C-H活化策略高效合成新型吲哚[2,1-a]異喹啉化合物

C-H活化策略高效合成新型吲哚[2，1-a]異喹啉化合物

王亮，陳玉婷，杜依娜，顧昌翰，彭望明

(江漢大學(xué) 光電化學(xué)材料與器件省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢430056)

摘要：以吲哚為原料，使用容易安置和移除的嘧啶基作為導(dǎo)向基團(tuán)，以C-H活化/芳化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)了中間體N-嘧啶-2-苯基吲哚的高效合成。通過(guò)簡(jiǎn)便的方法移除該中間體上的嘧啶導(dǎo)向基團(tuán)，以C-H活化/環(huán)化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)了新型吲哚[2，1-a]異喹啉的構(gòu)建。對(duì)C-H活化/芳化反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，并在優(yōu)化的反應(yīng)條件下進(jìn)行了該反應(yīng)的放大量實(shí)驗(yàn)。所有化合物均采用IR、NMR、HRMS等多種譜學(xué)技術(shù)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。

關(guān)鍵詞：吲哚；導(dǎo)向基團(tuán)；C-H活化；多環(huán)吲哚

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21302064)，湖北省教育廳科學(xué)研究計(jì)劃指導(dǎo)性項(xiàng)目(B2015231)，江漢大學(xué)博士科研啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)資助項(xiàng)目(2012023)

收稿日期：2015-05-25

作者簡(jiǎn)介：王亮(1982-)，男，湖北人，博士研究生，研究方向：過(guò)渡金屬催化的C-H活化反應(yīng)，E-mail：wangliang@jhun.edu.cn。

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2015.09.005

中圖分類(lèi)號(hào)：TQ 251.34文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

多環(huán)吲哚及其衍生物是一類(lèi)重要的含氮雜環(huán)化合物，是來(lái)源于自然界的天然生物堿，廣泛分布于動(dòng)植物和生物真菌界中。這類(lèi)化合物大多數(shù)具有顯著的生理和藥理活性，已被應(yīng)用于各種醫(yī)藥制劑、染料和精細(xì)化學(xué)品等的研發(fā)與利用[1-2]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，含有多環(huán)吲哚結(jié)構(gòu)單元的天然產(chǎn)物有3 000多種，其中40多種已應(yīng)用于臨床醫(yī)療[3]。因此，具有多環(huán)吲哚骨架的化合物被認(rèn)為是發(fā)展新型藥物先導(dǎo)分子的“優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)”，其化學(xué)合成一直吸引著化學(xué)家們的廣泛研究興趣[4]。

圖1　吲哚[2，1- a]異喹啉的合成路線(xiàn) Fig.1　Synthetic route of indolo[2,1- a]isoquinoline

1實(shí)驗(yàn)

1.1　試劑與儀器

吲哚、Cu(OAc)2·H2O，天津希恩思生化科技有限公司；氯嘧啶，上海柏卡化學(xué)技術(shù)有限公司；無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、氯化鈉、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲苯、甲醇、乙醇、石油醚、乙酸乙酯，天津福晨化學(xué)試劑廠(chǎng)；三氟乙酸銀、苯硼酸，上海阿拉丁化學(xué)試劑有限公司；[RhCp*Cl2]2，Alfa-Aesar試劑有限公司；乙醇鈉，上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司；二苯基乙炔、氫化鈉(60%)，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司。所用試劑為分析純或化學(xué)純，在未作任何特殊聲明的情況下，所用試劑和溶劑都經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法純化后使用。

Bruker Avance Ⅱ-400 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀、Bruker microTOF-QⅡ型高分辨質(zhì)譜儀、Bruker TENSOR27 型傅立葉變換紅外光譜儀(直接涂片測(cè)定)，德國(guó)布魯克(Bruker)公司；WRS-2 型微機(jī)熔點(diǎn)儀，上海圣科儀器設(shè)備有限公司；ZF-20D型暗箱式紫外分析儀、DF-101S型集熱式磁力攪拌器，鞏義予華儀器有限公司； BSA224S型電子天平，賽多利斯(上海)貿(mào)易有限公司；RE2000A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠(chǎng)。

