學齡期哮喘兒童呼出氣一氧化氮變化與肺功能及外周血嗜酸性粒細胞的相關性分析

學齡期哮喘兒童呼出氣一氧化氮變化與肺功能及外周血嗜酸性粒細胞的相關性分析

李金英，李權恒，安淑華，王翠芝，孫軍鋒

作者單位： 050031石家莊，河北省兒童醫(yī)院呼吸一科

通信作者： 安淑華，E-mail：mxyz2000@163.com

【摘要】目的探討學齡期哮喘兒童不同時期呼出氣一氧化氮(FeNO)的變化及其與肺功能、外周血嗜酸性粒細胞的相關性。方法學齡期支氣管哮喘患兒71例，其中急性發(fā)作期41例作為急性發(fā)作期亞組，慢性持續(xù)期30例作為慢性持續(xù)期亞組，同齡健康體檢兒童26 例作為健康對照組，對所有入選兒童行 FeNO 濃度、常規(guī)通氣肺功能及外周血嗜酸性粒細胞檢測。比較3組兒童FeNO的差異，并利用受試者工作特征(ROC)曲線分析 FeNO 診斷哮喘的最佳界值；探討哮喘兒童FeNO與最大呼氣峰流速實測值占預計值百分比(PEF%pred)、75%用力呼氣流速實測值占預計值百分比(FEF75%pred)、外周血嗜酸性粒細胞百分比(EOS%)的相關性。結果(1)患兒FeNO濃度均高于健康對照組(P<0.05)，急性發(fā)作期亞組FeNO 濃度高于慢性持續(xù)期亞組(均P<0.05)。ROC曲線下面積顯示FeNO診斷兒童哮喘的最佳界值為26.6ppb。敏感度為0.78，特異度為0.96。(2)哮喘患兒急性發(fā)作期亞組肺功能指標PEF%pred、FEF75%pred均有所下降，而以FEF75%pred下降更明顯；慢性持續(xù)期亞組較急性發(fā)作期亞組的肺功能指標均有所好轉。急性發(fā)作期亞組及慢性持續(xù)期亞組EOS%均高于健康對照組(P<0.05)。(3)哮喘不同時期FeNO與PEF%pred、FEF75%pred無明顯相關性(急性發(fā)作期亞組：r=-0.072，P= 0.653；r=-0.194，P=0.224；慢性持續(xù)期亞組：r=-0.193，P=0.306；r=0.253，P= 0.177)；急性發(fā)作期亞組FeNO與EOS%有弱相關性(r=0.389，P=0.012)，慢性持續(xù)期亞組、健康對照組FeNO與EOS%均無明顯相關性(r=-0.086，P=0.653；r=0.169，P=0.409)。結論FeNO 可協(xié)助學齡期兒童哮喘的診斷、作為哮喘急性發(fā)作風險或控制效果不佳的判斷指標，但存在一定局限性。FeNO與肺功能無明顯相關性，在哮喘急性期與EOS%有弱相關性。

【關鍵詞】支氣管哮喘；呼出氣一氧化氮；肺功能；嗜酸性粒細胞；兒童；學齡期

基金項目：河北省科學技術支撐計劃項目(No.112761132)

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.017

收稿日期：(2015-03-10)

The analysis of fractional exhaled nitric oxide in children with asthma and the correlation with lung function and peripheral eosinophil percentageLIJinying,LIQuanheng,ANShuhua,WANGCuizhi,SUNJunfeng.FirstDepartmentofRespiratory,ChildrenHospitalofHebeiProvince，Shijiazhuang050031,China

