系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者卵巢損害相關(guān)影響因素

高　虹，張　巖

(第四軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 西安 710038)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(4)：397- 401

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種有多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗體為代表的多種自身抗體。SLE以20～40歲的育齡女性多見，可致機體多系統(tǒng)損害。卵巢在育齡期女性的月經(jīng)、生殖及產(chǎn)孕中扮演著重要角色，卵巢損害可表現(xiàn)為卵巢儲備功能低下(diminished ovarian reserve,DOR)和卵巢早衰(premature ovarian fail-ure,POF)，并且高疾病活動度是發(fā)生妊娠不良結(jié)局的危險因素[1]。因而本文就近年有關(guān)SLE患者卵巢損害情況、影響因素及保護(hù)方法的研究進(jìn)行綜述，旨在為有關(guān)SLE女性卵巢功能的更多研究奠定基礎(chǔ)。

常用卵巢儲備功能評價指標(biāo)

性激素

性激素是目前臨床常用的評估卵巢儲備功能的血清學(xué)指標(biāo)，包括基礎(chǔ)卵泡刺激素(basal follicle stimulating hormone, bFSH)、基礎(chǔ)雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、FSH/LH值。

bFSH是目前最常用檢測DOR的指標(biāo)，bFSH>10 U/L預(yù)示DOR。bFSH隨年齡變化的具體關(guān)系尚不明確，但bFSH每年都在增長，若超過相應(yīng)年齡段水平的95%百分位數(shù)時，有DOR的風(fēng)險[2]。

E2由卵泡顆粒細(xì)胞分泌，常聯(lián)合bFSH更早指示DOR，若早卵泡期FSH正常，E2升高220.2～293.6 pmol/L，提示DOR，不易受孕[3]。

DOR時，F(xiàn)SH和LH均升高，但FSH升高的速度大于LH，因而當(dāng)發(fā)生DOR時，F(xiàn)SH/LH值增高。

性激素結(jié)合年齡、竇狀卵泡數(shù)(antral follicle count，AFC)等能更好地預(yù)測卵巢儲備功能。但性激素受經(jīng)典的下丘腦-垂體-卵巢(H-P-O)軸的反饋環(huán)路調(diào)控，呈現(xiàn)周期性變化，相互依賴和影響，不能單獨作為評估指標(biāo)。臨床上常要求月經(jīng)第2～3天抽血檢測，多指標(biāo)綜合分析，才能得出結(jié)論，因而為醫(yī)師診療和患者就醫(yī)造成不便。

抗苗勒管激素

抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)近年來成為評估卵巢儲備功能的熱門指標(biāo)。女性體內(nèi)的AMH自孕36周起，由胚胎卵巢內(nèi)的原始卵泡合成，大多為竇前卵泡和小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌。小竇狀卵泡的AMH濃度高于排卵前卵泡,提示AMH值反映存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量。由于AMH可以抑制原始卵泡的募集，降低其對FSH的反應(yīng)性[4],不受H-P-O軸的影響而變化，因而整個月經(jīng)周期可隨時檢測[5- 6]。Lie等[7]通過研究804名健康嬰兒、兒童、青春期及成年人，發(fā)現(xiàn)出生后血清AMH緩慢增加，15.8歲時達(dá)峰值，15.8～25歲保持相對平穩(wěn)狀態(tài)，25歲后隨年齡增長呈現(xiàn)緩慢下降的趨勢，40歲以后AMH降至極低水平并保持不變，因此可將AMH作為25～40歲女性卵巢儲備功能的評價指標(biāo)。然而，多囊卵巢綜合征患者血清AMH值相比同齡女性明顯升高。

抑制素B

在女性體內(nèi)，抑制素B(inhibin B，INH-B)由竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，屬轉(zhuǎn)化因子β超家族成員。在月經(jīng)周期中，卵泡期開始上升，排卵后開始下降，黃體期則保持低水平，因而，INH-B可反映卵巢功能[8]。DOR患者在FSH峰值前，INH-B會明顯升高，受FSH影響，INH-B與FSH、FSH/LH值呈負(fù)相關(guān)。由于INH-B周期內(nèi)不穩(wěn)定、沒有明確界值，臨床應(yīng)用較少。

AFC和卵巢體積

經(jīng)陰道超聲監(jiān)測AFC是評估卵巢儲備功能最直接、可信的指標(biāo)。AFC與女性年齡負(fù)相關(guān)，基礎(chǔ)AFC為卵泡早期可觀察到的直徑2～9 mm的竇狀卵泡數(shù)目。目前，對于判斷DOR的AFC界值，仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常以AFC≤5個提示DOR[9]。Vural等[10]指出：AFC為6個，可認(rèn)為是卵巢的正常反應(yīng)，但AFC>14個預(yù)示卵巢過度刺激綜合征。

