小腦性緘默綜合征的研究進(jìn)展

朱曉鋒 汪永新 (新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科, 新疆 烏魯木齊 830054)

小腦性緘默綜合征的研究進(jìn)展

朱曉鋒 汪永新*
(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科, 新疆 烏魯木齊 830054)

小腦性緘默; 兒童; 研究進(jìn)展

小腦性緘默綜合征(cerebellar mutism syndrome, CMS)是兒童后顱窩腫瘤術(shù)后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，Rekate 等在1985年首先提出小腦性緘默綜合征[1]。兒童后顱窩手術(shù)后CMS的發(fā)生率為11%～29%[2]，特別是髓母細(xì)胞瘤術(shù)后最高可達(dá)39%[3]，偶爾可見于外傷、腦血管意外和感染性疾病[4]。其特點(diǎn)是以緘默癥為主要表現(xiàn)，可伴有認(rèn)知功能障礙、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、淡漠、情緒不穩(wěn)、厭食、大小便障礙等癥狀[5]。國外有學(xué)者將CMS與后顱窩綜合征(posterior fossa syndrome, PFS)交替使用[2]?，F(xiàn)就其臨床特征、解剖學(xué)基礎(chǔ)、發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素、影像學(xué)研究進(jìn)展、治療及預(yù)后綜述如下。

一、臨床特征

CMS是兒童后顱窩腫瘤術(shù)后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，約有90%的CMS患者為兒童[6]。CMS多發(fā)生于后顱窩腫瘤廣泛切除術(shù)后，CMS患者中，大約有90%以上的患者的腫瘤位于小腦中線部位，近年來的研究表明，CMS的發(fā)生與各種不同原因?qū)е碌哪X干受壓、小腦蚓部、小腦腳及小腦蚓周結(jié)構(gòu)受侵犯有關(guān)[7]。CMS具有一定的潛伏期和自限性，潛伏期一般為術(shù)后1～3 d，平均持續(xù)時(shí)間為7～8 w，現(xiàn)有研究結(jié)果表明，CMS潛伏期的時(shí)間長短與緘默癥的的持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。臨床上主要表現(xiàn)為以緘默癥為主，可伴哭鬧、拒食、情緒易變、躁動(dòng)等精神癥狀和行為改變，還有吞咽及拒絕運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、經(jīng)口進(jìn)食減少等口咽部肌肉運(yùn)動(dòng)不能的表現(xiàn)，同時(shí)，可伴有構(gòu)音障礙、言語困難、小便障礙等球麻痹癥狀的表現(xiàn)[4,8]。

一、解剖學(xué)基礎(chǔ)

目前大部分學(xué)者認(rèn)為小腦緘默綜合癥與器質(zhì)性改變有關(guān),但至今尚未明確該類緘默發(fā)生的病理生理和解剖學(xué)基礎(chǔ)[9～12]。關(guān)于該病的解剖學(xué)基礎(chǔ), 通常認(rèn)為大腦皮層和小腦是傳入和傳出信號的通路，沖動(dòng)沿軸突皮層通過皮質(zhì)橋腦小腦通路，最終終止于小腦浦肯野細(xì)胞。這些神經(jīng)元的軸突在小腦深部核形成抑制性突觸，腦干和大腦皮層對運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性的影響是大家公認(rèn)的。兒童正常的語言功能取決于Broca區(qū)、補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干及小腦共同組成的有關(guān)語言功能的諸多解剖結(jié)構(gòu)的完整性和參與言語產(chǎn)生的諸多肌肉運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性。而小腦在正常言語的產(chǎn)生過程中發(fā)揮協(xié)調(diào)和規(guī)劃作用[4]。

由于最近很多研究[13～15]表明小腦在語言、學(xué)習(xí)、精神和社會(huì)功能等方面具有超過以往認(rèn)為的重要性，而起最重要傳導(dǎo)作用的就是齒狀核-丘腦-皮質(zhì)束；因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為小腦蚓部、連接齒狀核與對側(cè)紅核和丘腦的小腦上腳、包括齒狀核在內(nèi)的蚓旁區(qū)和小腦半球的損傷是導(dǎo)致緘默的可能解剖區(qū)域。由于兒童該部分腦結(jié)構(gòu)發(fā)育尚不完善，所以小腦性緘默易于發(fā)生。