Correspondingauthor:ANShuhua,E-mail：mxyz2000@163.com

Abstract【】Objective To investigate the correlation of school-age children with asthma in different periods call outlet changes of fractional exhaled nitric oxide (FeNO), as well the pulmonary function and peripheral blood eosinophils eosinophil. MethodsSeventy-one cases of school age children with bronchial asthma were enrolled, 41 patients with acute episode as an acute attack period subgroup, 30 cases of chronic phase as chronic persistent subgroups, 26 cases of age matched healthy children as healthy control group. All enrolled children’s FeNO concentration, routine pulmonary ventilation function and peripheral blood eosinophil eosinophil were detected. Three groups of children’s FeNO differences were compared, and the receiver operating characteristic (ROC) analysis were used to determine the optimal cutoff value of asthma; study of FeNO in asthmatic children and the maximum peak expiratory flow rate measured value was expected to account for a percentage of the value (PEF% pred), 75% forced expiratory flow rate measured value is expected to account for a percentage of the value of FEF75%pred, these indexes and peripheral blood eosinophils eosinophil percentage (EOS%) were analyzed.Results(1) Acute attack subgroup, chronic persistent period subgroup’s sensitivity was 0.78, specificity was 0.96. FeNO concentration in children patients were higher than those of healthy control group (P<0.05), acute attack subgroup’s FeNO concentration was higher than that of chronic persistent subgroups (P<0.05). The area under the ROC curve showed that the best value of FeNO for diagnosis of asthma was 26.6ppb. (2) In patients with asthma acute attack period subgroup, lung function index PEF%pred, FEF75%pred were decreased, and FEF75%pred decreased more significantly; chronic duration subgroup compared with acute attack subgroup, index of pulmonary function were improved. Acute attack chronic subgroup, chronic persistent subgroup’s EOS% were higher than those in control group (P<0.05). (3) Asthma in different periods’ FeNO had no significant correlation (acute attack period subgroup:r=-0.072,P=0.653,r=-0.194,P=0.224;chronic period subgroup:r=-0.193,P=0.306,r=0.253,P=0.177); acute exacerbation and FeNO had weak correlation (r=0.389,P=0.012), chronic persistent subgroup and healthy control group’s FeNO EOS% had no significant correlation (r=-0.086,P=0.653,r=0.169，P=0.409).Conclusion The FeNO can assist diagnosis of school-age children with asthma, as acute exacerbation of asthma risk or poor control performance index, but there are certain limitations. There was no significant correlation between FeNO and lung function, in the acute phase, had weak correlation with EOS%.

Keywords【】Bronchial asthma; Fractional exhaled nitric; Pulmonary function; Eosinophil eosinophil; Children; School-age

哮喘(asthma，As)是一種與氣道炎性反應相關的異質性疾病，有效評估氣道炎性反應，尋求一種安全、無創(chuàng)、簡便的氣道炎性反應檢測方法是近年兒童哮喘研究的熱點，也是兒童哮喘規(guī)范化治療的新突破。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)是一種由Th2細胞趨化因子引起的氣道炎性反應標志物，其水平可反映嗜酸性粒細胞性氣道炎性反應及程度[1]。雖然美國胸科協(xié)會強力推薦將FeNO應用于哮喘的管理中，但證據(jù)級別較低[2]?，F(xiàn)探討兒童哮喘急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期的FeNO變化及其與肺功能和外周血嗜酸性粒細胞的相關性，為FeNO在兒童哮喘的規(guī)范化管理應用中提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料收集2014年5—11月我院呼吸一科診治的哮喘兒童71例，其中哮喘急性發(fā)作期41例(急性發(fā)作期亞組)及慢性持續(xù)期(慢性持續(xù)期亞組)30例，哮喘各期診斷標準符合2008 年中華醫(yī)學會兒科分會呼吸學組修訂的“兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”[3]，入選標準：(1)年齡 6～10 歲；(2)哮喘急性發(fā)作期指突然出現(xiàn)喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀；慢性持續(xù)期指近3個月內不同頻度和/或不同程度地出現(xiàn)過喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀；(3)能順利完成 FeNO檢測。排除標準：(1)存在先天性、遺傳性及自身免疫性疾病史；(2)受試前2 h 內有劇烈運動或/和進食含氮高的食物及飲用刺激性飲料史。另選擇26例同期同年齡段健康體檢的兒童作為健康對照組，健康兒童為查體未見異常，無過敏性疾病史如過敏性鼻炎、濕疹等，無遺傳、先天性及自身免疫性疾病，近4周無應用糖皮質激素及被動吸煙史，近2周無呼吸道感染史。急性發(fā)作期亞組41例，男24例，女17例，年齡6.1～9.7(7.5±1.4)歲；慢性持續(xù)期亞組30例，男17例，女13例，年齡6.1～9.8(7.4±1.5)歲；健康對照組26例，男14例，女12例，年齡6.3～9.6(6.5±1.56)歲。3組在性別、年齡等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者家屬同意并簽署知情同意書。