卵巢體積(ovarian volume，OV)在35歲后隨年齡增長而下降，當(dāng)OV<3 ml，預(yù)示卵巢低反應(yīng)性。但相比AFC的準(zhǔn)確性，OV對DOR的預(yù)測價值低，且不能預(yù)測妊娠結(jié)局[3]。

然而超聲檢查需在固定的時間(月經(jīng)第2～3天)檢測，對急需診治的患者多有不便；另外，作為主觀檢查項目，不同檢查者的操作水準(zhǔn)、判斷標(biāo)準(zhǔn)，會影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。

月經(jīng)改變

正常月經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)即每個月經(jīng)周期為25～35 d，持續(xù)3～5 d。月經(jīng)異常往往是DOR最直觀的表現(xiàn)。月經(jīng)紊亂可作為卵巢儲備功能下降的一個敏感信號。當(dāng)育齡期女性出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，尤其是月經(jīng)紊亂持續(xù)時間延長或月經(jīng)周期改變時，代表DOR較嚴(yán)重[11]。

其他

當(dāng)DOR時，血清基礎(chǔ)瘦素(leptin，LEP)、胰島素生長因子1水平改變，抗卵巢抗體、抗黃體抗體等抗體陽性率增高[12]。

SLE對卵巢功能的影響因素

SLE病情活動

為研究SLE病情對卵巢功能的影響，Ulug等[13- 14]將20例初診為SLE的育齡期女性與20例健康女性對照，測月經(jīng)周期第3天bFSH、E2、LH、AFC、OV，發(fā)現(xiàn)SLE組血清FSH、LH升高，E2、孕酮下降， AFC和OV明顯下降，認(rèn)為：SLE患者月經(jīng)紊亂及DOR發(fā)生率高。Ma等[15]認(rèn)為：未使用烷化劑治療過的月經(jīng)正常、短病程SLE患者，卵巢儲備功能仍然受損。國內(nèi)報道：無論是否經(jīng)過藥物治療，SLE患者血清LEP均高于正常對照組[16]。曹智君等[17- 18]發(fā)現(xiàn)初診SLE患者抗卵巢細(xì)胞抗體、抗黃體抗體陽性率顯著增高。Pasoto等[19]研究發(fā)現(xiàn)未使用烷化劑的SLE患者，月經(jīng)異常率明顯升高。

SLE疾病活動度是否會進(jìn)一步影響卵巢儲備功能，Lawrenz等[20]通過對比33例未使用環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)的絕經(jīng)前SLE患者和同齡健康者的血清AMH值，并統(tǒng)計患者的生育和流產(chǎn)次數(shù)、疾病嚴(yán)重度[以系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)和歐洲統(tǒng)一狼瘡活動測量(European consensus lupus activity measurement,ECLAM)衡量]、病程，得出：SLE組的AMH值低于健康組，病例組中即使輕度SLE患者也發(fā)生明顯的DOR，這證明SLE疾病本身對卵巢儲備功能有負(fù)性影響，而病程、疾病嚴(yán)重度及生育/流產(chǎn)次數(shù)與SLE患者的卵巢儲備功能的改變不相關(guān)。

相反，另一些研究認(rèn)為：在未使用烷化劑、月經(jīng)紊亂的SLE患者中，疾病活動度是主要影響因素[19,21- 22]。高疾病活動度(平均SLEDAI評分高)與卵巢受損關(guān)系密切，其中SLEDAI≥8者發(fā)生率顯著升高。即便卵巢細(xì)胞抗體、抗黃體抗體陽性的SLE患者的SLEDAI積分、月經(jīng)異常率均高于抗體陰性者[17- 18]。

SLE存在免疫功能紊亂，其中，多克隆B細(xì)胞活化和產(chǎn)生多種自身抗體為特征的淋巴細(xì)胞亞群異常是SLE的主要發(fā)病機制，體內(nèi)總T細(xì)胞及其亞群數(shù)量分布、B細(xì)胞、NK細(xì)胞的改變在疾病活動中起很大作用。因而SLE所致免疫紊亂可能是導(dǎo)致卵巢損害的重要因素。

治療藥物

目前對重癥SLE，常用CTX與糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)聯(lián)合治療能有效地誘導(dǎo)疾病緩解，阻斷疾病的發(fā)展進(jìn)程，改善遠(yuǎn)期預(yù)后[23]。

