HMGB1在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用及其機(jī)制

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2014-12-4 13:45網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.004.html

HMGB1在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用及其機(jī)制

李留成1,高建2,李俊1

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥230032；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥化學(xué)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，TCM-2009-202，安徽 合肥230022)

中國(guó)圖書分類號(hào)：R-05；R341.31；R562；R563；R734.2；R977.6

摘要：高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)是一種保守的核蛋白，對(duì)維持核小體穩(wěn)定、DNA重組、復(fù)制、修復(fù)及轉(zhuǎn)錄有重要作用。其可由壞死的細(xì)胞被動(dòng)釋放，或在適宜刺激下主動(dòng)分泌至胞外。近年的研究顯示：HMGB1信號(hào)的活化與肺損傷、肺纖維化、肺癌等肺部疾病的發(fā)展密切相關(guān)，而阻斷HMGB1信號(hào)可抑制其病理進(jìn)程，說(shuō)明HMGB1的抑制對(duì)這類疾病有潛在治療價(jià)值。該文就HMGB1在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用及其機(jī)制作一綜述，以期為上述疾病的診斷和治療提供新的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：高遷移率族蛋白B1；肺損傷；慢性阻塞性肺?。幌?；肺纖維化；肺癌；肺炎；肺動(dòng)脈高壓

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.004

文章編號(hào)：

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A1001-1978(2014)01-0015-04

收稿日期:2014-08-20,修回日期:2014-09-23

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81274172，81473267，30801535)；“天然藥物活性組分與藥效”國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(中國(guó)藥科大學(xué))開放課題(No sklnmkf201206)；安徽省衛(wèi)生廳中藥研究項(xiàng)目(No 2012zy53)

作者簡(jiǎn)介：李留成(1989-)，男，碩士生，研究方向：呼吸藥理學(xué)，E-mail：liliuchengayd@163.com；

通訊作者高建(1976-)，男，博士，副主任藥師，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：呼吸藥理學(xué)，，Tel/Fax：0551-62922423，E-mail：gaojianayfy@163.com； 李俊(1961-)，男，博士、教授、博士生導(dǎo)師，研究方向：抗炎免疫藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)，，Tel/Fax：0551-65161001，E-mail：lijun@ahmu.edu.cn

Abstract:High-mobility group box 1 (HMGB1) is a conservative nuclear protein and plays an essential role in maintaining nucleosome stability, DNA recombination, replication, repair and transcription. It can be passively released by necrotic cells or actively secreted into extracellular under appropriate stimulus. Recent studies show that the activation of HMGB1 signaling is closely related to the progress of lung diseases including lung injury, pulmonary fibrosis and lung cancer, while blocking HMGB1 signaling inhibits the pathological process, indicating the therapeutic potential of HMGB1 inhibition in treating these diseases. This review summarizes the role and mechanisms of HMGB1 in such diseases, in order to provide novel evidence for the diagnosis and treatment.

高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)是一種保守的非組蛋白核蛋白，廣泛分布于淋巴、腦、肝、肺、心、腎等組織中，胞核HMGB1可調(diào)控核小體穩(wěn)定、DNA的重組、復(fù)制、修復(fù)及轉(zhuǎn)錄。在脂多糖、白介素(IL)-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α等刺激下，HMGB1可分泌至胞外，作為促細(xì)胞因子生成介質(zhì)，參與膿毒癥、腫瘤、關(guān)節(jié)炎等病理進(jìn)程[1-2]。胞外HMGB1與胞膜Toll樣受體(toll-like receptors，TLRs)和晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)等結(jié)合，可激活胞內(nèi)p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)、核因子(NF)-κB等下游信號(hào)通路，或上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1和血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)的分泌，誘發(fā)細(xì)胞及組織損傷[3-6]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1相關(guān)信號(hào)的活化與急性肺損傷(acute lung injury，ALI)、哮喘、肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)展密切相關(guān)，而阻斷HMGB1信號(hào)可抑制其病理進(jìn)程，因此HMGB1可能是上述疾病的潛在治療靶點(diǎn)。本文就HMGB1的結(jié)構(gòu)、功能及其在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用和機(jī)制進(jìn)行相關(guān)綜述。