1.2觀測指標及方法

1.2.1FeNO測定： 采用無錫尚沃生物科技有限公司生產的納庫侖呼氣分析儀(SUNVOU-D100，檢測器SV-eNO-01)。依據(jù)歐洲呼吸學會/美國胸科學會(ESR/AST)標準[4]，由專業(yè)技術人員嚴格依照說明書進行操作。FeNO測試結果以體積分數(shù)(parts per billion，1ppb=1×10-9mol/L) 表示。

1.2.2肺功能測定： 運用德國耶格公司生產的Master Screen肺功能測定系統(tǒng)完成肺功能測試，分別以PEF%pred、FEF 75%pred作為反映大、小氣道功能的指標[5]。

1.2.3外周血嗜酸性粒細胞百分比(EOS%)測定： 取外周肘靜脈血2 ml，采用全自動血細胞分析儀進行EOS%測定。

2結果

2.1各組FeNO比較哮喘急性發(fā)作期亞組、慢性持續(xù)期亞組、健康對照組的中位數(shù)分別為39.1(27.2～62.0)ppb，25.1(17.7～33.6)ppb，15.85(9.8～19.6)ppb，3組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(H=29.085,P=0.000)。

2.2ROC曲線對哮喘急性發(fā)作期亞組兒童及健康對照組兒童繪制ROC曲線，以1-特異度為橫坐標，以敏感度為縱坐標，ROC曲線下面積為0.888，95%CI為 0.808~0.969。FeNO最佳截斷值為26.6 ppb，以FeNO值≥26.6 ppb為界點診斷兒童哮喘急性期時，敏感度為0.78，特異度為0.96。見圖1。

對哮喘慢性持續(xù)期亞組兒童及健康對照組兒童作ROC曲線，曲線下面積為0.766，95%CI為0.641~0.891。以FeNO值≥ 21.25ppb為界點診斷兒童哮喘持續(xù)期時，敏感度為0.66，特異度為0.81。見圖2。

對哮喘急性發(fā)作期亞組兒童和哮喘慢性持續(xù)期亞組兒童作ROC曲線，曲線下面積為0.727，95%CI為0.608~0.846。FeNO最佳截斷值為36.6ppb，以FeNO值≥36.6ppb為界點診斷兒童哮喘急性期時，敏感度為0.56，特異度為0.87。見圖3。

圖1　FeNO值診斷哮喘急性發(fā)作期的ROC曲線

圖2　FeNO值診斷哮喘慢性持續(xù)期的ROC曲線

2.3各組PEF%pred 、FEF75%pred及EOS%比較哮喘患兒急性發(fā)作期亞組肺功能指標PEF%pred、FEF75%pred均有所下降，而以FEF75%pred下降更明顯；慢性持續(xù)期亞組較急性發(fā)作期亞組的肺功能指標均有所好轉。急性發(fā)作期亞組及慢性持續(xù)期亞組EOS%均高于健康對照組(P<0.05)。見表1。

圖3　FeNO值診斷哮喘急性發(fā)作期和慢性持續(xù)期的ROC曲線

表1　3組的PEF%pred、FEF75%pred 、EOS%比較　(%)

2.4FeNO與PEF%pred、FEF75%pred、EOS%相關性分析Spearman相關分析結果顯示，F(xiàn)eNO與PEF%pred 在哮喘急性發(fā)作期亞組、慢性持續(xù)期亞組及健康對照組均無相關性(分別為r=-0.072，P=0.653；r=-0.193，P=0.306；r=-0.179，P=0.382)。FeNO與FEF75%pred在哮喘急性發(fā)作期亞組、慢性持續(xù)期亞組及健康對照組也均無相關性(分別為r=-0.194，P= 0.224；r=0.253，P=0.177；r=-0.143，P=0.485)。FeNO與EOS%在哮喘急性發(fā)作期亞組具有弱相關性(r=389，P=0.012)，見圖4；在慢性持續(xù)期亞組及健康對照組無相關性(r=-0.086，P=0.653；r=0.169，P=0.409)。

