中藥調(diào)節(jié)大腸癌患者免疫功能的研究進(jìn)展

中藥調(diào)節(jié)大腸癌患者免疫功能的研究進(jìn)展

楊迪迪1，王振宜1，李琦2*

(1.上海市上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肛腸科，上海 200437；

2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腫瘤科，上海 201203)

摘要：目的免疫失調(diào)是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素，是大腸癌治療重要的靶點(diǎn)。從中藥調(diào)節(jié)大腸癌免疫功能進(jìn)行探討，為臨床治療提供依據(jù)。方法從單味中藥、中藥復(fù)方、有效成分、中藥聯(lián)合化療等方面系統(tǒng)綜述中藥調(diào)節(jié)對大腸癌特異性和非特異性免疫功能影響的研究進(jìn)展。結(jié)果大腸癌患者的特異性免疫、非特異性免疫均有失調(diào)，中藥治療對兩方面皆有顯著調(diào)節(jié)作用。結(jié)論中藥在大腸癌的治療方面除具有改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期方面作用外，在免疫調(diào)節(jié)方面具有毒副作用小、雙向調(diào)節(jié)的獨(dú)特優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞：中藥；大腸癌；免疫功能；雙向調(diào)節(jié)；特異性免疫

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.07.032

中圖分類號(hào)：R735.34文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號(hào)：1003-5699(2015)07-0753-04

基金項(xiàng)目:國家自然基金資助項(xiàng)目(81473478)；上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃(ZYSNXD-YL-YSK008)。

作者簡介:楊迪迪(1988-)，女，碩士研究生，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療良性肛門大腸病研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯：張瑞彬2014-10-30)

*通信作者:李琦，電話-(021)20256517，電子郵箱-lzwf@hotmail.com

Regulating immune function in patients with colorectal carcinoma by traditional Chinese medicine

YANG Didi1,WANG Zhenyi1,LI Qi2*

(1.Anal-Intestinal Department,Yueyang Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine Affiliated to

Shanghai University of TCM,Shanghai 200437,China;

2.Oncology Department,Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM,Shanghai 201203,China)

Abstract:ObjectiveImmunity dysfunction is one of the important factors for tumor genesis,growth,recurrence and metastasis,and it is the important target in the treatment of colorectal cancer by using Traditional Chinese Medicine.Studying immune regulation of colorectal cancer by TCM,to provide thebasis data for clinical treatment.MethodsThe thesis mainly expounds the progress of regulating immune function in patients with colorectal carcinoma by single Chinese herbal medicine,compound Chinese herbal medicine,active ingredient,Chinese herbs combined with chemotherapy from two aspects,that is,the specific immunity and the nonspecific immunity.ResultsThe specific immunity and the nonspecific immunity immunity of patients with colorectal carcinoma are affected,Chinese medicine treatment has obvious regulation.ConclusionTCM is in addition to improve the clinical symptoms,improve life quality,prolong the survival function,espescially it has the unique advantage of small toxic effect and bidirectional regulation in immune regulation.

Keywords:traditional Chinese medicine;colorectal cancer;immune;bidirectional regulation;specific immunity

大腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一,病死率位居西方發(fā)達(dá)國家惡性腫瘤死亡率的第2、3位[1]，在我國發(fā)病率已躍居第4位[2]。隨著人們對減輕痛苦、提高生存質(zhì)量的要求日益迫切，中藥在調(diào)節(jié)大腸癌免疫功能方面具有毒副作用小、免疫雙向調(diào)節(jié)的優(yōu)勢愈發(fā)凸顯。筆者對近年來中藥調(diào)節(jié)大腸癌患者免疫功能的研究進(jìn)行探討，為臨床治療提供依據(jù)。