1.2　方法

1.2.1化合物Ⅰ(N-嘧啶吲哚)的合成

N2保護(hù)下，在50 mL兩口瓶?jī)?nèi)加入吲哚(5.0 mmol，585.7 mg)，并溶于DMF(15 mL)中，攪拌均勻后冰浴冷卻。向溶液中加入NaH(6.0 mmol，240.0 mg)，自然升至室溫繼續(xù)攪拌0.5 h。再次冰浴冷卻，向體系中緩慢滴加氯嘧啶(6.0 mmol，687.2 mg)的DMF(5 mL)溶液，加畢后置于130 ℃油浴中反應(yīng)。薄層層析色譜法(TLC)檢測(cè)至反應(yīng)完全，向體系中加入H2O(15 mL)淬滅反應(yīng)，隨后轉(zhuǎn)至分液漏斗，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(20 mL×1)洗滌。分液后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓除去有機(jī)溶劑，用硅膠柱層析分離純化[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=8∶1]，即得到純凈的產(chǎn)物，收率 85%。

1.2.2化合物Ⅱ(N-嘧啶-2-苯基吲哚)的合成(C-H活化/芳化反應(yīng))

在10 mL的Schlenk反應(yīng)管中依次加入化合物Ⅰ(0.2 mmol，39.0 mg)、苯硼酸(0.4 mmol，48.8 mg)、三氟乙酸銀(0.8 mmol，176.7 mg)、催化劑[RhCp*Cl2]2[1%(摩爾分?jǐn)?shù))，1.24 mg]以及CH3OH(1.0 mL)。置于60 ℃油浴中反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)至完全。反應(yīng)混合物用硅藻土濾去不溶物，用CH2Cl2(15 mL)洗滌，減壓除去有機(jī)溶劑，用硅膠柱層析分離純化 [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)= 5∶1]，即得到純凈的產(chǎn)物，收率98%。

1.2.3化合物Ⅲ(2-苯基吲哚)的合成

N2保護(hù)下，在50 mL兩口瓶?jī)?nèi)加入化合物Ⅱ(2.0 mmol，542.6 mg)，并溶于DMSO(15 mL)中，攪拌均勻后冰浴冷卻，向溶液中加入EtONa(10.0 mmol，680.0 mg)。加畢后置于110 ℃油浴中反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)至完全。向體系中加入H2O(15 mL)淬滅反應(yīng)，隨后轉(zhuǎn)至分液漏斗，用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(20 mL×1)洗滌。分液后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓除去有機(jī)溶劑，用硅膠柱層析分離純化 [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1]，即得到純凈的產(chǎn)物，收率 99%。

1.2.4化合物Ⅳ的合成(C-H活化/環(huán)化反應(yīng))

在10 mL的Schlenk反應(yīng)管中依次加入化合物Ⅲ(0.25 mmol，48.3 mg)、二苯基乙炔(0.30 mmol，53.5 mg)、催化劑[RhCp*Cl2]2(0.005 mmol，3.0 mg)、Cu(OAc)2·H2O (0.025 mmol，5.0 mg)、 Na2CO3(0.50 mmol，53.0 mg)以及二甲苯(1.5 mL)，密封后安置O2氣球(800 mL)并置于100 ℃油浴中反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)至完全。反應(yīng)混合物用硅藻土濾去不溶物，用CH2Cl2(20 mL)洗滌，減壓除去有機(jī)溶劑，用硅膠柱層析分離純化 [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1]，即得到純凈的產(chǎn)物，收率 95%。