對于CMS的解剖學(xué)基礎(chǔ)，還有學(xué)者[4]認(rèn)為有以下幾條神經(jīng)環(huán)路：①大腦皮質(zhì)(包括前額區(qū)的上部8區(qū)和下部Broca語言區(qū)44區(qū)和45區(qū))-內(nèi)囊-大腦腳底的內(nèi)、外側(cè)部-腦橋核-小腦中腳-新小腦皮質(zhì)-齒狀核-小腦上腳，部分經(jīng)紅核-紅核脊髓束到達(dá)脊髓前角，部分經(jīng)丘腦到達(dá)額葉皮質(zhì)，該環(huán)路中新小腦皮質(zhì)將所接受的信息整合后傳導(dǎo)至齒狀核，既可以影響大腦皮質(zhì)，又可以影響脊髓；②位于腦干中的紅核-下橄欖核-新齒狀核-紅核環(huán)路，紅核接受大腦皮質(zhì)語言功能區(qū)的神經(jīng)纖維，因此，該環(huán)路不僅參與語言的認(rèn)知功能，也參與語言的運(yùn)動(dòng)功能表達(dá)；③新齒狀核的發(fā)育與大腦前額區(qū)皮層的發(fā)育一致，這可能與新齒狀核的纖維投射至大腦前額區(qū)皮層有關(guān)，參與認(rèn)知及語言功能。使雙側(cè)小腦半球的活動(dòng)趨于一致的聯(lián)系纖維存在于下蚓部，言語的產(chǎn)依賴于雙側(cè)喉肌和呼吸肌的精細(xì)運(yùn)動(dòng)。因此，如果存在雙側(cè)小腦的廣泛病變，或者由于某些原因?qū)е陆?jīng)過小腦蚓部的調(diào)控語言肌運(yùn)動(dòng)的雙側(cè)小腦間纖維聯(lián)系中斷，則可能會(huì)造成語言功能的障礙。

器質(zhì)性損害理論較合理地解釋了小腦性緘默綜合癥具有的臨床表現(xiàn)及其潛伏期現(xiàn)象，但目前還缺乏直接的證據(jù)表明小腦腫瘤術(shù)后患者的相應(yīng)解剖區(qū)域受到損傷，及受到何種性質(zhì)和類型的損傷。

二、發(fā)病機(jī)制及相關(guān)危險(xiǎn)因素

目前有關(guān)兒童后顱窩腫瘤術(shù)后并發(fā)CMS的發(fā)病機(jī)制尚無定論，病因及相關(guān)病理生理改變都不明確。早期研究認(rèn)為手術(shù)是CMS發(fā)生的必要條件，對于兒童后顱窩腫瘤術(shù)后并發(fā)CMS的發(fā)病機(jī)制有以下幾種假說[16]：①認(rèn)為此癥于小腦功能無直接關(guān)系，而是兒童對手術(shù)應(yīng)激的一種心理反應(yīng)；②認(rèn)為此癥是認(rèn)知功能障礙的一種，因?yàn)閮和∧X手術(shù)后能見到一些其他的認(rèn)知障礙，持此觀點(diǎn)的認(rèn)為雙側(cè)齒狀核-丘腦-皮層通路的中斷是其發(fā)病的原因；③認(rèn)為此癥是一種嚴(yán)重的構(gòu)音障礙，構(gòu)音障礙多見于小腦病變，特別是病變累計(jì)新小腦的齒狀核。