1HMGB1的結(jié)構(gòu)與功能

HMGB1屬于HMG蛋白超家族，相對(duì)分子質(zhì)量約25 ku，由215個(gè)氨基酸組成[7]。其中，氨基端由185個(gè)氨基酸組成，是富含賴氨酸的DNA結(jié)合區(qū)域，由A盒和B盒組成，A盒有特異拮抗B盒的作用[7-8]；羧基末端是由30個(gè)谷氨酸和天冬氨酸構(gòu)成的負(fù)電荷區(qū)域，具有調(diào)節(jié)DNA結(jié)合及其損傷修復(fù)的作用[9]。HMGB1能通過(guò)旁分泌和自分泌方式分泌至胞外，作為一種關(guān)鍵的晚期炎癥因子，單獨(dú)或與RAGE、TLR等受體結(jié)合促進(jìn)多種疾病的發(fā)展[1-6]。

2HMGB1與呼吸系統(tǒng)疾病

大量研究證實(shí)，HMGB1信號(hào)參與膿毒癥、腫瘤、關(guān)節(jié)炎等疾病的發(fā)生[1-3]。HMGB1表達(dá)的高低與呼吸系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度存在一定的正相關(guān)，而給予HMGB1信號(hào)阻斷劑可抑制其病理進(jìn)程，提示HMGB1信號(hào)對(duì)肺部疾病的發(fā)展有重要調(diào)節(jié)作用。

2.1肺損傷肺損傷是一個(gè)延遲的、復(fù)雜的危急性肺病，多發(fā)生在外傷或重度傳染后，可致死亡率增加。已有研究證實(shí)： HMGB1氣管內(nèi)滴注可致小鼠肺內(nèi)中性粒細(xì)胞積聚和肺水腫，增加肺中IL-1β、TNF-α和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)-2的水平；而抗HMGB1抗體可減少內(nèi)毒素誘導(dǎo)的小鼠中性粒細(xì)胞遷移和肺水腫，而不影響上述炎癥因子水平[10]。Achouiti等[11]發(fā)現(xiàn)，抗HMGB1抗體和RAGE基因敲除均可減輕金黃色葡萄球菌所致小鼠肺損傷，而TLR4基因敲除對(duì)其并無(wú)影響。此后，Wang等[12]報(bào)道過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑羅格列酮可通過(guò)下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)的HMGB1、RAGE表達(dá)和促進(jìn)血紅素氧合酶(HO)-1生成，抑制小鼠ALI，說(shuō)明PPARγ激動(dòng)劑可抑制HMGB1/RAGE信號(hào)治療ALI[13]。綜上所述，HMGB1不僅可誘導(dǎo)NF-κB、IL-1β等炎癥因子釋放，誘發(fā)ALI，還提示HMGB1/RAGE(或TLR4)信號(hào)參與了ALI，且在不同模型中作用不同。而抑制HMGB1信號(hào)可減輕ALI，有可能作為ALI臨床治療的新策略。

2.2COPD慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是呼吸系統(tǒng)常見病和多發(fā)病，具有慢性炎癥、不可逆的氣流受限和肺氣腫等特點(diǎn)。吸煙的COPD患者BALF中HMGB1水平高于不吸煙的COPD患者及吸煙的非COPD患者，肺段內(nèi)肺泡巨噬細(xì)胞的數(shù)目較多；在吸煙者的BALF及休眠的肺泡巨噬細(xì)胞中檢測(cè)出HMGB1-IL-1β 復(fù)合物，且TNF-α的表達(dá)增加；RAGE在COPD患者的氣道上皮和平滑肌高表達(dá)，且與HMGB1共定位，而在不吸煙者中未發(fā)現(xiàn)[14]。Hou等[15]在COPD患者痰中發(fā)現(xiàn)HMGB1濃度的增加與COPD嚴(yán)重性正相關(guān)，血漿HMGB1濃度亦明顯增加；吸煙的COPD患者外周氣道中HMGB1水平明顯高于非COPD的吸煙者及不吸煙者，且與氣流阻塞的程度密切相關(guān)[16]。提示我們可以通過(guò)減少吸煙并嘗試抑制HMGB1活性對(duì)COPD患者進(jìn)行治療。

