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    抗核抗體的標(biāo)準(zhǔn)化和臨床正確應(yīng)用

    2016-01-14 12:42:23周仁芳胡朝軍李永哲
    關(guān)鍵詞:滴度抗原特異性

    周仁芳, 胡朝軍, 李永哲

    (中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100730)

    ChinJAllergyClinImmunol,2016,10(4):385- 389

    自身抗體作為自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AID)的血清學(xué)標(biāo)志,其中抗核抗體(antinuclear antibodies,ANA)是臨床應(yīng)用最廣泛、最基礎(chǔ)的一組自身抗體,已在臨床應(yīng)用60多年。ANA常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、干燥綜合征(Sjogren’s syndrome,SS)、系統(tǒng)性硬化病(systemic sclerosis,SSc)、混合結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease,MCTD)及多發(fā)性肌炎(polymyositis,PM)/皮肌炎(dermatomyositis,DM)等系統(tǒng)性AID患者。同時(shí)ANA也可見于器官特異性AID患者(如自身免疫性肝病等),甚至可存在于慢性感染、腫瘤及健康人群中。檢測(cè)ANA對(duì)AID的診斷、鑒別診斷、分型及活動(dòng)性監(jiān)測(cè)等具有重要的臨床意義[1]。近年來,盡管ANA在AID臨床應(yīng)用中取得重大進(jìn)步,但仍存在標(biāo)準(zhǔn)化和正確應(yīng)用的新挑戰(zhàn)。

    ANA的標(biāo)準(zhǔn)化

    術(shù)語概念的標(biāo)準(zhǔn)化

    由于細(xì)胞核是ANA靶抗原所在的最重要的結(jié)構(gòu)部位,所以傳統(tǒng)意義上的ANA指的是抗細(xì)胞核抗原成分的自身抗體的總稱。隨著ANA檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn),尤其是培養(yǎng)細(xì)胞抗原基質(zhì)(如HEp- 2細(xì)胞)的廣泛應(yīng)用,對(duì)ANA的認(rèn)識(shí)已不僅局限于細(xì)胞核成分的自身抗體。ANA靶抗原成分已由細(xì)胞核擴(kuò)展到整個(gè)細(xì)胞成分,包括細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞骨架及細(xì)胞分裂周期蛋白等[2]。因此,ANA術(shù)語概念已經(jīng)落后并且容易引起混淆,不能完全涵蓋相關(guān)自身抗體。對(duì)于ANA術(shù)語概念的標(biāo)準(zhǔn)化問題也引起諸多學(xué)者的關(guān)注。對(duì)此,經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室專家和臨床醫(yī)師討論形成的有關(guān)ANA檢測(cè)的國(guó)內(nèi)外專家建議指南中,均指出ANA是以細(xì)胞的各種成分為靶抗原的自身抗體總稱(anticellular antibodies)[3- 4]。但由于大部分學(xué)術(shù)著作、教科書、診治指南及疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)等仍采用傳統(tǒng)的ANA術(shù)語概念,所以標(biāo)準(zhǔn)化的ANA新術(shù)語概念被醫(yī)務(wù)工作人員廣泛接受,仍需要一段時(shí)間的適應(yīng)過程。

    同樣,目前對(duì)于以HEp- 2細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)基質(zhì)的間接免疫熒光法(indirect immune fluorescence,IIF)檢測(cè)ANA,其熒光模型命名和描述術(shù)語缺乏標(biāo)準(zhǔn)化,不同的行業(yè)學(xué)會(huì)和專家建議指南采用不同的分類命名原則和描述術(shù)語[3- 4]。因此,如何實(shí)現(xiàn)IIF-ANA熒光模型命名和描述的標(biāo)準(zhǔn)化顯得尤為重要,這也是實(shí)現(xiàn)IIF-ANA檢測(cè)結(jié)果在不同實(shí)驗(yàn)室間互認(rèn)的前提。在第12屆自身抗體和自身免疫國(guó)際研討會(huì)(International Workshop on Autoantibodies and Autoimmunity,IWAA)召開期間,就專門成立了ANA熒光模型國(guó)際共識(shí)(ICAP),提出關(guān)于ANA熒光模型標(biāo)準(zhǔn)化命名的第一個(gè)國(guó)際共識(shí)[5]。

    檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化

    1958年,F(xiàn)rious建立間接免疫熒光法檢測(cè)ANA(IIF-ANA),是ANA檢測(cè)的里程碑。40多年前以HEp- 2細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)基質(zhì)的IIF-ANA建立,使ANA對(duì)系統(tǒng)性AID(特別是SLE、SSc等)診斷發(fā)生了革命性的變化。近些年,隨著ANA檢測(cè)的臨床推廣應(yīng)用,經(jīng)典的IIF-ANA受到其他檢測(cè)方法學(xué)的挑戰(zhàn)。發(fā)展了基于純化抗原、重組抗原及人工合成肽,簡(jiǎn)單、快速、易自動(dòng)化的酶法、化學(xué)發(fā)光法及免疫微球等檢測(cè)方法[6]。但由于上述方法學(xué)存在針對(duì)不同的抗原靶位,具有不同的敏感性和特異性,從而導(dǎo)致ANA檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化的缺乏和結(jié)果合理解釋問題[3]。對(duì)此,IIF仍然被美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)、歐洲自身免疫標(biāo)準(zhǔn)化促進(jìn)會(huì)及國(guó)內(nèi)的專業(yè)學(xué)會(huì)推薦為ANA檢測(cè)的參考方法或首選方法[3- 4,7]。

    另外,由于IIF-ANA也存在方法學(xué)的局限性,如實(shí)驗(yàn)操作的費(fèi)時(shí)、費(fèi)力及工作效率難以提高,結(jié)果判讀的主觀性影響及特殊培訓(xùn)等,也限制了IIF-ANA的臨床推廣應(yīng)用。對(duì)此,隨著生物工程技術(shù)的飛速發(fā)展,已可以提供IIF-ANA的自動(dòng)化方案,它不僅包括實(shí)驗(yàn)操作的自動(dòng)化(前處理),也包括實(shí)驗(yàn)結(jié)果的自動(dòng)判讀。目前,此類自動(dòng)化儀器對(duì)ANA陰/陽性判讀具有較高的診斷效能,對(duì)典型的ANA熒光模型具有較好的識(shí)別能力,能減少ANA檢測(cè)結(jié)果在實(shí)驗(yàn)室的室內(nèi)、室間差異,且能提高實(shí)驗(yàn)室IIF-ANA 的工作效率[8]。同時(shí),儀器制造商也正在積極開發(fā)新的軟件系統(tǒng),以實(shí)現(xiàn)更好的自動(dòng)識(shí)別熒光模型和光信號(hào)相關(guān)滴度的最終判斷。未來這些新技術(shù)可避免人為判斷ANA滴度進(jìn)行的血清稀釋,從而對(duì)提高經(jīng)濟(jì)效益和工作效率具有重要的意義。因此,實(shí)現(xiàn)IIF-ANA檢測(cè)的自動(dòng)化對(duì)其標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)展起重要的推動(dòng)作用[3]。

    檢測(cè)程序的標(biāo)準(zhǔn)化

    在ANA檢測(cè)方法中,根據(jù)多級(jí)診斷程序(multistage diagnostic process),分成總抗體的篩查試驗(yàn)和特異性自身抗體的確認(rèn)試驗(yàn)。由于不同方法存在靶抗原特點(diǎn)、敏感度及特異度差異,造成篩查試驗(yàn)和確認(rèn)試驗(yàn)結(jié)果的不一致性。因此ANA篩查試驗(yàn)與特異性自身抗體確認(rèn)試驗(yàn)的檢測(cè)程序問題一直是備受關(guān)注的話題。在筆者以往的研究中,發(fā)現(xiàn)對(duì)IIF-ANA總抗體的篩查試驗(yàn)和15項(xiàng)ANA特異性自身抗體線性免疫印跡法(line immune assay,LIA)的確認(rèn)試驗(yàn)進(jìn)行平行檢測(cè)分析時(shí),兩者結(jié)果存在不一致。對(duì)此,提出在ANA臨床檢測(cè)中可先用篩查試驗(yàn)(IIF-ANA)進(jìn)行ANA篩查,若陽性需進(jìn)一步進(jìn)行ANA特異性自身抗體檢測(cè),為疾病確認(rèn)提供依據(jù)。另外,由于檢測(cè)方法敏感度及靶抗原特點(diǎn),可存在IIF-ANA陰性而特異性自身抗體陽性的情況。

    因此,當(dāng)IIF-ANA陽性時(shí),需對(duì)ANA特異性自身抗體進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè);當(dāng)臨床高度疑似,不論ANA檢測(cè)結(jié)果如何,都需要對(duì)特異性抗體進(jìn)行檢測(cè)。例如,臨床疑似炎癥性肌病需檢測(cè)抗Jo- 1抗體,臨床疑似SLE需檢測(cè)抗核糖體P蛋白抗體,臨床疑似先天性心臟傳導(dǎo)阻滯/新生兒狼瘡/SS/亞急性皮膚型狼瘡需檢測(cè)抗SSA抗體[3]。