2結(jié)果與討論

2.1　化合物的結(jié)構(gòu)表征

化合物Ⅰ，白色固體，收率85%，m.p.85～86 ℃。 IR，ν，cm-1：1 570，1 535，1 465，1 312，1 089，1 064，982，915，773，741，722；1HNMR(400 MHz，CDCl3)，δ： 8.85 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.64 (d，J=4.8 Hz，2H)，8.26 (d，J=3.7 Hz，1H)，7.64 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.33 (t，J=7.7 Hz，1H)，7.25 (t，J=7.5 Hz，1H)，7.07 (t，J=4.8 Hz，1H)，6.70 (d，J=3.6 Hz，1H)；13CNMR (100 MHz，CDCl3)，δ： 158.1，157.8，135.4，131.3，125.8，123.7，122.0，120.9，116.3，116.2，106.9； HRMS，m/z： calcd for C12H9N3Na [M+Na+] 218.0689，found 218.0693。

化合物Ⅱ，白色固體，收率98%，m.p.126～127 ℃。 IR，ν，cm-1：1 560，1 428，1 365，898，845，818，763，742，690；1HNMR (400 MHz，CDCl3)，δ： 8.66 (d，J=4.8 Hz，2H)，8.13 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.65 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.35～7.23 (m，7H)，7.10 (t，J=4.8 Hz，1H)，6.81 (s，1H)；13CNMR (400 MHz，CDCl3)，δ： 158.2，158.2，140.5，138.1，134.0，129.4，128.2，128.1，127.2，123.6，122.2，120.7，117.6，112.8，108.2； HRMS，m/z：calcd for C18H14N3[M+H+] 272.1182，found 272.1187。

化合物Ⅲ，白色固體，收率99%，m.p.178～179 ℃。IR，ν，cm-1：3 445，1 565，1 457，873，748，689；1HNMR (400 MHz，CDCl3)，δ：8.29 (s，1H)，7.64 (t，J=7.4 Hz，3H)，7.50～7.36 (m，3H)，7.31 (t，J=7.4 Hz，1H)，7.20 (dd，J=15.7，8.5 Hz，1H)，7.12 (t，J=7.4 Hz，1H)，6.82 (d，J=1.2 Hz，1H);13CNMR (400 MHz，CDCl3)，δ:137.9，136.8，132.4，129.3，129.0，127.8，125.1，122.2，120.7，120.3，111.0，99.9；HRMS,m/z：calcd for C18H14N3[M+H+] 272.1182，found 272.1187。

化合物Ⅳ，淡黃色固體，收率95%,m.p.224～225 ℃。IR，ν，cm-1：1 573，1 445，1 380，1 233，1 067，898，712，684;1HNMR (400 MHz，CDCl3)，δ:8.30 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.79 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.50 (t，J=8.6 Hz，1H)，7.41 (s，1H)，7.39～7.29 (m，6H)，7.27～7.13 (m，7H)，6.81 (t，J=7.8 Hz，1H)，5.99 (d，J=8.7 Hz，1H);13CNMR (400 MHz，CDCl3)，δ：136.7，136.0，135.8，135.2，132.6，131.7，130.7，130.2，129.6，128.6，128.5，127.7，127.2，127.0，126.6，126.2，125.3，123.2，121.5，121.3，120.2，114.5，94.1;HRMSm/z：calcd for C28H19N [M+H+] 370.1590，found 370.1598。

2.2　C-H活化/芳化反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2.1氧化劑對(duì)反應(yīng)的影響

在獲得了化合物Ⅰ的基礎(chǔ)上，對(duì)反應(yīng)關(guān)鍵步驟C-H活化/芳化反應(yīng)進(jìn)行簡(jiǎn)單的條件優(yōu)化。在甲醇作為溶劑、60 ℃的反應(yīng)條件下，使用過(guò)渡金屬[RhCp*Cl2]2作為催化劑，用量為1%(摩爾分?jǐn)?shù))；苯硼酸作為芳基化試劑，用量為2.0 eq.，考察氧化劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

