唑來膦酸聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效觀察*

胡翔燕　關(guān)徐濤　高萍　王冰

(1.山東體育學(xué)院醫(yī)療保健中心, 山東 濟(jì)南 250000; 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)2013博士研究生班， 山東 濟(jì)南 250000；

3.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院, 河南 鄭州 450000)

唑來膦酸聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效觀察*

胡翔燕1關(guān)徐濤2高萍3王冰3

(1.山東體育學(xué)院醫(yī)療保健中心, 山東 濟(jì)南 250000; 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)2013博士研究生班， 山東 濟(jì)南 250000；

3.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院, 河南 鄭州 450000)

【摘要】目的探討唑來膦酸注射液配合長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑化療治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)骨轉(zhuǎn)移的療效。方法將48例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為唑來膦酸注射液加化療組(治療組)及單純化療組(對(duì)照組)各24例，治療組接受包括唑來膦酸治療、化療、支持治療的綜合治療，觀察骨轉(zhuǎn)移灶改變情況，疼痛改善情況，血清AKP、血清鈣以及肌酐的改變情況。對(duì)照組接受化療及支持治療，且化療方案同治療組。兩組患者在治療兩個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，對(duì)比兩組的疼痛緩解率、血清AKP、血清鈣以及肌酐的變化。結(jié)果治療組的疼痛緩解率明顯高于對(duì)照組，且治療組血清AKP、血清鈣在治療后明顯下降(均P<0.05)；血清肌酐在治療前后無明顯改變(P>0.05)。結(jié)論唑來膦酸治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移止疼效果好，安全且不良反應(yīng)較小，與化療配合效果更佳。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移； 唑來膦酸； 化療； 長(zhǎng)春瑞濱

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的75%～80%[1]。約80%的NSCLC患者在就診時(shí)已屬晚期，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)。而肺癌中30%～55%的患者在病程中都會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，且骨轉(zhuǎn)移最常發(fā)部位是脊柱、骨盆、肋骨和四肢骨[2，3]。根據(jù)TNM分期，骨轉(zhuǎn)移病人均屬于Ⅳ期，晚期肺癌僅做最佳支持治療，中位生存率約4～6個(gè)月。用第3代含鉑方案，中位生存期可延長(zhǎng)至8～12個(gè)月。骨轉(zhuǎn)移在臨床上多表現(xiàn)為骨骼疼痛及活動(dòng)障礙，高鈣血癥，病理性骨折以及神經(jīng)壓迫等癥狀，嚴(yán)重影響病人的生存質(zhì)量。二膦酸鹽是目前公認(rèn)的治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的有效藥物，而長(zhǎng)春瑞濱也廣泛應(yīng)用于NSCLC臨床。2012年10月～2013年10月，我們將48例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為唑來膦酸+長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案化療組及單純化療組進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，唑來膦酸配合長(zhǎng)春瑞濱+順鉑化療取得了較滿意療效,現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料48例NSCLC患者均為無手術(shù)指征或患者拒絕手術(shù)，初次接受化療或經(jīng)紫杉醇聯(lián)合順鉑以及吉西他濱聯(lián)合順鉑化療失敗的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC，且經(jīng)ECT或者M(jìn)RI明確提示有骨質(zhì)破壞的患者。②有客觀療效評(píng)價(jià)依據(jù)。③能進(jìn)全流或半流飲食。④化療前血像及肝、腎功能基本正常，無高血壓病、糖尿病史。⑤KPS評(píng)分≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重惡病質(zhì)病人，無法耐受化療。②妊娠期婦女。③對(duì)雙磷酸鹽類藥物有過敏史者。48例患者中男25例，女23例，年齡32～78歲，中位年齡57歲；按國(guó)際抗癌聯(lián)盟TNM分期[3]均為Ⅳ期病人。按入院先后隨機(jī)分為唑來膦酸加化療組(治療組)和單純化療組(對(duì)照組)各24例。兩組患者在性別、年齡、TNM分期及病理類型等方面差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法治療組：接受包括唑來膦酸治療、化療、支持治療的綜合治療，化療方案為：長(zhǎng)春瑞濱注射液(NVB)25mg/m2，第1、8天靜脈推注，順鉑注射液(DDP)20mg/m2，第2～5天靜脈滴注，每21天為1個(gè)周期，共4個(gè)周期；支持治療包括：5-HL受體拮抗劑預(yù)防嘔吐，出現(xiàn)骨髓抑制者給予重組人粒集落刺激因子治療，其中治療組在化療間歇期使用唑來膦酸4mg加入生理鹽水100ml中靜脈滴注，時(shí)間>15min，每月使用1次，連用4次。對(duì)照組只進(jìn)行化療，且化療方案及支持治療同治療組。兩組患者均在治療兩個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1骨轉(zhuǎn)移病灶完全緩解(CR)：經(jīng)影像學(xué)或者核醫(yī)學(xué)等相關(guān)檢查，所有病灶在4個(gè)治療周期后完全消失；部分緩解(PR)：經(jīng)相關(guān)檢查與治療前對(duì)比，發(fā)現(xiàn)溶骨性病灶較前縮小，或者密度較前減少；無改變(NC):病變無變化；進(jìn)展(PD)：病灶較前增大或者出現(xiàn)新病灶。

