Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌合并繼發(fā)型肺結(jié)核放療時(shí)機(jī)的研究

論著

Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌合并繼發(fā)型肺結(jié)核放療時(shí)機(jī)的研究

梁香存王慶梁凱梁健才虹美張俊萍

作者單位： 050041石家莊市，河北省胸科醫(yī)院肺腫瘤二科(梁香存、王慶、梁健、才虹美、張俊萍)；石家莊經(jīng)濟(jì)學(xué)院職工醫(yī)院(梁凱)

【摘要】目的探討Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌合并繼發(fā)型肺結(jié)核的放療時(shí)機(jī)。方法回顧分析2005年1月至2011年12月接受放療的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌合并繼發(fā)型肺結(jié)核患者78例。將其分為早放療組(抗癆1～2周后開始放療)和晚放療組(抗癆1～2個(gè)月后開始放療)，早放療組42例，晚放療組36例。比較2組患者療效及毒副反應(yīng)的差異。結(jié)果早放療組與晚放療組療效比較：結(jié)核吸收率分別為73.8%、88.9%，無變化率分別為26.2%、11.1%，惡化率均為0，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；1、2、3年總生存率分別為66.7%、42.9%、19.0%及63.9%、16.7%、2.8%(χ2=3.958，P=0.047)。結(jié)論Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌合并繼發(fā)型肺結(jié)核放療時(shí)機(jī)選擇在抗癆1～2周后開始較合理，沒有導(dǎo)致結(jié)核播散，延長(zhǎng)了患者的總生存。

【關(guān)鍵詞】Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌；繼發(fā)型肺結(jié)核；放療時(shí)機(jī)

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.20.002

【中圖分類號(hào)】R 734.2

收稿日期：(2015-01-27)

Selection of radiotherapy opportunity of stage Ⅲ non-small cell lung cancer complicated by secondary pulmonary tuberculosisLIANGXiangcun*,WANGQing*,LIANGKai,etal.*TheSecondDepartmentofLungNeoplasms,HebeiProvincialChestHospital,Shijiazhuang050041,China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the radiotherapy opportunity of stage Ⅲ non-small cell lung cancer (NSCLC) complicated by secondary pulmonary tuberculosis.MethodsThe data of 78 patients with stage Ⅲ NSCLC complicated by secondary pulmonary tuberculosis who were hospitalized and received radiotherapy in Hebei Provincial Chest Hospital from January 2005 to December 2011 were retrospective analyzed. These patients were divided into early radiotherapy group (n=42) who received radiotherapy after 1～2 week anti-tuberculosis treatment and late radiotherapy group (n=36) who received radiotherapy after 1～2 month anti-tuberculosis treatment,The therapeutic effects and adverse reactions were observed and compared between two groups.ResultsThe tuberculosis absorption rates in early radiotherapy group and late radiotherapy group were 73.8% and 88.9%,respectively, stability rates were 26.2% and 11.1%, respectively, and deterioration rates were 0% in both groups,there were no significant differences between two groups (P>0.05).The 1-year, 2-year, 3-year survival rates in early radiotherapy group and late radiotherapy group were 66.7%, 42.9%, 19.0% and 63.9%, 16.7%, 2.8%,respectively (χ2=3.958,P<0.05).ConclusionIt is reasonable to begin the radiotherapy for stage Ⅲ non-small cell lung cancer complicated by secondary pulmonary tuberculosis after 1～2 week anti-tuberculosis treatment,which can prolong patient’s total survival rates,without resulting in tuberculosis spreading.

【Key words】stage Ⅲ non-small cell lung cancer;secondary pulmonary tuberculosis; radiotherapy opportunity

肺癌是世界上死亡率最高的惡性腫瘤[1]，我國(guó)是肺癌大國(guó)，發(fā)病率逐年上升。同時(shí)我國(guó)又是肺結(jié)核大國(guó)，發(fā)病率居世界第二位[2]。繼發(fā)型肺結(jié)核以成人多見，是成人肺結(jié)核的最常見類型。肺癌合并肺結(jié)核的報(bào)道逐漸增多[3]，發(fā)病率2%～4%[4]，病死率較高[5]，治療難度較大、無統(tǒng)一意見[6,7]。史潔[8]研究顯示：肺癌合并肺結(jié)核以腺癌或鱗癌為主。眾多報(bào)道提出應(yīng)放化療、抗癆綜合治療[3,9]，但放療開始的時(shí)間無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究探討Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌合并繼發(fā)型肺結(jié)核放療時(shí)機(jī)的選擇。

