20080078）lOOmg口服，1周后每日僅予硫酸氫氯吡格雷片75mg，口服。阿司匹林組每日予阿司匹林腸溶片200mg口服，1周后改為每日lOOmg口服。出院時(shí)進(jìn)行規(guī)范的缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指導(dǎo)，嚴(yán)格按照中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南（2010）進(jìn)行規(guī)范化治療，根據(jù)推薦意見降血壓目標(biāo)一般達(dá)到≤140/90mmHg，理想應(yīng)達(dá)到≤130/80nHg，合并糖尿病患者血壓嚴(yán)格控制在130/80mmHg以下。糖尿病血糖控制目標(biāo)為糖化血紅蛋白（HbAlc）<6.50%。強(qiáng)化他汀類藥物治療將低密度脂蛋白 膽固醇（LDL-C）降至2.07mmol/L以下或使LDL-C下降幅度>40%。

出院后90天和1年腦卒中門診隨訪上述藥物使用情況，如未能按期復(fù)診采用電話隨訪。比較兩組患者缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

缺血性腦卒中復(fù)發(fā)評(píng)定：首次腦梗死發(fā)病后原有癥狀基本痊愈或好轉(zhuǎn)后，再次出現(xiàn)新的體征或原有癥狀加重，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查提示有新發(fā)病灶或原有病灶擴(kuò)大定義為缺血性腦卒中復(fù)發(fā)。

藥物不良反應(yīng)的判定：不良反應(yīng)主要指胃腸道反應(yīng)（包括上腹部燒灼感、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀）和顱內(nèi)外出血（指腦出血、消化道出血、鼻出血等）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS12.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（ ±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用X²檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較：兩組患者年齡、性別、既往高血壓病史、糖尿病史、心肌梗死病史、其他心臟病史、外周動(dòng)脈疾病史、吸煙史、既往TIA或缺血性腦卒中病史等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者腦卒中復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率分析：隨訪90天阿司匹林組腦卒中復(fù)發(fā)率為6.12%（阿司匹林組1例因消化道出血改用其他藥物，納入統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率例數(shù)為49例），氯吡格雷組為2.00%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。阿司匹林組總不良反應(yīng)發(fā)生率為16.00%（其中1例為消化道出血），氯吡格雷組為2.00%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪1年阿司匹林組腦卒中復(fù)發(fā)率為12.77%（阿司匹林組3例因消化道出血改用其他藥物，納入統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率例數(shù)為47例），氯吡格雷組為4.O%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。阿司匹林組總不良反應(yīng)發(fā)生率為38.00%（其中3例為消化道出血），氯吡格雷組為8.00%，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表1。endprint

3 討論

鑒于多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果，對(duì)于非心源性缺血性腦卒中患者均推薦使用抗小板藥物降低腦卒中復(fù)發(fā)。其中，阿司匹林是臨床應(yīng)用和研究最為廣泛的抗血小板藥物，能有效地降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林通過抑制血小板環(huán)氧化酶以抑制血栓烷的產(chǎn)生而發(fā)揮抗血小板聚集作用，但是不能抑制二磷酸腺苷（ADP）與不依賴TXA₂和ADP的第3條途徑，故不能抑制大部分血小板聚集，長期應(yīng)用還可能出現(xiàn)阿司匹林抵抗。同時(shí)，又常有胃腸道反應(yīng)甚至誘發(fā)胃、十二指腸潰瘍出血等不良反應(yīng)。此外，有報(bào)道在服用阿司匹林的患者中，兩年內(nèi)心腦血管事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍高達(dá)8%～18%。因此，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。

氯吡格雷是新一代的抗血小板藥物，通過阻斷不同誘導(dǎo)劑特別是ADP誘導(dǎo)的血小板膜糖蛋白IIb受體構(gòu)型變化而降低其結(jié)合纖維蛋白原的能力，抑制血小板聚集，同時(shí)還可能抑制凝血酶、膠原等參與的第3條血小板活化途徑。由于結(jié)構(gòu)上的改變，氯吡格雷還能通過阻斷ADP引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制其他激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集，因而其抗血小板活性大大提高。有研究表明氯吡格雷除抗血小板聚集外還具有抗炎、穩(wěn)定斑塊作用，因而較阿司匹林有更好的療效。CAPRIE研究表明在既往有缺血性腦卒中患者中，氯吡格雷治療者發(fā)生終點(diǎn)事件（缺血性腦梗死、心肌梗死或血管源性死亡）的相對(duì)危險(xiǎn)性比阿司匹林組降低14.9%，絕對(duì)危險(xiǎn)下降3.4%（P=0.045），提示氯吡格雷對(duì)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化患者有明顯的優(yōu)勢。有研究表明在ESRS評(píng)分中，高危患者應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫或氯吡格雷單藥可能比用阿司匹林效果更好。因此，對(duì)腦卒中患者進(jìn)行科學(xué)的危險(xiǎn)分層尤為重要，對(duì)高?；颊哌M(jìn)行積極的抗血小板治療，其獲益可能更明顯。目前沒有檢測腦卒中復(fù)發(fā)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，ESRS量表已經(jīng)在歐美腦卒中人群中進(jìn)行過效度研究，顯示其可以合理預(yù)測腦卒中和復(fù)合心血管事件的發(fā)生。研究顯示ESRS量表得分3～6分者為高度風(fēng)險(xiǎn)，腦卒中每年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率為7%～9%。本研究采用ESRS量表篩選缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊?00例，兩組患者入院時(shí)一般資料的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。90大隨訪時(shí)兩組腦卒中復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明短期內(nèi)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高危患者二級(jí)預(yù)防應(yīng)用氯吡格雷并不優(yōu)于阿司匹林，但氯吡格雷在胃腸道耐受性和出血安全性方面優(yōu)于阿司匹林。1年隨訪時(shí)兩組腦卒中復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。說明缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊唛L期應(yīng)用氯吡格雷療效優(yōu)于阿司匹林，且長期應(yīng)用不良反應(yīng)較少，尤其胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)較阿司匹林顯著降低。本研究結(jié)果提示對(duì)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊唛L期應(yīng)用氯吡格雷，患者獲益可能更顯著。

因本研究入選病例數(shù)尚少，未采用盲法評(píng)估，隨訪時(shí)間不長，不良反應(yīng)觀察指標(biāo)較少，降低了結(jié)論的可靠性。今后工作中需要大樣本、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行深入研究氯吡格雷在缺血性腦卒中復(fù)發(fā)高?；颊叨?jí)預(yù)防中的長期療效及安全性。endprint