大量研究表明：CTX治療SLE過程中最突出的問題是導(dǎo)致育齡期女性POF[24- 26]。Mok等[27]通過招募18～52歲存在月經(jīng)的SLE患者，分為使用CTX組和不用CTX組，發(fā)現(xiàn)未用CTX的SLE患者血清AMH值高于使用CTX者，但低于正常對照組，且AMH值與年齡、使用CTX的積累量有關(guān)，同時應(yīng)用其他免疫抑制劑(霉酚酸酯、硫唑嘌呤和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等)不會影響AMH值。何春媚等[28]通過更大樣本，監(jiān)測規(guī)范治療前、治療后半年、1年SLE患者的自身抗體、補體、E2、FSH等血清學(xué)指標(biāo)及月經(jīng)變化，得出相同結(jié)論，更進(jìn)一步分析：開始使用CTX的年齡、累積劑量、療程及SLE活動指數(shù)是發(fā)生卵巢毒性的重要因素，口服CTX較靜脈給藥更易發(fā)生月經(jīng)異常；而卵巢毒性與生育狀況、應(yīng)用其他藥物無關(guān)。相反，有研究認(rèn)為：使用CTX的SLE患者卵巢功能受到損害，但與CTX的累積量無關(guān)[29]。

除了CTX，長時間或高劑量使用GC與SLE患者月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)相關(guān)；而低劑量GC則不會導(dǎo)致卵巢功能損害[22]。

另外，雷公藤多苷(tripterygium glycosides，TG)也是治療SLE效果優(yōu)良的一種中藥成分的免疫抑制劑，具有抗炎、免疫抑制作用，價格低廉。邱勇龍等[30]通過對比29例觀察組(在使用TG治療中出現(xiàn)卵巢功能損害的SLE患者)和29例對照組(完成TG治療后，未出現(xiàn)卵巢功能損害的SLE患者)，發(fā)現(xiàn)隨年齡增長，發(fā)生卵巢毒性的風(fēng)險增大，且TG累積劑量每增加1 g，可使卵巢功能損害的概率增加0.32倍。Ma等[31]通過建立TG誘導(dǎo)的卵巢功能不全的小鼠模型，證實TG對生殖腺的損害，并觀察到誘導(dǎo)中產(chǎn)生的一系列氧化應(yīng)激的生化改變。

藥物損傷易致卵巢間質(zhì)纖維化、卵泡數(shù)量減少，主要機制是通過細(xì)胞非周期性作用抑制成熟卵母細(xì)胞及原始卵泡的前顆粒細(xì)胞增殖和干擾DNA的結(jié)構(gòu)與功能，促使卵巢細(xì)胞凋亡[32]。

年齡

正常女性卵巢儲備功能隨年齡的增長呈下降趨勢。周素榮等[33]觀察87例均未用過CTX及其他免疫抑制劑的SLE患者，其中36.8%出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)； 35歲以上患者發(fā)生月經(jīng)不調(diào)的概率明顯高于35歲以下者。Harward等[32]研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用CTX組，隨著年齡增高，不僅出現(xiàn)月經(jīng)異常的概率升高，而且應(yīng)用CTX導(dǎo)致卵巢損害的積累量減少。因而，年齡無論對于初診、還是經(jīng)過CTX治療的SLE患者，都是卵巢功能下降的重要因素,且年齡越大，卵巢更易受外因損害。

SLE患者卵巢及生殖功能保護(hù)

對于育齡期SLE女性，保護(hù)卵巢及生育能力尤為重要。經(jīng)研究，促性腺激素釋放激素激動劑可最大限度地減少CTX治療SLE及自身免疫病所致的DOR[34]；羅格列酮干預(yù)經(jīng)CTX治療SLE所致的POF有效，作為最強的過氧化物酶增殖物激活受體γ激動劑，羅格列酮除了有能量代謝、脂肪細(xì)胞分化的作用，還能抗炎、抑制免疫[35]。透明質(zhì)酸可以通過上調(diào)卵巢顆粒細(xì)胞內(nèi)PGRMC- 1的表達(dá)預(yù)防TG所致的卵巢損害[36]。此外，卵巢或卵細(xì)胞冷凍等新技術(shù)也可保留生殖功能。

綜上所述，可用于SLE患者卵巢功能評價的指標(biāo)有很多，如何選擇廉價、高效的方法來發(fā)現(xiàn)患者卵巢功能的早期改變應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。SLE育齡期女性卵巢功能可能因SLE病情、藥物治療及年齡增長而下降，其相關(guān)作用機制、相互關(guān)系、明確病因及卵巢保護(hù)方法雖已初窺端倪，但仍待更深入的研究。

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