    結(jié)果報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)化

    ANA對(duì)AID的臨床應(yīng)用價(jià)值毋庸置疑,但如何規(guī)范檢測(cè)結(jié)果報(bào)告,仍是臨床實(shí)驗(yàn)室面臨的一大問題。對(duì)此,第2屆ANA ICAP研討會(huì)達(dá)成共識(shí)[9],IIF-ANA檢測(cè)結(jié)果報(bào)告應(yīng)包括:方法、結(jié)果(陽性/陰性、熒光模型、滴度)及建議(臨床相關(guān)性、進(jìn)一步選擇的特異性抗體檢測(cè))。還應(yīng)有適合各實(shí)驗(yàn)室的參考區(qū)間和臨界值(cut-off值)[3- 4]。如對(duì)于ANA滴度的參考區(qū)間,以高于95%的當(dāng)?shù)亟】祵?duì)照人群水平被視為異常。同樣,驗(yàn)證ANA 臨界值(cut-off值),推薦使用年齡和性別相匹配的當(dāng)?shù)亟】等巳貉?,cut-off值應(yīng)設(shè)置為第95百分位;特異性自身抗體(如抗雙鏈DNA抗體、抗可溶性抗原抗體)cut-off值,推薦使用相關(guān)AID、疾病對(duì)照和健康對(duì)照人群的足夠量標(biāo)本進(jìn)行驗(yàn)證,cut-off值需通過受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve,ROC)分析加以設(shè)置[3]。

    檢測(cè)試劑的標(biāo)準(zhǔn)化

    目前,我國(guó)的自身抗體檢測(cè)試劑存在多樣化,檢測(cè)質(zhì)量良莠不齊的現(xiàn)狀。不同廠家的檢測(cè)試劑采用不同的抗原(如抗原特性、分布、含量等),對(duì)ANA或其特異性自身抗體的結(jié)合能力不同,從而可導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果的不一致性。同時(shí),不同廠家的檢測(cè)試劑對(duì)ANA檢測(cè)結(jié)果的cut-off值設(shè)定、參考區(qū)間及檢測(cè)范圍的不一致性,也可導(dǎo)致結(jié)果的可比性差。如IIF-ANA目前仍無文獻(xiàn)詳細(xì)說明以HEp- 2細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)基質(zhì)的不同廠家的檢測(cè)試劑的敏感性、特異性差異。另外,目前由于國(guó)內(nèi)醫(yī)療保險(xiǎn)、收費(fèi)價(jià)格等因素的限制,ANA特異性自身抗體仍采用定性檢測(cè)試劑為主。如廠家從市場(chǎng)利益出發(fā)隨意進(jìn)行多個(gè)項(xiàng)目組合的LIA-ANA特異性自身抗體檢測(cè),由于包被不同特性的靶抗原在同一反應(yīng)體系中檢測(cè)多種自身抗體,可導(dǎo)致檢測(cè)項(xiàng)目的臨床診斷效能下降。因此,如何實(shí)現(xiàn)ANA檢測(cè)試劑的標(biāo)準(zhǔn)化,是確保檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確、可靠的前提。對(duì)此,行業(yè)組織應(yīng)形成檢測(cè)試劑的標(biāo)準(zhǔn)化要求,專業(yè)學(xué)會(huì)應(yīng)定期組織實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行不同廠家的檢測(cè)試劑比對(duì)分析。

    ANA的臨床正確應(yīng)用

    項(xiàng)目的合理應(yīng)用

    自20世紀(jì)60年代,ANA主要應(yīng)用于風(fēng)濕免疫科的就診患者,而近些年隨著ANA項(xiàng)目的臨床推廣應(yīng)用,已廣泛應(yīng)用于除風(fēng)濕免疫科外的皮膚科、神經(jīng)科、消化科等其他臨床學(xué)科患者。在關(guān)于ANA陽性結(jié)果的臨床診斷效能評(píng)價(jià)中[10],232例ANA陽性患者中,診斷為狼瘡患者為2.1%,診斷為ANA相關(guān)性風(fēng)濕病(antinuclear antibody-associated rheumatic disease,AARD)患者為9.1%,說明ANA對(duì)AARD診斷為低陽性預(yù)測(cè)價(jià)值指標(biāo)。另外,2012年美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示,美國(guó)人群中ANA總體樣本陽性率為13.8%,其中女性陽性率為17.8%,男性陽性率為9.6%。因此,如何加強(qiáng)在臨床路徑管理背景下進(jìn)行ANA 檢測(cè)項(xiàng)目的合理選擇,是專業(yè)學(xué)會(huì)今后需開展的引導(dǎo)性工作。針對(duì)自身抗體的臨床應(yīng)用,專家建議也指出[4],對(duì)臨床懷疑AID的患者建議進(jìn)行自身抗體檢測(cè),對(duì)沒有特征性AID臨床表現(xiàn)的個(gè)體不建議進(jìn)行自身抗體的篩查。