1資料與方法

1.1一般資料2005年1月至2011年12月在河北省胸科醫(yī)院接受放療的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌合并繼發(fā)型肺結(jié)核患者78例。入組標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)病理、痰結(jié)核菌檢測(cè)證實(shí)；Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌；繼發(fā)型肺結(jié)核；ECOG分級(jí)0～1；初治患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：無病理、痰結(jié)核菌檢測(cè)；小細(xì)胞肺癌或非Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌；轉(zhuǎn)移癌；非繼發(fā)型肺結(jié)核；復(fù)治患者。按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟2009年頒布的第7版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)來確定肺癌分期。按照2001年我國(guó)衛(wèi)生部批準(zhǔn)《結(jié)核病分類》標(biāo)準(zhǔn)來確定結(jié)核分型[10]。早放療組患者42例，其中男30例(71.4%)，女12例(28.6%)；年齡35～73歲，中位年齡54歲；≤65歲32例(76.2%)，>65歲10例(23.8%)；ECOG分級(jí)0級(jí)15例(35.7%)，1級(jí)27例(64.3%)。晚放療組患者36例，其中男19例(52.8%)，女17例(47.2%)；年齡33～72歲，中位年齡57歲；≤65歲22例(61.1%)，>65歲14例(38.9%)；ECOG分級(jí)0級(jí)11例(33.3%)，1級(jí)25例(66.7%)。2組患者一般特征方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組患者一般特征比較

1.2方法

1.2.1抗結(jié)核治療：①?gòu)?qiáng)化期：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，頓服，2個(gè)月；②鞏固期：異煙肼、利福平，頓服，4個(gè)月(2HRZE/4HR，H:異煙肼、R:利福平、Z:吡嗪酰胺、E:乙胺丁醇)。

1.2.2放射治療:強(qiáng)化CT模擬定位，層厚5 mm掃描，靶區(qū)勾畫按照ICRU-62指南原則：勾畫GTV、CTV、ITV、PTV，依據(jù)強(qiáng)化CT勾畫腫瘤靶區(qū)(GTV)，在肺窗(窗寬1 600 Hu、窗位-800 Hu)下勾畫肺內(nèi)病灶，在縱隔窗(窗寬400 Hu、窗位20 Hu)下勾畫縱隔淋巴結(jié)病灶。鱗癌GTV外擴(kuò)6 mm形成臨床靶區(qū)(CTV)，腺癌GTV外擴(kuò)8 mm形成CTV。用傳統(tǒng)的模擬定位機(jī)測(cè)量呼吸動(dòng)度，CTV外擴(kuò)3～15 mm的呼吸動(dòng)度形成內(nèi)靶區(qū)(ITV)。ITV外擴(kuò)5 mm的擺位誤差形成計(jì)劃靶區(qū)(PTV)。2組患者均不進(jìn)行淋巴結(jié)預(yù)防照射。三維適型放療，處方劑量：95%PTV 60Gy/30F/6W。危及器官勾畫雙肺、心臟、脊髓。雙肺V20<30%。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)肺結(jié)核療效標(biāo)準(zhǔn)：按照2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)編著的《臨床診療指南結(jié)核病分冊(cè)》標(biāo)準(zhǔn)，分為：吸收、無變化、惡化。肺癌療效標(biāo)準(zhǔn)：按照2000年WHO制定的實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)，分為：CR、PR、SD、PD。完全緩解(CR)：所有可見病變完全消失。部分緩解(PR)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上。穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶兩徑乘積縮小<25%，或增大<25%，無新病灶出現(xiàn)。病變進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%，或出現(xiàn)新病灶。

1.4隨訪所有患者放療后定期復(fù)查，前2年每3～4個(gè)月復(fù)查1次，3～5年每半年復(fù)查1次。復(fù)查項(xiàng)目包括：血常規(guī)、生化、胸部強(qiáng)化CT、上腹部及鎖骨上超聲、腦核磁、骨掃描。復(fù)查截止時(shí)間2014年10月31日。

2結(jié)果

2.1治療方式為防止同步放化療引起患者抵抗力降低，從而導(dǎo)致肺結(jié)核全身播散，2組患者均未行同步放化療。早放療組腺癌17例(40.5%)，鱗癌25例(59.5%)，單純放療11例(26.2%)，放化結(jié)合31例(73.8%)，平均序貫化療周期數(shù)2.92±2.46，放射野穿過結(jié)核病灶18例(42.9%)，不穿過結(jié)核病灶24例(57.1%)。晚放療組腺癌13例(36.1%)，鱗癌23例(63.9%)，單純放療7例(19.4%)，放化結(jié)合29例(80.6%)，平均序貫化療周期數(shù)3.36±2.62，放射野穿過結(jié)核病灶14例(38.9%)，不穿過結(jié)核病灶22例(61.1%)。2組患者肺癌類型、放化療結(jié)合方式、序貫化療周期數(shù)、放射野是否穿過結(jié)核病灶方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2短期療效早放療組結(jié)核病灶評(píng)效：吸收31例(73.8%)，無變化11例(26.2%)，惡化0例(0)。腫瘤病灶評(píng)效：CR 3例(7.1%)、PR 25例(59.5%)、SD 14例(33.3%)、PD 0例(0)。晚放療組結(jié)核病灶評(píng)效：吸收32例(88.9%)，無變化4例(11.1%)，惡化0例(0)，腫瘤病灶評(píng)效：CR 2例(5.6%)、PR 21例(58.3%)、SD 13例(36.1%)、PD 0例(0)。結(jié)核病灶評(píng)效、腫瘤病灶評(píng)效方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2　肺癌治療方式比較　例(%)