1免疫功能變化

大腸癌患者免疫功能隨著腫瘤的進(jìn)展出現(xiàn)不同程度失調(diào)。姬清華等[3]發(fā)現(xiàn)大腸癌患者T淋巴細(xì)胞亞群CD4+及CD4+/CD8+比值下降、CD8+細(xì)胞值顯著增高，NK細(xì)胞活性顯著降低，且與臨床分期呈正相關(guān)性，提示大腸癌患者細(xì)胞免疫功能紊亂，并隨病情進(jìn)展及腫瘤轉(zhuǎn)移而加重。高斌貝等[4]發(fā)現(xiàn)大腸癌患者Th1、Th2細(xì)胞因子表達(dá)水平升高，Th1/Th2比例倒置。張德祥等[5]發(fā)現(xiàn)大腸癌患者NKT細(xì)胞比例較健康人增多且處于活化狀態(tài)，NK細(xì)胞比例減少且處于抑制狀態(tài)，表明兩種細(xì)胞的比例變化可能直接參與大腸癌的產(chǎn)生及發(fā)展。表皮生長因子受體與細(xì)胞惡變、腫瘤細(xì)胞增殖侵襲、轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成以及凋亡抗性密切相關(guān)，多名學(xué)者研究表明其在結(jié)直腸癌中有過量表達(dá)，這為大腸癌治療提供了一個(gè)理想靶點(diǎn)。隨著大腸癌的發(fā)展，機(jī)體的特異性和非特異性免疫均有顯著的紊亂與失調(diào)，這構(gòu)成了大腸癌發(fā)展過程中惡性轉(zhuǎn)化鏈中的重要一環(huán)。因此，調(diào)節(jié)大腸癌患者免疫功能對疾病治療具有重要意義。

2特異性免疫

2.1單味中藥及有效成分100%白花蛇舌草水煎液可明顯促進(jìn)小鼠淋巴細(xì)胞增殖及相應(yīng)B和T淋巴細(xì)胞功能[6]。人參皂甙Rg3可明顯減輕環(huán)磷酰胺對PP結(jié)面積的影響，使荷瘤鼠環(huán)磷酰胺抑制的CD4+細(xì)胞百分比顯著增加，明顯改善腸道黏膜淋巴細(xì)胞的免疫功能[7]。三氧化二砷、川芎嗪、黃芪、氧化苦參堿、豬苓多糖、青蒿琥酯6種中藥制劑，均可使結(jié)直腸癌細(xì)胞所致T細(xì)胞免疫抑制發(fā)生一定程度下調(diào),部分消除或完全擺脫腫瘤細(xì)胞免疫抑制，川芎嗪對CD3+表達(dá)抑制的下調(diào)作用最強(qiáng)，完全消除表達(dá)抑制同時(shí)進(jìn)一步促進(jìn)表達(dá)且維持時(shí)間久；黃芪對NK殺傷抑制的逆轉(zhuǎn)作用最強(qiáng)[8]。建議臨床上T、NK細(xì)胞免疫功能均有抑制的患者聯(lián)合扶正祛邪及活血化瘀類抗瘤藥物治療。墓頭回總甙片可明顯增強(qiáng)大腸癌患者的免疫功能，提高生存期生活質(zhì)量[9]。高劑量的黃芪總提取物能提高T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，增高血清IgG、IgM含量，降低CD8+[10],提示黃芪對T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和體液免疫均有失調(diào)者應(yīng)會(huì)取得較好療效。綜上，單味中藥及其有效成分的應(yīng)用具有針對性強(qiáng)的特點(diǎn)，適合調(diào)節(jié)特定免疫指標(biāo)需求較高的患者使用。

2.2中藥復(fù)方

2.2.1復(fù)方單獨(dú)應(yīng)用鄒海萍等[11]發(fā)現(xiàn)口服腸寧方對脾虛濕熱型晚期大腸癌患者CD4+/CD8+和生活質(zhì)量有一定的改善作用。于慶生等[12]發(fā)現(xiàn)健脾生化湯能夠緩解化療造成的免疫抑制，并能促進(jìn)大腸癌患者免疫功能增強(qiáng)。陸敏[13]發(fā)現(xiàn)健脾益氣藥物可使對照組晚期胃腸癌患者治療后CD4+、NK細(xì)胞下降，觀察組CD4+無明顯變化、NK細(xì)胞有所升高。提示健脾益氣中藥配合加減，能提高患者生存質(zhì)量、改善中醫(yī)癥候、改善患者的細(xì)胞免疫功能。