目前國外學(xué)者Baarsen等[17]認(rèn)為任何可能導(dǎo)致小腦-大腦間的“語言通路”中斷的病損都有可能是導(dǎo)致緘默癥的發(fā)生的危險(xiǎn)因素。可能涉及到的危險(xiǎn)因素主要有：患者小腦齒狀核的水腫和損傷、腦干受病變侵犯或壓迫、小腦蚓部切開、后顱窩腫瘤的性質(zhì)、腦積水、包括腦脊膜炎、腦脊髓炎在內(nèi)的各種感染，甚至精神因素。Di Rocco等[18]研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)后顱窩腫瘤術(shù)后發(fā)生緘默的兒童在手術(shù)前都存在不同程度的言語功能障礙。Baillieux等[19]研究了225例CMS患者的病例后發(fā)現(xiàn)：其中90%的CMS發(fā)生在腫瘤切除術(shù)后，4.4%繼發(fā)于血管性病變，3.1%繼發(fā)于感染性病變，2.1%繼發(fā)于外傷。因此，可以認(rèn)為手術(shù)并不是造成CMS的必要條件，血管性病變、感染性病變、外傷等也是造成CMS不可忽視的危險(xiǎn)因素?；谏鲜鑫ｋU(xiǎn)因素引發(fā)CMS的機(jī)制研究如下：①齒狀核的損傷與水腫是目前廣大學(xué)者比較認(rèn)同的機(jī)制之一，因手術(shù)致齒狀核及其相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的中斷導(dǎo)致術(shù)后立即出現(xiàn)CMS，而術(shù)后經(jīng)幾天潛伏期后出現(xiàn)的緘默癥則可能是術(shù)后小腦半球供血?jiǎng)用}痙攣致使齒狀核區(qū)局部缺血、水腫造成的；②腦干受到局灶病變的侵犯或壓迫也被認(rèn)為是引發(fā)CMS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其可能的機(jī)制[9]為：術(shù)前腫瘤壓迫腦干致使白質(zhì)內(nèi)傳導(dǎo)束受壓，腫瘤切除術(shù)后壓迫解除，傳導(dǎo)束隨腦干內(nèi)白質(zhì)波動(dòng)可能進(jìn)一步造成傳導(dǎo)束損傷，從而引起傳導(dǎo)束軸突受損，導(dǎo)致術(shù)后CMS的發(fā)生；術(shù)中牽拉造成腦干及小腦腳的水腫也可能誘發(fā)術(shù)后CMS；③小腦蚓部切開是否是造成術(shù)后CMS的危險(xiǎn)因素，對于其機(jī)制的研究目前還存在較大的爭議。支持其為CMS危險(xiǎn)因素的學(xué)者認(rèn)為后顱窩腫瘤行下蚓部切開范圍與緘默癥的發(fā)生有重要關(guān)系；反對其為CMS危險(xiǎn)因素者認(rèn)為小腦蚓部切開與術(shù)后CMS的發(fā)生無關(guān)，原因是CMS有1～3d的潛伏期，與術(shù)中蚓部切開的時(shí)間點(diǎn)不符[4]；④有關(guān)腫瘤性質(zhì)、腦積水、腦脊膜炎等危險(xiǎn)因素誘發(fā)CMS機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究證實(shí)，但髓母細(xì)胞瘤術(shù)后CMS的發(fā)生率最高可達(dá)39%[3]，明顯高于星形細(xì)胞瘤及室管膜瘤，若腫瘤累計(jì)腦干則術(shù)后CMS的發(fā)生率高達(dá)44%[4]；Parrish等[20]認(rèn)為腦脊髓炎會(huì)導(dǎo)致CMS，但機(jī)制不清；Abekura等[21]認(rèn)為急性腦積水患者的第三腦室及中腦導(dǎo)水管急性擴(kuò)張，致使中腦上行的小腦-丘腦纖維和網(wǎng)狀上行激動(dòng)纖維受損傷而導(dǎo)致緘默。上述機(jī)制與早期Erashin等關(guān)于CMS機(jī)制研究的報(bào)道不符[4]，因此，有關(guān)腦積水、腦脊膜炎與CMS之間的關(guān)系及機(jī)制還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

