對腹膜假黏液瘤患者進(jìn)行治療后發(fā)生下肢深靜脈血栓危險因素的分析

馬瑞卿 許洪斌 陳 峰 龐少軍 翟喜超

（航天中心醫(yī)院黏液瘤科 北京 100049）

腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei, PMP)是發(fā)生在腹腔壁層、大網(wǎng)膜及腸壁漿膜面的低度惡性黏液性腫瘤。該病為患者的闌尾或卵巢黏液性腫瘤破裂、使黏液分泌性細(xì)胞在其腹膜或網(wǎng)膜內(nèi)異常種植所致。目前，臨床上主要采用細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery, CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療法（intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC）[1]對該病患者進(jìn)行治療。PMP患者在接受此類治療后需長期臥床休息，因此其術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓(lower extremity deep venous thrombosis, LDVT)的幾率較高。明確PMP患者術(shù)后發(fā)生LDVT的相關(guān)危險因素，有助于醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)PMP患者中的LDVT易發(fā)患者，從而可對LDVT易發(fā)患者進(jìn)行預(yù)防性治療，以降低其LDVT的發(fā)生率。為了探討和分析可導(dǎo)致腹膜假黏液瘤（PMP）患者在接受細(xì)胞減滅術(shù)（CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（HIPEC）后發(fā)生下肢深靜脈血栓的危險因素，我們對2013年1月～2014年12月我院收治的120例PMP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究。現(xiàn)將研究結(jié)果報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對象是2013年1月～2014年12月我院收治的120例腹膜假黏液瘤患者。我們根據(jù)患者在術(shù)后是否發(fā)生下肢深靜脈血栓，將這120例患者分為血栓組和對照組，在血栓組中有56例患者（下肢深靜脈血栓的發(fā)病率為46.7%），在對照組中有64例患者。這120例患者的男女比例為1:1.45。他們的年齡在28～80歲，平均年齡為61歲。他們的體重指數(shù)在16.78～30.05kg/m2之間，平均體重指數(shù)為22.15kg/m2。在這些患者中，接受低分子肝素預(yù)防性治療的患者有為60例，占全部研究對象的50%。這些患者均接受了CRS聯(lián)合HIPEC治療。兩組患者均未患有惡性高血壓、活動性潰瘍、腦出血和器質(zhì)性疾病，均無進(jìn)行抗凝治療的禁忌癥。兩組患者進(jìn)行術(shù)前超聲檢查的結(jié)果顯示其均未發(fā)生下肢深靜脈血栓。兩組患者的手術(shù)體位均為仰臥位。兩組患者的術(shù)后病理診斷結(jié)果為均低級別或高級別的腹膜假黏液瘤。

1.2 資料收集

所有患者的臨床資料均來源于航天中心醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)。每份資料的內(nèi)容包括人口學(xué)資料、既往病史、入院檢查指標(biāo)和其他信息。人口學(xué)資料包括性別、年齡、體重指數(shù)。既往病史包括高血壓病史、糖尿病病史和高脂血癥病史。入院檢查指標(biāo)包括腹圍和D-二聚體的水平。其他信息包括手術(shù)持續(xù)的時間、是否使用低分子進(jìn)行肝素預(yù)防性治療、手術(shù)的日期、進(jìn)行下肢靜脈超聲檢查的結(jié)果等。

1.3 治療方法

我們在術(shù)前24h用0.4ml的低分子肝素鈣對同意使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性治療的患者進(jìn)行皮下注射治療。在這些患者術(shù)后24h不再出現(xiàn)明顯的血性腹腔引流液時，每24h用0.4ml的低分子肝素鈣對其進(jìn)行皮下注射治療，治療的時間為5～7天。手術(shù)結(jié)束后，我們對兩組患者均進(jìn)行5～7天的常規(guī)抗炎及靜脈營養(yǎng)支持治療。在術(shù)畢至患者出院前，對兩組患者至少進(jìn)行1次下肢靜脈超聲檢查，由2名高年資超聲科醫(yī)生對患者的檢查結(jié)果進(jìn)行診斷?；颊呷绨l(fā)生下肢肌間靜脈血栓，則每12h用0.4ml的低分子肝素鈣對其進(jìn)行皮下注射治療，治療的時間為7天?；颊呷绨l(fā)生腘靜脈或股淺靜脈血栓，則對其進(jìn)行尿激酶溶栓治療。進(jìn)行尿激酶溶栓治療的方法是：每日用劑量為100萬單位的尿激酶對患者進(jìn)行24小時持續(xù)靜脈泵入，治療的時間為7天。然后讓患者服用華法林，將INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）的監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)值定在2.0～3.0之間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