表3　短期療效比較　例(%)

2.3相關(guān)毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)按照RTOG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。早放療組骨髓抑制0～2級(jí)37例(88.1%)，3～4級(jí)5例(11.9%)，放射性肺炎0～2級(jí)39例(92.9%)，3～4級(jí)3例(7.1%)。晚放療組骨髓抑制0～2級(jí)33例(91.7%)，3～4級(jí)3例(8.3%)，放射性肺炎0～2級(jí)33例(91.7%)，3～4級(jí)3例(8.3%)。骨髓抑制、放射性肺炎方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4　相關(guān)毒性反應(yīng)比較　例(%)

2.4生存結(jié)果中位生存期分別為16個(gè)月、15個(gè)月，1、2、3年總生存率分別為66.7%、42.9%、19.0%及63.9%、16.7%、2.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.958，P=0.047)，早放療組較晚放療組延長(zhǎng)了患者的總生存時(shí)間。見圖1。

圖1　總生存曲線

3討論

肺癌和肺結(jié)核均是消耗性疾病，相互影響，相互促進(jìn)，任何一種疾病均可導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，導(dǎo)致另一種疾病的發(fā)生[11]。肺結(jié)核患者發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性是普通人的2.5倍[12]。肺癌患者抵抗力低下易引起結(jié)核感染，同時(shí)癌細(xì)胞破壞肺纖維組織，使靜止期結(jié)核破潰，導(dǎo)致陳舊性結(jié)核激活[3]。

NCCN指南將同步放化療推薦為Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。同步放化療在提高肺癌治療療效的同時(shí)，也降低了機(jī)體抵抗力，為肺結(jié)核的播散提供了有利條件[13]；同時(shí)放化療導(dǎo)致了肺部損傷，為陳舊性結(jié)核的激活創(chuàng)造了條件。單一治愈肺結(jié)核時(shí)間較長(zhǎng)，從而延誤了腫瘤治療，導(dǎo)致腫瘤局部進(jìn)展及轉(zhuǎn)移，降低患者生存?；煂?duì)全身免疫功能影響較大，伴有骨髓抑制、肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)，結(jié)核藥亦有以上較大的副作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用毒副反應(yīng)交叉，患者耐受性較差，可能導(dǎo)致治療失敗、結(jié)核全身播散。由此可見，肺癌合并肺結(jié)核治療困難，急需制定一個(gè)合理的聯(lián)合治療方案。