    IIF-ANA熒光模型的臨床應(yīng)用

    IIF-ANA熒光模型與其靶抗原在細(xì)胞內(nèi)的分布相關(guān)。雖然熒光模型與ANA特異性自身抗體存在一定的相關(guān)性,但并非嚴(yán)格意義上的完全一致,不能僅從熒光模型來推斷特異性自身抗體。如細(xì)胞核均質(zhì)型的ANA熒光模型可能對(duì)應(yīng)的是抗雙鏈DNA抗體,但抗雙鏈DNA抗體并不一定局限于細(xì)胞核均質(zhì)型的熒光模型,同樣細(xì)胞核均質(zhì)型的熒光模型也并非一定為抗雙鏈DNA抗體或見于SLE患者[11]。同時(shí),ANA熒光模型也可作為鑒別ANA陽性的健康人群和AID患者的重要指標(biāo)[12],如細(xì)胞核均質(zhì)型、粗顆粒斑點(diǎn)型、著絲點(diǎn)型熒光模型僅見于AID患者,細(xì)胞核致密細(xì)斑點(diǎn)型熒光模型(dense fine speckled,DFS)僅見于健康人群,細(xì)顆粒斑點(diǎn)型熒光模型在AID患者和健康人群中均可見,但健康人群中的陽性率低于AID患者(P<0.001)。在SLE患者的不同ANA熒光模型中,細(xì)胞核均質(zhì)型與SLE患者的免疫學(xué)異常呈正相關(guān),細(xì)胞核斑點(diǎn)型與SLE患者的關(guān)節(jié)炎、器官損傷呈負(fù)相關(guān)[13]。

    另外,除常見的ANA熒光模型外,少見的ANA熒光模型也可與AID相關(guān),如細(xì)胞核多點(diǎn)型、核膜型與自身免疫性肝病相關(guān),細(xì)胞周期相關(guān)的熒光模型主要見于腫瘤患者[1]。DFS[14]、高爾基體型熒光模型[15]、細(xì)胞漿棒狀/環(huán)狀熒光模型(rods and rings,RR)[16]及瘧原蟲感染相關(guān)的特殊熒光模型[17]等ANA熒光模型,其相關(guān)特異性自身抗體和臨床意義的研究已引起諸多實(shí)驗(yàn)室的關(guān)注。因此,熒光模型作為IIF-ANA檢測(cè)結(jié)果的重要參數(shù),對(duì)進(jìn)行下一步特異性自身抗體的檢測(cè)具有一定的指導(dǎo)意義,并與某些特異性自身抗體或AID的特殊臨床表現(xiàn)存在一定的相關(guān)性。

    滴度的臨床應(yīng)用

    ANA滴度為多少才具有明確的臨床意義?由于正常機(jī)體也會(huì)存在微弱的自身免疫應(yīng)答,產(chǎn)生生理性的自身抗體,因此,健康人群(包括孕婦、老年人等)也會(huì)檢測(cè)到低滴度的ANA。另外,感染性疾病、腫瘤等也會(huì)由于機(jī)體的自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生ANA。所以ANA陽性并非一定為AID[4,10]。同時(shí),由于IIF檢測(cè)ANA與試劑、設(shè)備和其他因素有關(guān),ANA滴度的參考區(qū)間可因地而異。目前,雖然對(duì)于ANA滴度達(dá)到多少才具有明確的臨床意義,仍無明確的結(jié)論,但文獻(xiàn)中明確了ANA滴度越高與AID的相關(guān)性越大[3- 4]。

    ANA滴度能否作為AID病情監(jiān)測(cè)指標(biāo)?由于ANA滴度與病情嚴(yán)重性沒有必然聯(lián)系,因此,不推薦使用ANA滴度的變化來反映AID的活動(dòng)性和療效反應(yīng)性[3- 4]。但對(duì)于某些ANA特異性自身抗體,如抗雙鏈DNA抗體滴度可作為SLE疾病活動(dòng)性的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一,應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如對(duì)于SLE疾病活動(dòng)期的患者,每隔6~12周進(jìn)行抗雙鏈DNA 抗體檢測(cè)為宜,而對(duì)于病情較為穩(wěn)定的患者,每隔6~12 個(gè)月進(jìn)行檢測(cè)即可[18]。