我們采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件包對本研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計量資料用均數(shù)（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)。P＜0.05，表示差異具有顯著性，具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對兩組患者一般資料進(jìn)行單因素方差分析的結(jié)果

我們對兩組患者一般資料進(jìn)行單因素方差分析的結(jié)果顯示，性別、體重指數(shù)、是否合并高血壓、糖尿病、高脂血癥均非PMP患者進(jìn)行治療后發(fā)生LDVT的危險因素(X2＜5.0，P＞0.05)。年齡≥60歲、腹圍≥90cm、D-二聚體水平≥500ng/ml、手術(shù)持續(xù)的時間≥6h及未使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性治療是導(dǎo)致PMP患者進(jìn)行治療后發(fā)生LDVT的危險因素(X2＞5.0，P＜0.05)。詳情見表1 ：

表1 血栓組與對照組基本情況比較

2.3 對兩組患者一般資料中的年齡、腹圍、D-二聚體的水平、手術(shù)持續(xù)的時間及時是否使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性治療等因素實(shí)施多因素非條件Logistic回歸分析的結(jié)果

對兩組患者一般資料中的年齡、腹圍、D-二聚體的水平、手術(shù)持續(xù)的時間及時是否使用未使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性治療等因素實(shí)施多因素非條件Logistic 回歸分析的結(jié)果顯示，年齡≥60歲及未使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性治療是PMP患者接受治療后發(fā)生LDVT的獨(dú)立危險因素(P＜0.05)。年齡≥60歲患者發(fā)生LDVT的概率為年齡＜60歲患者發(fā)生LDVT概率的2.76倍。使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性治療的患者發(fā)生LDVT概率僅為未使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性治療的患者發(fā)生LDVT概率的15.6%。詳情見表2：

年齡 1.015 .456 .026 2.760 1.130 6.743腹圍 .335 .559 .549 1.398 .467 4.182 D-二聚體 .704 .458 .124 2.023 .825 4.960手術(shù)時間 1.800 1.139 .114 6.051 .649 56.408使用肝素進(jìn)行預(yù)防性治療 -1.856 .444 .000 .156 .065 .373常量 .002 .577 .997 1.002

3 討論

PMP是一種罕見的臨床疾病，該病在1842年被Rokitansky首次報道。該病患者主要為中老年人,其中女性患者多于男性患者。該病的發(fā)病原理是患者的原發(fā)黏液囊腺瘤破裂后，黏液瘤細(xì)胞種植于其腸系膜、漿膜、網(wǎng)膜及腹膜的表面,這些黏液腫瘤細(xì)胞分泌的黏液在其腹腔內(nèi)大量蓄積。該病患者主要的臨床癥狀是腹圍增大、腹脹、腹部有包塊,部分患者可合并皮膚或腸道瘺管、腸梗阻、泌尿系梗阻、營養(yǎng)不良、下肢水腫等。從病理學(xué)的角度來看，PMP為良性或低度的惡性腫瘤,但從生物學(xué)與行為學(xué)的角度來看，PMP的臨床表現(xiàn)更接近于惡性腫瘤，因此臨床上通常視其為惡性腫瘤。過去，PMP的轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是原發(fā)腫瘤的腹腔種植轉(zhuǎn)移，臨床上通常采用姑息治療方案或減瘤術(shù)對PMP患者進(jìn)行治療處理，但其預(yù)后較差。后來，Sugarbaker提出了細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery, CRS）的概念。使用CRS聯(lián)合HIPEC對PMP患者進(jìn)行治療不僅可去除所有的肉眼可見的腫瘤組織，還可清除所有的微觀病灶。近年來，有多項研究評估了使用CRS聯(lián)合HIPEC治療PMP的療效。這些研究的結(jié)果顯示，使用CRS聯(lián)合HIPEC進(jìn)行治療的PMP患者其5年內(nèi)的生存率為66%～97%，其術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為27%～44%，死亡率為2.7%～13%[3]。在法國，一項多中心回顧性研究的結(jié)果顯示，使用CRS聯(lián)合HIPEC對該項研究的對象（301例PMP患者）進(jìn)行治療后，這些研究對象5年內(nèi)的總生存率為73%，其無病生存率為56%。這表明，使用該療法對PMP患者的進(jìn)行治療的效果顯著。