2.2.2復(fù)方聯(lián)合化療加味四君子湯可提高化療患者CD4+、CD4+/CD8+水平[14]。扶正抗癌方明顯改善患者CD3，CD4及CD19細(xì)胞數(shù)值，重建患者受損的免疫功能，對細(xì)胞免疫及體液免疫功能有促進(jìn)作用，有利于機(jī)體的康復(fù)[15]。聯(lián)用消癌解毒方的化療患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+數(shù)量及NK活性明顯高于對照組[16]。艾迪注射液能夠克服機(jī)體因手術(shù)打擊而導(dǎo)致術(shù)后早期免疫力普遍降低的缺陷，迅速提高腸癌患者術(shù)后早期機(jī)體的特異性免疫功能[17]。參苓白術(shù)湯可提高大腸癌術(shù)后患者CD3+、CD4+及NK值，降低CD4+/CD8+比例[18]。腸癌康復(fù)湯可顯著提高大腸癌手術(shù)后患者的T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞水平[19]。扶脾益胃方升高大腸癌術(shù)后化療患者CD3+、CD4+T細(xì)胞數(shù)量，其具體作用機(jī)制有待于從其對腸道微生態(tài)的影響以及改善機(jī)體免疫等方面進(jìn)一步深入研究[20]。

3非特異性免疫

3.1單味中藥及有效成分黃芪能夠顯著提高大腸癌術(shù)后化療患者的血清C3補(bǔ)體水平，降低循環(huán)免疫復(fù)合物水平和sIL-2R水平[21]。枸杞子多糖、豬苓多糖、茯苓多糖、靈芝多糖、黃芪多糖和當(dāng)歸多糖均可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞(DC)成熟,刺激T細(xì)胞增殖和腫瘤殺傷[22]。羅勒多糖可增加DC CD80、HLA-DR的表達(dá),具有促進(jìn)DC成熟和增強(qiáng)抗原提呈的功能[23]。中藥莪術(shù)的有效成分β2欖香烯能夠使DC表達(dá)的CD40、CD86、IL-12均升高[24]，經(jīng)其誘導(dǎo)處理的免疫反應(yīng)強(qiáng)于未經(jīng)處理的腫瘤細(xì)胞[25]。小檗堿可以增加LPS激活的巨噬細(xì)胞IL-12、IFN-γ表達(dá)[26],能促進(jìn)DC和DC-CIK的增殖[27]。人參多糖可激活單核巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞,誘導(dǎo)TNF-α和IFN-γ的生成，發(fā)揮免疫促進(jìn)活性，調(diào)節(jié)腸道黏膜淋巴細(xì)胞功能[28]。需要注意，在一定的質(zhì)量濃度下，其可引起腸上皮內(nèi)和黏膜固有層的淋巴細(xì)胞的免疫功能低下，其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。白花蛇舌草和仙鶴草能顯著刺激小鼠單核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子和IL-6的產(chǎn)生,通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的生長[29]。二者毒副作用小、價(jià)格低廉、來源廣泛,是較好的抗腫瘤中藥制劑，有廣泛的制藥前景。環(huán)氧化合酶-2(COX-2)在結(jié)腸癌中高表達(dá),抑制COX-2酶活性可以預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生。從桂枝湯中分離出的單體桂皮醛對IL-1刺激大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的COX-2活性有抑制作用，且呈現(xiàn)出一定的濃度依賴性[30]。翠云草總黃酮明顯降低人結(jié)腸癌細(xì)胞COX-2mRNA水平[31]?？鄥A具有選擇抑制COX-2基因轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)的作用[32]。白藜蘆醇可以通過抑制蛋白激酶C信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制佛波酯介導(dǎo)的COX-2轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制COX-2mRNA和蛋白的表達(dá)[33]。赤芍801是由中藥赤芍的活性成分沒食子酸經(jīng)酯化反應(yīng)而成的單體藥物,高濃度時(shí)其可以抑制COX-2活性[34]。大蒜素對結(jié)腸癌細(xì)胞生長具有較強(qiáng)的抑制作用，機(jī)制與抑制端粒酶活性、COX-2基因的表達(dá)及下調(diào)核因子-κB活性有關(guān)[35]。大黃素能夠通過抑制VEGFR酪氨酸激酶活性而抑制結(jié)腸癌生長[36]。以上中藥成分均可降低致癌基因被激活的幾率，若聯(lián)合應(yīng)用則對預(yù)防大腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有較好效果，適合應(yīng)用于新藥的開發(fā)，臨床的應(yīng)用前景廣闊。