2.3哮喘哮喘是另一類難治性慢性肺病。雖然遺傳和環(huán)境因素可能與哮喘發(fā)病相關(guān)，但其確切發(fā)病機(jī)制尚未明了。在哮喘患者中，HMGB1、RAGE水平與哮喘的嚴(yán)重性、中性粒細(xì)胞的百分比呈正相關(guān)[17]，而痰中HMGB1濃度與肺功能呈負(fù)相關(guān)[15]。在卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘模型中，TLR2和TLR4而非RAGE被激活，給予抗HMGB1抗體或丙酮酸乙酯(EP)治療可減輕小鼠氣道炎癥和重塑[18-19]。提示HMGB1/RAGE和HMGB1/TLRs信號(hào)均可能參與了哮喘的發(fā)生發(fā)展。在小鼠模型中未觀察到RAGE被激活，而在哮喘患者中RAGE水平與哮喘的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，這可能是由于樣本來(lái)源不同，且模型研究與臨床實(shí)際存在差異所致。但是，這些證據(jù)均表明HMGB1信號(hào)的異?；罨窍陌l(fā)病機(jī)制之一，而阻斷該信號(hào)的激活將有助于哮喘的治療。

2.4PFPF是肺部多種疾病或肺損傷發(fā)展到晚期的一種常見的病理過(guò)程，其病理特征包括肺泡上皮細(xì)胞(AEC)損傷，成纖維細(xì)胞(FB)過(guò)度增殖及轉(zhuǎn)化，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)異常沉積等[20-21]。在PF患者的BALF和肺中HMGB1水平亦明顯升高，主要在AEC、巨噬細(xì)胞和侵襲性炎癥細(xì)胞中表達(dá)[22]。在PF患者急性加重期，HMGB1水平亦明顯升高，并伴有肺泡毛細(xì)血管病變?cè)黾雍虷MGB1固有抑制劑血栓調(diào)節(jié)蛋白減少，這可能進(jìn)一步增強(qiáng)了肺損傷和PF[23]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)RAGE基因敲除后，BLM所誘導(dǎo)的TGF-β和PDGF水平的增加被抑制[24]，且抗HMGB1抗體和EP能減弱PF程度[22]。另外，HMGB1可誘導(dǎo)肺FB增殖和AECII發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，如間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)表達(dá)增加，AEC標(biāo)志物E-鈣黏蛋白、表面活性蛋白C(SP-C)表達(dá)減少，而HMGB1不能誘導(dǎo)RAGE基因敲除的AECII發(fā)生EMT[22,24]。表明HMGB1/RAGE信號(hào)通路促PF的機(jī)制可能是誘導(dǎo)TGF-β、PDGF等產(chǎn)生，從而促進(jìn)FB增殖和EMT。然而，是否有HMGB1的其它受體參與PF進(jìn)程尚不清楚。 進(jìn)一步證明HMGB1信號(hào)抑制劑對(duì)PF的干預(yù)作用有望為PF的治療提供新思路。

Tab 1　Role and mechanisms of HMGB1 in respiratory diseases

Abs, antibodies; AEC Ⅱ, type Ⅱ alveolar epithelial cells; α-SMA, α-smooth muscle actin; BALF, bronchoalveolar lavage fluid; BLM,bleomycin; E-cad, E-cadherin; EMT, epithelial-mesenchymal transition; EP, ethyl pyruvate; FB, fibroblasts; HO-1, heme oxygenase-1; ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1; IL, interleukin; LPS, lipopoly-saccharide; MIP-2, macrophage inflammatory protein-2; MMP-9, matrix metalloproteinase-9; NF-κB, nuclear factor-κB; NSCLC, non-small-cell lung cancer; PDGF, platelet derived growth factor; SP-C, surfactant protein-C; TGF-β, transforming growth factor-β; TNF-α, tumor necrosis factor-α.

2.5肺癌肺癌是目前導(dǎo)致人類癌性死亡的首位疾病，其中80%～90%的患者為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，該病的靶向藥物治療一直是研究熱點(diǎn)和臨床難題[25]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)[26]HMGB1與肺癌的發(fā)生亦相關(guān)。檢測(cè)NSCLC患者血清時(shí)發(fā)現(xiàn)HMGB1水平異常增加，腫瘤的分期越高，HMGB1表達(dá)水平越高，且與腫瘤大小呈正相關(guān)；在肺癌組織中，HMGB1、NF-κB的陽(yáng)性表達(dá)均升高并呈正相關(guān)[27]。Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)HMGB1能促進(jìn)A549、H1299肺癌細(xì)胞的遷移、侵襲，而miRNA-218或基因沉默HMGB1能有效抑制其作用。結(jié)合上述研究，我們推測(cè)HMGB1信號(hào)可能與NF-κB等因子協(xié)同增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲或遷移，聯(lián)合檢測(cè)除HMGB1之外的其它因子可能協(xié)助評(píng)估肺癌預(yù)后，且HMGB1可能成為腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)。