3討論

1993年Alving等[6]首次發(fā)現(xiàn)哮喘患者FeNO較正常人明顯升高，且和炎性反應嚴重程度呈正相關，在評估哮喘的氣道炎性反應中具有很高的特異度和敏感度[7]，能夠反映哮喘氣道炎性反應水平，逐漸成為一種重要的哮喘炎性反應標志物[8]，是近年來哮喘研究的熱點。美國胸科協(xié)會(ATS)推薦兒童FeNO分為3種類型，F(xiàn)eNO<20 ppb為低水平，認為不太可能存在嗜酸性粒細胞氣道炎性反應；介于20～35 ppb為中等水平；而>35 ppb為高水平，考慮可能存在顯著的嗜酸性粒細胞氣道炎性反應。

圖4　哮喘兒童急性發(fā)作期FeNO與EOS%的相關性

FeNO可協(xié)助學齡期兒童哮喘的診斷。本研究顯示兒童哮喘急性期及持續(xù)期的FeNO中位數(shù)均較健康對照組明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義。且ROC曲線下面積分別為0.888和0.766，尤其是急性期的敏感度和特異度高，診斷價值相對較高，提示哮喘患兒氣道受到誘導型一氧化氮合酶的作用產生一氧化氮增多，對于診斷哮喘具有一定的作用。但哮喘急性發(fā)作期患兒中仍有19%的FeNO低于界值，且組間FeNO測量值存在重疊區(qū)，考慮此部分患兒可能為非嗜酸性哮喘，因此，以FeNO值≥26.6 ppb為界值診斷哮喘的特異度方面存在一定限制。

有研究認為FeNO可作為哮喘失去控制的顯著預測因子[9]，用于哮喘急性發(fā)作風險或控制效果不佳的判斷指標，但Meredith等認為FeNO作為急性發(fā)作的預測因子用于城市高危哮喘人群的意義不大。本研究顯示，兒童哮喘急性期與持續(xù)期比較其曲線下面積為0.727，以FeNO值≥25 ppb為界點診斷兒童哮喘急性期時，敏感度及特異度均不高。因此，F(xiàn)eNO作為哮喘急性發(fā)作的預測因子還有待于進一步研究。

Battaglia等[10]研究顯示，F(xiàn)eNO可以反映中度哮喘患者的小氣道炎性反應，作為肺功能的補充應用于哮喘患者的管理。關于FeNO水平與大氣道指標FEVl及FEVl/FVC之間相關性的結論存在分歧[11]。肺功能檢測可幫助了解哮喘患者病情變化和評估氣道炎性反應[12]，研究顯示哮喘患者急性期大小氣道功能均有所下降，而以小氣道功能下降明顯[13]；慢性持續(xù)期較急性期的肺功能指標及FeNO值均有所好轉，提示二者與臨床具有一致性。但對FeNO與反映大小氣道較為敏感的PEF%pred、FEF75%pred做相關性分析顯示，無論在急性發(fā)作期還是慢性持續(xù)期均無明顯相關性，表明哮喘的氣道炎性反應與氣道阻塞的程度并非完全同步，二者從不同方面反映了哮喘的病情。

FeNO是反映氣道嗜酸性粒細胞性炎性反應的標志物，研究證實，哮喘治療前FeNO水平與誘導痰中EOS%呈正相關[7]，而與外周血中EOS%的相關性各家結論不一。本研究顯示哮喘急性發(fā)作期FeNO與外周血中EOS%具有弱相關性，而在慢性持續(xù)期及正常對照二者無明顯相關性，提示FeNO在哮喘急性期某種程度上反映了嗜酸性氣道炎性反應，但同時，因外周血EOS%受多種因素的影響，在反映氣道炎性反應方面存在局限性，因此在慢性持續(xù)期與FeNO無明顯相關性。

FeNO測量技術可作為哮喘診斷的輔助工具，但并不是哮喘患者特異性檢測工具，根據(jù)FeNO指導哮喘治療時需考慮到FeNO值存在的變異。哮喘的個體化治療不宜依據(jù)一個統(tǒng)一的FeNO界值，而應當對同一患者進行多時點的FeNO動態(tài)觀測，這樣更有利于實現(xiàn)最佳控制[14]。

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論著·臨床

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