3.2中藥復(fù)方

3.2.1臨床研究參芪扶正注射液可增高紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率及腫瘤細(xì)胞花環(huán)率，降低紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)，明顯改善紅細(xì)胞免疫功能[37]。鄒凌云[38]觀察扶正減毒湯對大腸癌化療患者的免疫調(diào)節(jié)作用,結(jié)果中藥加化療組NK細(xì)胞活性提高至(24.43±10.43)，對照組降為(14.79±5.45)，提示該藥能顯著增強(qiáng)患者的NK細(xì)胞活性。曾家耀等[39]研究消瘤湯對腹腔熱灌注化療腫瘤患者的影響，結(jié)果治療組NK細(xì)胞活性提高至(27.8+9.27)%，對照組降為(18.4+8.22)%，表明消瘤湯聯(lián)合腹腔熱灌注化療能有效改善NK細(xì)胞活性。

3.2.2實(shí)驗(yàn)研究中藥復(fù)方益腸泰通過降低Mg-ATP酶,G-6-P酶的活性作用抑制人大腸癌細(xì)胞株增殖[40]。肺瘤平膏能夠調(diào)節(jié)DC抗原遞呈功能，提高機(jī)體的抗腫瘤免疫監(jiān)視功能[41]。鞠寶玲等[42]研究四君子湯水提液與林可霉素治療后腸道菌群、腸黏膜sIgA及腸組織IL-2的含量,發(fā)現(xiàn)四君子湯能扶植正常菌群生長、調(diào)整微生態(tài)失調(diào)，具有增強(qiáng)腸道局部免疫功能的作用。建議腸道菌群失調(diào)表現(xiàn)明顯的大腸癌患者使用四君子湯，治療具有針對性。中藥趙氏微調(diào)三號(hào)的抑瘤率為29.68%，能顯著提高細(xì)胞因子IL-2、IL-4、γ-干擾素的水平，可使HT-29、LOVO大腸癌細(xì)胞發(fā)生凋亡[43]。

4小結(jié)

近年來，中醫(yī)藥在調(diào)整大腸癌患者免疫功能的臨床和基礎(chǔ)方面取得很大的進(jìn)展，顯示出一定的特色和優(yōu)勢，但也存在一些問題。中醫(yī)藥對大腸癌患者的免疫調(diào)節(jié)作用方面的研究不夠系統(tǒng)，調(diào)節(jié)靶點(diǎn)不夠具體，作用機(jī)制研究有待進(jìn)一步深入。腫瘤免疫調(diào)節(jié)是一個(gè)十分復(fù)雜的生物學(xué)過程，在探討中醫(yī)藥調(diào)節(jié)大腸癌免疫的作用和機(jī)制方面立足臨床，開展多中心、隨機(jī)對照的規(guī)范研究，并依靠免疫學(xué)和現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)從臨床和基礎(chǔ)方面進(jìn)一步揭示中醫(yī)藥對大腸癌免疫調(diào)節(jié)作用和機(jī)制，提高中醫(yī)藥防治大腸癌的整體水平。

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完善法律法規(guī)。目前環(huán)湖地區(qū)生態(tài)旅游相關(guān)法律法規(guī)滯后,政府應(yīng)完善相應(yīng)的法律法規(guī),通過立法規(guī)范生態(tài)旅游相關(guān)主體的行為,明確生態(tài)保護(hù)職責(zé)權(quán)限、管理程序。完善環(huán)湖地區(qū)生態(tài)補(bǔ)償制度，以確保環(huán)湖地區(qū)生態(tài)旅游走上依法治理的道路。以可持續(xù)發(fā)展理論為指導(dǎo)思想、立足于青海省的實(shí)際情況，完善環(huán)湖地區(qū)的生態(tài)旅游法律法規(guī),才能適應(yīng)生態(tài)旅游的生態(tài)理念對立法提出的高要求;同時(shí),借鑒國內(nèi)其他省份、國外生態(tài)旅游發(fā)展比較成功的國家的經(jīng)驗(yàn)和法律法規(guī)也是至關(guān)重要的。

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