1.3.2疼痛分級(jí)及止痛效果疼痛效果評(píng)價(jià)采用國(guó)際上通用的國(guó)際衛(wèi)生組織疼痛程度分級(jí)法(VAS)[4],分別于病人治療前后進(jìn)行評(píng)定，具體分為4個(gè)等級(jí)。0級(jí)為無痛；1級(jí)為輕度疼痛,不影響睡眠，可正常生活；2級(jí)為中度疼痛，睡覺受影響，需要應(yīng)用一般性止痛藥；3級(jí)為重度疼痛，需要應(yīng)用第三階梯止痛藥物。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：CR：治療后完全無痛；PR:能正常生活，疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本上不受干擾；MR(輕度緩解)：疼痛較給藥前減輕，但仍影響睡眠；NR：與用藥前相比無改善或者加重。

1.3.3血清生化指標(biāo)在治療前、每周期用藥后均行生化檢查，觀測(cè)血清AKP、血清鈣及肌酐的變化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行處理，以修正χ2及t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1骨轉(zhuǎn)移病灶治療組完全緩解4例(16.67%)，部分緩解13例(54.17%)，總有效率為70.8%；對(duì)照組完全緩解4例(16.67%)，部分緩解3例(12.5%)，總有效率為29.3%。治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2止痛效果評(píng)價(jià)治療組治療后總有效率(83.3%)優(yōu)于對(duì)照組(41.7%)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者治療前后疼痛緩解率比較(n)

2.3唑來膦酸對(duì)血清AKP的影響治療組病人在治療前血清AKP值為(130±80)IU/L，治療后下降至(80±35)IU/L，治療前后差異有顯著性(P<0.05)；對(duì)照組治療前血清AKP為(120±65)IU/L，在單純應(yīng)用化療藥物治療后血清AKP也有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2　唑來膦酸治療前后對(duì)血清AKP的影響±s)

2.4唑來膦酸對(duì)血清鈣的影響治療組中原有的10例高鈣血癥患者經(jīng)唑來膦酸配合化療藥物治療后均降至正常值，而對(duì)照組中8例高鈣血癥者，經(jīng)治療后均有下降，但有3例仍高于正常值。

2.5不良反應(yīng)治療組和對(duì)照組均出現(xiàn)因化療而引起的骨髓抑制和消化道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少及惡心嘔吐，經(jīng)支持治療后均恢復(fù)正常。而應(yīng)用唑來膦酸后有5例病人出現(xiàn)發(fā)熱，發(fā)生率為20.8%，體溫最高39℃，應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛類藥物后體溫均降至正常。出現(xiàn)肌肉酸痛以及乏力等類似感冒藥癥狀者2例，發(fā)生率為8.3%，未經(jīng)治療，兩天后自行緩解。病人血清肌酐改變不明顯，均未出現(xiàn)明顯的腎功能損害，兩組間差異無顯著性(P>0.05 )，見表3。

表3　治療前后血清肌酐變化評(píng)價(jià)±s)

3討論

肺癌骨轉(zhuǎn)移是晚期肺癌較為常見的并發(fā)癥，相關(guān)研究表明，NSCLC中腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的幾率最高，其次是鱗癌[5]。而骨轉(zhuǎn)移大多以溶骨性破壞為主，骨轉(zhuǎn)移若不及時(shí)就診，常?？蓪?dǎo)致病理性骨折，疼痛，神經(jīng)壓迫，甚至截癱的發(fā)生。骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的主要機(jī)制是由于破骨細(xì)胞分泌甲狀旁腺相關(guān)性縮氨酸物質(zhì)，激活其自身功能，促使骨質(zhì)破壞。一般認(rèn)為，破骨細(xì)胞直接浸潤(rùn)骨膜以及周圍組織造成骨質(zhì)破壞，引起疼痛的發(fā)生[6]。骨轉(zhuǎn)移初期大多表現(xiàn)為間歇性疼痛，而隨著病情的進(jìn)展疼痛加劇為持續(xù)性疼痛，此種疼痛影響病人生活質(zhì)量，所以在臨床上越來越重視骨轉(zhuǎn)移的防治。