    不同廠商試劑采用不同的滴度系統(tǒng),其結(jié)果能否直接比較?由于以HEp- 2細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)基質(zhì)的IIF-ANA,不同廠商的檢測(cè)試劑的敏感度和特異度存在差異,因此其稀釋滴度系統(tǒng)也存在不同。目前國(guó)際上諸多實(shí)驗(yàn)室常采用1∶40、 1∶80、1∶160、1∶320等的倍比稀釋滴度系統(tǒng),但國(guó)內(nèi)常采用1∶100、1∶320、1∶1 000、1∶3 200等的10的立方根為因子的稀釋滴度系統(tǒng)。雖然上述稀釋系統(tǒng)均有1∶320 存在,但兩者的臨床意義差別較大,不能直接比較,需溯源到國(guó)際單位(kU/L)后才能進(jìn)行比較。

    特異性自身抗體的臨床應(yīng)用

    ANA的靶抗原包括細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞骨架及細(xì)胞分裂周期蛋白等150多種細(xì)胞成分,其相應(yīng)的特異性自身抗體對(duì)AID的診斷與鑒別診斷、病情監(jiān)測(cè)與療效觀察、病程轉(zhuǎn)歸與預(yù)后判斷及疾病預(yù)警等方面具有重要的意義[2,10]。目前,僅有少數(shù)ANA特異性自身抗體被確定疾病相關(guān)性,且隨著ANA臨床應(yīng)用的廣泛開展,對(duì)其特異性自身抗體賦予新的解釋。一方面,如抗增殖細(xì)胞核抗原抗體一直被認(rèn)為是SLE的特異性自身抗體,而后發(fā)現(xiàn)抗增殖細(xì)胞核抗原抗體并非SLE所特有,可見于多種疾病患者如淋巴瘤、慢性乙型肝炎及慢性丙型肝炎等[19]。另一方面,新的特異性自身抗體不斷被了解,如抗DFS70抗體作為DFS熒光模型的特異性自身抗體,該抗體最初發(fā)現(xiàn)于間質(zhì)性膀胱炎,而后該抗體還見于特應(yīng)性皮炎、慢性炎癥性疾病、腫瘤、AID等多種疾病及健康人群中。目前,抗DFS70抗體可作為系統(tǒng)性AID排除診斷的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[20]??傊瑢?duì)于各種ANA特異性自身抗體的確切臨床意義,仍需大量流行病學(xué)資料和臨床實(shí)踐,才能真正明確其臨床應(yīng)用價(jià)值。

    無臨床癥狀者的ANA陽性情況

    在ANA臨床應(yīng)用中,無臨床癥狀者中的ANA陽性情況十分常見。在一項(xiàng)國(guó)際調(diào)查中,健康人群中存在31.7%的低滴度(1∶40)ANA陽性,5%滴度為1∶160的ANA陽性。而在另一報(bào)道中[12],健康人群ANA的陽性率為12.9%;且40例ANA陽性的健康者經(jīng)隨訪無一例進(jìn)展為AID,其中29例(72.5%)經(jīng)隨訪后ANA仍呈陽性。由于ANA的產(chǎn)生存在遺傳學(xué)背景的差異,發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*0405基因(位點(diǎn)為rs23195)是日本人群產(chǎn)生ANA的易感基因,且ANA陽性的健康人群與SLE患者的基因重疊有限[21]。因此,對(duì)于無臨床癥狀者的ANA陽性情況,大部分為機(jī)體正常的免疫反應(yīng)。但是,也不可忽略ANA陽性可存在于某些AID患者的臨床前期,如ANA及其特異性自身抗體(抗SSA抗體、抗SSB抗體等)可存在于SLE、SS患者出現(xiàn)臨床癥狀前數(shù)年[22- 23]。對(duì)此,檢測(cè)ANA可使AID的早期預(yù)警成為可能,據(jù)此學(xué)術(shù)界也提出“預(yù)測(cè)性抗體”的新概念,也是ANA及其他自身抗體檢測(cè)的前景所在。

    總  結(jié)

    隨著ANA的臨床推廣應(yīng)用,加強(qiáng)ANA的標(biāo)準(zhǔn)化,實(shí)現(xiàn)ANA檢測(cè)的臨床正確應(yīng)用,使ANA被臨床正確理解和合理解釋,是今后臨床實(shí)驗(yàn)室人員和臨床醫(yī)師共同努力的方向。

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