從表1可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用Cu(OAc)2和Ag2O作為氧化劑時(shí)，反應(yīng)24 h后原料未反應(yīng)完全，收率分別為53%和55%(1#、2#)。當(dāng)使用AgOAc作為氧化劑時(shí)，反應(yīng)能夠在24 h內(nèi)完成，收率提高到91%(3#)。當(dāng)使用AgNO3和Ag2CO3作為氧化劑時(shí)，反應(yīng)收率不太理想(4#、5#)。當(dāng)氧化劑更換為AgOOCCF3時(shí)，反應(yīng)能夠在6 h內(nèi)完成，并且收率進(jìn)一步提高到98%(6#)。隨后，對(duì)AgOOCCF3用量進(jìn)行了考察。當(dāng)AgOOCCF3用量降低為3.5 eq.時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中有少量原料未轉(zhuǎn)化完全，收率降低為90%，且反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)到12 h(7#)；當(dāng)繼續(xù)降低AgOOCCF3用量時(shí)，原料不僅沒(méi)有轉(zhuǎn)化完全，并且反應(yīng)時(shí)間也很長(zhǎng)，收率顯著下降(8#、9#)?？梢?jiàn)使用銀金屬氧化劑的陰離子以及氧化劑的用量對(duì)反應(yīng)具有較大的影響。

表1氧化劑對(duì)C-H活化/芳化反應(yīng)的影響

Tab.1Effect of oxidants on the C-H activation/arylation

實(shí)驗(yàn)號(hào)氧化劑用量/eq.反應(yīng)時(shí)間/h收率/%1#Cu(OAc)24.024532#Ag2O4.024553#AgOAc4.024914#AgNO34.012255#Ag2CO34.024596#AgOOCCF34.06987#AgOOCCF33.512908#AgOOCCF33.024789#AgOOCCF32.02451

注：反應(yīng)條件：化合物Ⅰ用量0.2 mmol，苯硼酸用量0.4 mmol，[RhCp*Cl2]21.0%(摩爾分?jǐn)?shù))，甲醇1.0 mL，反應(yīng)溫度60 ℃；收率為分離收率。

2.2.2溶劑對(duì)反應(yīng)的影響(表2)

表2溶劑對(duì)C-H活化/芳化反應(yīng)的影響

Tab.2Effect of solvents on the C-H activation/arylation

實(shí)驗(yàn)號(hào)溶劑時(shí)間/h收率/%1#CH3OH6982#EtOH12953#i-PrOH24724#THF24215#CH3CN2486#CH2Cl224137#DMF24148#甲苯245

注：反應(yīng)條件：化合物Ⅰ用量0.2 mmol，苯硼酸用量0.4 mmol，[RhCp*Cl2]21.0%(摩爾分?jǐn)?shù))，AgOOCCF3用量0.8 mmol，溶劑1.0 mL，反應(yīng)溫度60 ℃;收率為分離收率。

從表2可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用甲醇為溶劑時(shí)，反應(yīng)可在6 h內(nèi)完成，收率高達(dá)98%(1#)。當(dāng)改用乙醇為溶劑時(shí)，反應(yīng)在12 h內(nèi)完成，收率為95%(2#)。當(dāng)改用異丙醇為溶劑時(shí)，收率明顯下降，為72%(3#)。THF、CH3CN、CH2Cl2、DMF以及甲苯都不是很好的溶劑，反應(yīng)收率均較低(4#～8#)?？梢?jiàn)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響較大，在質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)能獲得較好的效果。

2.2.3放大量實(shí)驗(yàn)

將反應(yīng)底物化合物Ⅰ的用量由0.2 mmol擴(kuò)大到5.5 mmol，達(dá)到克級(jí)規(guī)模進(jìn)行放大量實(shí)驗(yàn)(圖2)。反應(yīng)仍能夠順利進(jìn)行且反應(yīng)效率沒(méi)有受到影響，以96%的收率獲得C-H活化/芳化的產(chǎn)物。因此，銠催化的C-H活化/芳化反應(yīng)在某些程度能夠進(jìn)行放大量實(shí)驗(yàn)，為多環(huán)吲哚的大規(guī)模生產(chǎn)提供了一定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