三、影像學(xué)研究進(jìn)展

隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，功能磁共振近年來不斷有新的開發(fā)與應(yīng)用?；谘跛揭蕾嚹X功能性成像(blood oxygen level dependent, BOLD)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技術(shù)的功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)技術(shù)也被用于研究小腦和腦干功能以及認(rèn)知功能。血紅蛋白包括氧合血紅蛋白和去氧血紅蛋白，氧合血紅蛋白是抗磁性物質(zhì)，去氧血紅蛋白屬順磁物質(zhì)。因此當(dāng)去氧血紅蛋白含量增加時(shí)，T2加權(quán)像信號減低。當(dāng)神經(jīng)興奮時(shí)，電活動(dòng)引起腦血流量顯著增加，同時(shí)氧的消耗量也增加，但增加幅度較低，局部氧耗量和腦血流增加程度不匹配，其綜合效應(yīng)是局部血液氧含量增加，去氧血紅蛋白含量減低， T2加權(quán)像信號增強(qiáng)。也就是說T2加權(quán)像信號能反映局部神經(jīng)元的活動(dòng)情況，這即BOLD增強(qiáng)(blood oxygenation level dependent contrast)。BOLD成像可以用于語言與小腦功能的研究：語言涉及發(fā)聲運(yùn)動(dòng)，視覺，聽覺等多種腦功能活動(dòng)。有作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)受試者被要求在書寫名詞的同時(shí)思考相對應(yīng)的動(dòng)作，小腦的功能區(qū)被激活，故認(rèn)為右后外側(cè)小腦可能參與語言功能活動(dòng)，特別是與動(dòng)詞的使用有關(guān)[22]。王云玲等在研究多語種者腦語言活動(dòng)區(qū)的功能磁共振成像時(shí)發(fā)現(xiàn)，多種語言都可以激活小腦中線區(qū)，也證明小腦參與了語言活動(dòng)[23]。其他作者也報(bào)道了應(yīng)用BOLD技術(shù)研究小腦與漢語言的關(guān)系[24]。

DTI圖像反映腦白質(zhì)纖維束的走行方向，可在活體中顯示神經(jīng)纖維束的方向及完整性。吳建滿應(yīng)用DTI技術(shù)研究21例失語癥患者，認(rèn)為DTI技術(shù)能夠客觀的、準(zhǔn)確的顯示STG(superior temporal gyrus)、MTG(middle temporal gyrus)兩條言語通路上功能腦區(qū)之間結(jié)構(gòu)上的聯(lián)系纖維；同時(shí)還能定量分析語言通路上相關(guān)語言功能腦區(qū)白質(zhì)纖維及功能腦區(qū)之間白質(zhì)聯(lián)系纖維的情況[25]。此外，近年來還有很多將DTI技術(shù)應(yīng)用于認(rèn)知功能研究的報(bào)道：如Takahashi報(bào)道應(yīng)用DTI技術(shù)研究小腦腳與注意力和記憶的關(guān)系[26]；Law等報(bào)道應(yīng)用DTI技術(shù)檢測小腦-腦干-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路，認(rèn)為右側(cè)小腦-腦干-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路受損可以引起小腦性緘默綜合癥[12]。還有人應(yīng)用DTI技術(shù)檢查小腦上、中、下腳的完整性[27]。還有作者報(bào)道使用BOLD 和DTI融合檢查小腦功能是否受損。與成人不同，兒童在行fMRI檢查時(shí)可能配合欠佳，有時(shí)需要鎮(zhèn)靜。但劉娜等的研究表明低劑量水合氯醛鎮(zhèn)靜對兒童視覺BOLD檢查結(jié)果無明顯影響[28]。因此，應(yīng)用fMRI技術(shù)對小腦腫瘤手術(shù)后兒童患者的小腦及認(rèn)知功能進(jìn)行檢查已經(jīng)成為可能。