為了實(shí)現(xiàn)CRS的最佳治療效果，醫(yī)生在為患者進(jìn)行該手術(shù)時通常會擴(kuò)大其手術(shù)的范圍，延長手術(shù)的時間，而手術(shù)操作范圍過大、手術(shù)持續(xù)時間過長是導(dǎo)致接受CRS聯(lián)合HIPEC進(jìn)行治療的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)，使用該療法進(jìn)行治療的PMP患者其術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為27%～56%。PMP患者的術(shù)后并發(fā)癥主要包括吻合口瘺、膽瘺、手術(shù)切口裂開、腸梗阻、肺炎、下肢深靜脈血栓、胸水、心衰、低白蛋白血癥等。這些術(shù)后并發(fā)癥與腹膜癌指數(shù)（peritoneal carcinomatosis index, PCI）、手術(shù)的時間、吻合口的數(shù)量、術(shù)中切除臟器的數(shù)量等因素有關(guān)。LDVT是PMP患者常見的術(shù)后并發(fā)癥之一。在充分借鑒以往研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，我們對PMP患者接受CRS聯(lián)合HIPEC治療后發(fā)生LDVT的危險因素進(jìn)行了分析。對兩組患者的一般資料進(jìn)行單因素方差分析的結(jié)果顯示，年齡≥60歲、腹圍≥90cm、D-二聚體水平≥500ng/ml、手術(shù)持續(xù)的時間≥6h及未使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性治療是導(dǎo)致腹膜假黏液瘤患者接受治療后發(fā)生下肢深靜脈血栓的危險因素(X2＞5.0，P＜0.05)。對兩組患者一般資料中的年齡、腹圍、D-二聚體的水平、手術(shù)持續(xù)的時間及時是否使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性治療等因素實(shí)施多因素非條件Logistic回歸分析的結(jié)果顯示，年齡≥60歲及未使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性治療是導(dǎo)致腹膜假黏液瘤患者接受治療后發(fā)生下肢深靜脈血栓的獨(dú)立危險因素(P＜0.05)。該結(jié)果可以用LDVT的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行解釋，LDVT發(fā)病的主要病理因素為血管壁損傷、血流緩慢和血液處于高凝狀態(tài)，這些因素不會孤立存在，而是同時存在，彼此影響。本次研究中的血栓組患者發(fā)生深靜脈血栓的具體原因主要包括：①血栓患者手術(shù)時間及術(shù)后臥床的時間過長，導(dǎo)致其靜脈回流緩慢。②血栓組患者在術(shù)中大量失液及發(fā)生手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，其血液在術(shù)后處于高凝狀態(tài)。③血栓組中部分老年患者其年齡較大，其下肢靜脈血管壁發(fā)生硬化和損傷。當(dāng)患者同時存在血管壁損傷、血流緩慢和血液處于高凝狀態(tài)著3種因素時，因此易發(fā)生下肢深靜脈曲張。

臨床上治療LDVT的主要療法為抗凝療法。該療法能有效改善該病患者的側(cè)支循環(huán)。低分子肝素是臨床上進(jìn)行早期抗凝治療的首選藥物。低分子肝素是指分子量小于6.5kD 的肝素。該肝素是由普通肝素提取而成，具有較高的生物利用度。在本次臨床研究中，我們使用了低分子肝素鈣對部分研究對象進(jìn)行了預(yù)防性治療，降低了其術(shù)后LDVT的發(fā)生率，這說明使用該藥對接受CRS聯(lián)合HIPEC治療的PMP患者進(jìn)行治療可有效預(yù)防其LDVT的發(fā)生。

本次研究的結(jié)果證實(shí)，年齡≥60歲及未使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性治療的PMP患者在接受CPS聯(lián)合HIPEC治療后易發(fā)生LDVT。因此，臨床上應(yīng)對聯(lián)合進(jìn)行CRS和HIPEC治療的PMP患者使用低分子肝素（特別是年齡≥60歲的患者）實(shí)施預(yù)防性治療，以降低其LDVT的發(fā)生率。

[1]Elias D, Gilly F, Quenet F, et al. Pseudomyxoma peritone i: a French multicentric study of 301 patients treated with cytoreductive surgery and intraperitoneal chemoth erapy. Eur J Surg Oncol, 2010,36(5):456-62.

[2]Hinson F L, Ambrose N S. Pseudomyxoma peritonei [ J ].Br JSurg, 1998, 85 (10):1332.

[3]Sugarbaker PH,Chang D. Results of treatment of 385 pati ents with peritoneal surface spread of appendiceal mali gnancy. Ann Surg Oncol, 1999, 6(8):727-31.