圖2　克級(jí)規(guī)模的實(shí)驗(yàn) Fig.2　Gram-scale experiment

3結(jié)論

通過(guò)簡(jiǎn)單易得的吲哚為起始原料，使用容易安置和移除的嘧啶作為導(dǎo)向基團(tuán)，以C-H活化/芳化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)了N-嘧啶-2-苯基吲哚的合成。通過(guò)簡(jiǎn)便方法移除該中間體上的嘧啶導(dǎo)向基團(tuán)，以C-H活化/環(huán)化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)了新型吲哚[2，1-a]異喹啉的高效構(gòu)建。所有化合物均采用IR、NMR、HRMS進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。

參考文獻(xiàn)：

[1]SOMEI M，YAMADA F.Simple indole alkaloids and those with a non-rearranged monoterpenoid unit[J].Natural Product Reports，2005，22(1)：73-103.

[2]HUMPHREY G R，KUETHE J T.Practical methodologies for the synthesis of indoles[J].Chemical Reviews，2006，106(4)：2875-2911.

[3]BANDINI M，EICHHOLZER A.Catalytic functionalization of indoles in a new dimension[J].Angewandte Chemie International Edition，2009，48(5)：9608-9644.

[4]張紅.吲哚衍生物合成方法研究新進(jìn)展[J].化學(xué)與粘合，2010，32(3)：42-45.

[5]DAVIES H M L，MANNING J R.Catalytic C-H functionalization by metal carbenoid and nitrenoid insertion[J].Nature，2008，451(7177)：417-424.

[6]LEOW D，LI G，MEI T S，et al.Activation of remote meta-C-H bonds assisted by an end-on template[J].Nature，2012，486(7404)：518-522.

[7]LYONS T W，SANFORD M S.Palladium-catalyzed ligand-directed C-H functionalization reactions[J].Chemical Reviews，2010，110(2)：1147-1169.

[8]ACKERMANN L.Carboxylate-assisted transition-metal-catalyzed C-H bond functionalizations：Mechanism and scope[J].Chemical Reviews，2011，111(3)：1315-1345.

[9]MCMURRAY L，O′HARA F，GAUNT M J.Recent developments in natural product synthesis using metal-catalysed C-H bond functionalisation[J].Chemical Society Reviews，2011，40(12)：1885-1898.

[10]DING S，SHI Z，JIAO N.Pd(Ⅱ)-catalyzed synthesis of carbolines by iminoannulation of internal alkynesviadirect C-H bond cleavage using dioxygen as oxidant[J].Organic Letters，2010，12 (7)：1540-1543.

[11]WANG L，GUO W，ZHANG X X，et al.Synthesis of indolo [1,2-a]quinoxalinesviaa Pd-catalyzed regioselective C-H olefination/cyclization sequence[J].Organic Letters，2012，14(3)：740-743.

Highly Efficient Synthesis of A Novel Indolo[2,1-a]isoquinoline

DerivativeviaC-H Activation Strategy

WANG Liang，CHEN Yu-ting，DU Yi-na，GU Chang-han，PENG Wang-ming

(KeyLaboratoryofOptoelectronicChemicalMaterialsandDevicesofMinistryof

Education，JianghanUniversity，Wuhan430056,China)

Abstract：The intermediate N-pyrimidyl-2-phenyl-indole was highly efficient synthesized with indole as raw material and the easily installable and removable pyrimidyl group as directing group.The C-H activation/arylation was the key step for the synthesis of N-pyrimidyl-2-phenyl-indole compound.After removal of the pyrimidyl group under simple reaction conditions，the novel indolo[2,1-a]isoquinoline derivative could be successfully synthesized via C-H activation/cyclization.The optimal reaction conditions were established by examining the effect of oxidants and solvents.The gram-scale experiments was conducted under the optimal reaction conditions.The structures of all compounds were characterized by IR，NMR and HRMS.

Keywords：indole；directing group；C-H activation；polycyclic indoles