陳子丹等[14]研究顯示：抗癆及抗癌聯(lián)合治療可以改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存。本研究顯示放療聯(lián)合抗癆治療毒性反應(yīng)低、耐受性好，可能是一個(gè)較好的治療方案。本研究中所有患者均順利完成了放射治療及抗癆治療。本研究顯示抗癆治療1～2周即開始放療較抗癆治療1～2個(gè)月開始放療沒有增加治療的毒性、沒有導(dǎo)致結(jié)核的播散，且肺癌得到了及時(shí)治療，避免了肺癌局部進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高了患者的總生存。分析其可能的原因：(1)肺結(jié)核病變中有4類結(jié)核菌群：A、B、C、D群，A菌群快速繁殖，數(shù)量大，占結(jié)核菌群的絕大部分，B菌群處于半靜止?fàn)顟B(tài)，數(shù)量較少，C菌群亦處于半靜止?fàn)顟B(tài)，數(shù)量也較少，可有突然間歇性短暫的生長(zhǎng)繁殖，D菌群處于休眠狀態(tài)，不繁殖，數(shù)量很少。其中A類菌群在數(shù)量上占絕大多數(shù)，生長(zhǎng)旺盛，結(jié)核藥對(duì)其殺滅也最快最大，在抗癆的48 h內(nèi)迅速發(fā)揮殺菌作用，使菌群數(shù)量明顯減少，經(jīng)過1～2周抗癆治療迅速被殺滅[15]，使結(jié)核菌得到了有效控制。此時(shí)進(jìn)行放療不會(huì)導(dǎo)致結(jié)核的播散。本研究顯示：早放療組結(jié)核病灶吸收31例(73.8%)，無變化11例(26.2%)，惡化0例，與晚放療組比較，結(jié)核病灶吸收的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)眾多研究表明：肺結(jié)核病的發(fā)熱在有效抗癆1～2周內(nèi)消退[16,17]。結(jié)核中毒癥狀得到了有效控制，使患者一般狀況得到了改善，使其能更好地耐受針對(duì)腫瘤放療。本研究中早放療組所有患者均能耐受放療，且順利完成了全程放療。(3)放療為局部治療，與化療相比對(duì)全身影響較小，且三維適型放療可以精確的放療腫瘤病灶，減少了正常肺組織的損傷；同時(shí)在TPS計(jì)劃系統(tǒng)中分別勾畫正常肺組織與結(jié)核病灶，制定放療計(jì)劃設(shè)野時(shí)盡量避開結(jié)核病灶，可以有效控制肺組織受量，減少肺組織損傷，避免因肺組織損傷導(dǎo)致肺結(jié)核的播散。(4)放射性肺炎一般發(fā)生在放療后6周～6個(gè)月。6周后放療已經(jīng)結(jié)束，此時(shí)早期放療組抗癆治療已經(jīng)7～8周。有研究顯示：持續(xù)抗癆4～8周就可以殺滅B、C類結(jié)核菌群，只剩下完全休眠且衰老的D類結(jié)核群菌，它數(shù)量少、不繁殖，抗結(jié)核藥無效,依靠自身免疫力就能殺滅[15]。即使此時(shí)發(fā)生放射性肺炎，肺結(jié)核已經(jīng)控制，不影響放射性肺炎的進(jìn)一步治療。(5)晚放療組抗癆1～2個(gè)月后再開始腫瘤放療，肺癌病灶局部進(jìn)展，可能已經(jīng)出現(xiàn)了遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶，耽誤了腫瘤治療，均導(dǎo)致總生存縮短。本研究中：早放療組與晚放療組療效比較：1、2、3年總生存率分別為66.7%、42.9%、19.0%及63.9%、16.7%、2.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.958，P=0.047)，晚放療組較早放療組縮短了患者的總生存。

由此可見，Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌合并繼發(fā)型肺結(jié)核放療時(shí)機(jī)選擇在抗癆1～2周后開始較合理，沒有導(dǎo)致結(jié)核播散，延長(zhǎng)了患者總生存。但是，本研究不是隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步研究和驗(yàn)證是有必要的。

參考文獻(xiàn)

1Siegel R, Naishadham D, Jemal A.Cancer statistics,2013.CA Cancer J Clin,2013，63:11-30.

2World Health Organisation (WHO): Global tuberculosis control epidemiology, strategy, financing.WHO Report, 2009.

3李樹旺.22例肺癌合并肺結(jié)核的治療探討.臨床肺科雜志,2010，15:370-371.

4Kurasawa T.The existence of pulmonary tuberculosis and lung Cancer.Nippon Rinsho,1998,56:3167-3170.

5陳志宇,李靜宇,梁慶明,等.應(yīng)用免疫抑制劑并發(fā)肺結(jié)核37例臨床分析.中華結(jié)核和呼吸雜志,2001,24:560.

6孫亞萍,周建英.肺癌與肺結(jié)核的相關(guān)性.中國(guó)老年學(xué)雜志,2009,29:3154-3157.

7袁婷,蘇曉麗,羅百靈.肺結(jié)核合并肺癌患者的臨床分析.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2011,11:2681-2684.

8史潔.肺結(jié)核合并肺癌87例臨床分析.吉林醫(yī)學(xué),2010,31:6757-6758.

9中華醫(yī)學(xué)會(huì)主編.臨床診療指南結(jié)核病分冊(cè).第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2006.120.

10劉康.肺癌合并肺結(jié)核72例臨床分析.重慶醫(yī)學(xué),1999,28:43.

11鄭葦,高玉堂,汪仲賢,等．肺癌與肺結(jié)核的病例對(duì)照研究.中華結(jié)核和呼吸雜志,1998,11:133-136．

12程文.腫瘤放化療后并發(fā)肺結(jié)核復(fù)燃8例分析.臨床肺科雜志,2002,7:44-45.

13葉任高，陸在英，謝毅，等主編.內(nèi)科學(xué).第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004.50-51.

14陳子丹,肖和平,史宏彰,等.肺癌合并肺結(jié)核54例臨床分析.中國(guó)防癆雜志,2005,27:164.

15Kiblawi SSO.Fever response of pationts on therapy for pulmonary tuberculosis.Am Rev Respir Dis,1981,123:20.

16羅小曼.肺結(jié)核化療中體溫變化的診斷意義.實(shí)用內(nèi)科雜志,1990,10:197.

17Rodrigues G,Lock M, D'Souza D,et al.Prediction of radiation pneumonitis by dose volume histogram parameters in lung cancer a systematic review.Radiother Oncol,2004,71:127-138.