四、CMS的防治

對于兒童后顱窩腫瘤術(shù)后出現(xiàn)的CMS目前尚無療效確切的治療方法。臨床上未見持續(xù)性緘默的文獻(xiàn)報(bào)道，一般情況下，CMS恢復(fù)過程中，首先是精神癥狀和小腦半球性運(yùn)動(dòng)障礙逐漸好轉(zhuǎn)，尿潴留消失，隨后患者進(jìn)食增加，口咽肌的功能逐漸恢復(fù)，最后才是語言功能的恢復(fù)，絕大多數(shù)患兒緘默癥消失后遺留有不同程度的構(gòu)音障礙[4,8]。Robertson等[29]進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究后得出結(jié)論認(rèn)為：緘默癥的嚴(yán)重程度與其遺留癥狀有關(guān)。針對CMS的治療，目前尚無確切的治療方法，但可以針對影響CMS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，通過以下措施盡可能的將CMS的發(fā)生率降低。①術(shù)前合理設(shè)計(jì)手術(shù)入路，盡可能避免蚓部切開；②術(shù)中操作輕柔，盡可能的減少對腦干及齒狀的損傷；③腫瘤切除過程中，盡量避免阻斷小腦半球及腦干的供血?jiǎng)用}；④腫瘤切除后，盡可能的做到硬腦膜的嚴(yán)密修補(bǔ)，避免腦脊液漏和感染的發(fā)生；⑤術(shù)后視病情使用抗血管痙攣的藥物，防止術(shù)后出現(xiàn)急性的血管痙攣；⑥恰當(dāng)使用脫水藥物，避免因使用脫水藥而導(dǎo)致的血管微循環(huán)障礙；⑦術(shù)后及時(shí)行頭部CT和fMRI等相關(guān)影像學(xué)檢查，及時(shí)給予相關(guān)對癥支持治療。

1Thomale UW, Driever PH. Inconsistent terminology for cerebellar mutism [J]. Childs Nerv Syst, 2013, 29(5): 717-718.

2Frassanito P, Massimi L. Cerebellar mutism: review of the literature [J]. Childs Nerv Syst, 2011, 27(6): 867-868.

3Wells EM, Khademian ZP, Walsh KS, et al. Postoperative cerebellar mutism syndrome following treatment of medulloblastoma: neuroradiographic features and origin [J]. J Neurosurg Pediatr, 2010, 5(4): 329-334.

4戎宏濤, 岳樹源, 惠旭輝. 小腦性緘默綜合征 [J]. 中華神經(jīng)外科雜志, 2015, 31(1): 101-103.

5van Baarsen KM, Grotenhuis JA. The anatomical substrate of cerebellar mutism [J]. Med Hypotheses, 2014, 82(6): 774-780.

6McMillan HJ, Keene DL, Matzinger MA, et al. Brainstem compression: a predictor of postoperative cerebellar mutism [J]. Childs Nerv Syst, 2009, 25(6): 677-681.

7Gelabert-González M, Fernández-Villa J. Mutism after posterior fossa surgery. Review of the literature [J]. Clin Neurol Neurosurg, 2001, 103(2): 111-114.

8吐爾遜·肉蘇力, 朱國華, 杜郭佳, 等. 小腦性緘默和繼發(fā)構(gòu)音障礙綜合征 [J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志, 2010, 9(6): 557.

9Piscione PJ, Bouffet E, Mabbott DJ, et al. Physical functioning in pediatric survivors of childhood posterior fossa brain tumors [J]. Neuro Oncol, 2014, 16(1): 147-155.

10Carroll C, Watson P, Spoudeas HA, et al. Prevalence, associations, and predictors of apathy in adult survivors of infantile (< 5 years of age) posterior fossa brain tumors [J]. Neuro Oncol, 2013, 15(4): 497-505.

11Wolfe KR, Madan-Swain A, Kana RK. Executive dysfunction in pediatric posterior fossa tumor survivors: a systematic literature review of neurocognitive deficits and interventions [J]. Dev Neuropsychol, 2012, 37(2): 153-175.

12Law N, Greenberg M, Bouffet E, et al. Clinical and neuroanatomical predictors of cerebellar mutism syndrome [J]. Neuro Oncol, 2012, 14(10): 1294-1303.