2.6其他HMGB1信號(hào)的異?；罨矃⑴c肺炎、肺動(dòng)脈高壓等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生。Angus等[29]在社區(qū)獲得性肺炎患者的血漿中檢測(cè)到HMGB1的濃度明顯高于健康人，且高濃度HMGB1與死亡率存在相關(guān)性。另外，HMGB1水平在肺動(dòng)脈高壓患者血清中也明顯增加，循環(huán)HMGB1的增加與平均肺動(dòng)脈壓相關(guān)；在慢性缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓小鼠模型中，同樣檢測(cè)到HMGB1的易位與釋放，給予HMGB1中和抗體可減弱肺動(dòng)脈高壓[30]。Bauer等[30]還證實(shí)HMGB1可使慢性缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓小鼠病情惡化，而TLR4基因敲除可減輕小鼠肺動(dòng)脈高壓及HMGB1的作用。提示抑制HMGB1/TLR4信號(hào)可能為肺動(dòng)脈高壓的防治提供新策略，進(jìn)一步闡明該信號(hào)調(diào)控的下游通路將使肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生機(jī)制更明確。

3針對(duì)HMGB1的干預(yù)措施

大量研究表明，HMGB1信號(hào)的活化不僅參與了多種呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病過(guò)程，抑制其活性還能一定程度上限制相關(guān)疾病的發(fā)展(Tab 1)。目前的研究顯示：羅格列酮[12]可通過(guò)抑制HMGB1的活性或釋放減輕肺損傷，抗HMGB1抗體和EP可抑制小鼠氣道炎癥和重塑，減輕哮喘[18-19]；抗HMGB1抗體、EP能通過(guò)抑制HMGB1的表達(dá)，減輕PF[22]；miRNA-218能通過(guò)抑制HMGB1信號(hào)，抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲[28]； HMGB1中和抗體可減弱小鼠肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展[30]。這些證據(jù)說(shuō)明抑制異?；罨腍MGB1信號(hào)可能有助于呼吸系統(tǒng)疾病的臨床治療。

4展望

呼吸系統(tǒng)疾病是全球性的嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。臨床上可選用抗膽堿藥、糖皮質(zhì)激素及腎上腺素受體激動(dòng)劑等藥物治療此類疾病，但其長(zhǎng)期應(yīng)用有不同程度的毒副作用且效果不佳。因此，迫切需要尋找新的治療靶點(diǎn)及開發(fā)新的治療藥物。HMGB1不僅參與了COPD、哮喘和PF等疾病的發(fā)展，抑制HMGB1相關(guān)信號(hào)的激活還能減少炎癥細(xì)胞聚集、抑制炎癥因子分泌、減少促纖維化因子釋放及抑制肺癌細(xì)胞遷移、侵襲等，對(duì)多種呼吸系統(tǒng)疾病具有潛在的治療作用。然而，HMGB1信號(hào)在肺損傷患者中活化狀態(tài)需要進(jìn)一步的臨床觀察，且HMGB1信號(hào)抑制劑在COPD和肺炎等疾病中的作用研究仍為空白。進(jìn)一步闡明HMGB1相關(guān)信號(hào)通路參與呼吸系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制并驗(yàn)證HMGB1信號(hào)抑制劑的療效和安全性，對(duì)其臨床治療研究具有理論和現(xiàn)實(shí)意義。

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Role and mechanisms of HMGB1 in respiratory diseases

LI Liu-cheng1, GAO Jian2, LI Jun1

(1.SchoolofPharmacy,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China; 2.Third-GradePharmaceuticalChemistryLaboratoryofState

AdministrationofTraditionalChineseMedicine,TCM-2009-202,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China)

Key words: high-mobility group box 1; lung injury; chronic obstructive pulmonary disease; asthma; pulmonary fibrosis; lung cancer; pneumonia; pulmonary hypertension