13Law N, Bouffet E, Laughlin S, et al. Cerebello-thalamo-cerebral connections in pediatric brain tumor patients: Impact on working memory [J]. Neuroimage, 2011, 56(4): 2238-2248.

14Cantelmi D, Schweizer TA, Cusimano MD. Role of the cerebellum in the neurocognitive sequelae of treatment of tumours of the posterior fossa: an update [J]. Lancet Oncol, 2008, 9(6): 569-576.

15Thürling M, Hautzel H, Küper M, et al. Involvement of the cerebellar cortex and nuclei in verbal and visuospatial working memory: a 7T fMRI study [J]. Neuroimage, 2012, 62(3): 1537-1550.

16張銳, 劉宏毅, 鄒元杰, 等. 兒童后顱凹術(shù)后緘默綜合征 [J]. 臨床神經(jīng)外科雜志, 2004, 1(3): 109-110.

17van Baarsen K, Kleinnijenhuis M, Konert T, et al. Tractography demonstrates dentate-rubro-thalamic tract disruption in an adult with cerebellar mutism [J]. Cerebellum, 2013, 12(5): 617-622.

18Di Rocco C, Chieffo D, Frassanito P, et al. Heralding cerebellar mutism: evidence for pre-surgical language impairment as primary risk factor in posterior fossa surgery [J]. Cerebellum, 2011, 10(3): 551-562.

19Baillieux H, Weyns F, Paquier P, et al. Posterior fossa syndrome after a vermian stroke: a new case and review of the literature [J]. Pediatr Neurosurg, 2007, 43(5): 386-395.

20Parrish JB, Weinstock-Guttman B, Yeh EA. Cerebellar mutism in pediatric acute disseminated encephalomyelitis [J]. Pediatr Neurol, 2010, 42(4): 259-266.

21Abekura M. Akinetic mutism and magnetic resonance imaging in obstructive hydrocephalus: Case illustration [J]. J Neurosurg, 1998, 88(1): 161.

22Jansen A, Fl?el A, Van Randenborgh J, et al. Crossed cerebro-cerebellar language dominance [J]. Hum Brain Mapp, 2005, 24(3): 165-172.

23王云玲, 賈琳, 湯偉軍, 等. 多語種者腦語言活動(dòng)區(qū)的功能磁共振成像研究 [J]. 臨床放射學(xué)雜志, 2012, 31(3): 321-325.

24揭冰, 趙小虎, 楊振燕, 等. 小腦語言功能的 fMRI 初步評價(jià) [J]. 同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版, 2005, 26(6): 22-25.

25吳建滿. 失語癥患者靜息態(tài) FMRI 及 DTI 成像研究 [D]. 福建醫(yī)科大學(xué), 2011: 30-34.

26Takahashi M, Iwamoto K, Fukatsu H, et al. White matter microstructure of the cingulum and cerebellar peduncle is related to sustained attention and working memory: a diffusion tensor imaging study [J]. Neurosci Lett, 2010, 477(2): 72-76.

27Lee A, Chen ML, Abeshaus S, et al. Posterior fossa tumors and their impact on sleep and ventilatory control: A clinical perspective [J]. Respir Physiol Neurobiol, 2013, 189(2): 261-271.

28劉娜, 范國光, 于兵, 等. 低劑量水合氯醛鎮(zhèn)靜對兒童視覺區(qū) BOLD-fMRI 反應(yīng)影響的自身對照研究 [J]. 中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù), 2008, 24(12): 1901-1904.

29Robertson PL, Muraszko KM, Holmes EJ, et al. Incidence and severity of postoperative cerebellar mutism syndrome in children with medulloblastoma: a prospective study by the Children's Oncology Group [J]. J Neurosurg, 2006, 105(6 Suppl): 444-451.

1671-2897(2016)15-286-03

·綜述·

朱曉鋒，醫(yī)師，E-mail:SXBJ148@126.com

*通訊作者：汪永新，主任醫(yī)師，E-mail: xjdwyx2000@sohu.com

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2015-04-01；

2015-06-23)