目前治療晚期NSCLC骨轉(zhuǎn)移的方法主要包括止痛藥物治療、雙膦酸鹽類藥物治療、生物靶向治療、核素治療、放療、化療以及嚴(yán)重椎體骨質(zhì)破壞時(shí)外科行骨水泥置入術(shù)等姑息治療。各種治療方案均有優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)，止痛藥物的三階梯應(yīng)用起效較快，但是長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致消化道反應(yīng)以及便秘等不良反應(yīng)。生物靶向治療目前由于價(jià)格昂貴而療效有待進(jìn)一步研究。核素治療以及放療對(duì)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤的止痛有一定療效，但是對(duì)骨外病灶無治療作用，還能導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制，尤其放療在照射劑量和照射方法上有很大的差異。而全身化療為原發(fā)腫瘤敏感的骨轉(zhuǎn)移癌痛的首選治療方案,但是NSCLC骨轉(zhuǎn)移僅靠化療有效率為40%左右[7，8],化療在延長(zhǎng)患者生存期等方面具有一定的作用。長(zhǎng)春瑞濱主要通過抑制著絲點(diǎn)微管蛋白的聚合，使細(xì)胞分裂處于有絲分裂中期，其對(duì)于NSCLC患者有效而被廣泛應(yīng)用于臨床?；煹膬?yōu)勢(shì)在于一旦疼痛緩解常常可持續(xù)整個(gè)治療周期，但是由于大多數(shù)化療藥物不能透過骨組織屏障,而且骨質(zhì)破壞后其修復(fù)是一個(gè)緩慢的過程，短時(shí)間內(nèi)化療藥物不能起到十分滿意的療效。此外，由化療造成的消化道反應(yīng)和骨髓抑制也在臨床上限制了療效的評(píng)價(jià)。

雙膦酸鹽類藥物是近30年發(fā)展起來的一類新藥物，對(duì)惡性腫瘤晚期發(fā)生的骨轉(zhuǎn)移有明顯的止痛效果，可以抑制破骨細(xì)胞活性。其主要機(jī)制[9]是與骨小梁結(jié)合后阻止腫瘤細(xì)胞與骨質(zhì)結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用。國(guó)外臨床試驗(yàn)表明，雙膦酸鹽類藥物已經(jīng)被應(yīng)用于治療多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌及其他各種實(shí)體瘤的骨轉(zhuǎn)移[3]。唑來膦酸是第三代雙膦酸類藥物，和第一、二代雙膦酸鹽類藥物相比活性更強(qiáng)，作用時(shí)間更長(zhǎng)，給藥的劑量更小。有報(bào)道稱唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移疼痛可達(dá)到80%以上，而對(duì)骨的親和力是帕米膦酸二鈉的850倍[10]。本研究結(jié)果顯示，治療組降低骨轉(zhuǎn)移所致疼痛的總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。治療組病人在治療前后的血清堿性磷酸酶(AKP)差異有顯著性(P<0.05)；而對(duì)照組治療后的血清AKP雖有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示唑來膦酸在某種程度上可以抑制破骨細(xì)胞活性，防止新的轉(zhuǎn)移灶發(fā)生。本研究中兩組患者的血清鈣都有所下降，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且使用唑來膦酸后并未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

4結(jié)論

唑來膦酸聯(lián)合NP方案治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移具有協(xié)同作用，與化療聯(lián)合使用可以達(dá)到緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛以及控制轉(zhuǎn)移灶，提高晚期肺癌患者的生存時(shí)間，且副作用較小，臨床可以推廣使用。

【參考文獻(xiàn)】

[1]張力．非小細(xì)胞肺癌輔助化療的熱點(diǎn)問題[J]．中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(2)：86-87.

[2]Molina JR，Yang P，Cassivi SD，etal．Non-small cell lung cancer：epidemiology，risk factors，treatment，and survivorship[J]．Mayo ClinPrco,2008，83(5)：584.

[4]盧喜， 俞婷婷，王義海袁，等.常規(guī)分割放療聯(lián)合唑來磷酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的有效性及安全性評(píng)價(jià)[J].新疆醫(yī)學(xué)，2014，(44):26-27.

[5]孫燕. 內(nèi)科腫瘤學(xué) [M] . 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2001:227.

[6]桂文來，劉增禮，楊儀，等． 256例肺癌骨轉(zhuǎn)移核素骨顯像的特點(diǎn)分析[J]. 蘇州大學(xué)學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版，2005，25( 3) : 476-487.

[7]孫輝，周均田，張燕軍,等.注射用唑來膦酸治療惡性腫瘤引起的溶骨性骨轉(zhuǎn)移疼痛臨床研究報(bào)告[J].中國(guó)腫瘤臨床,2005，32( 15) : 885-888.

[7]Richard BP.Cancer pain management an essential component of comprehensive cancer care[M]. In:Philip R.Clinical oncology,北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:865.

[8]丁永為.對(duì)肺癌疼痛鎮(zhèn)痛作用的臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù),2005, 12(3):28.

[9]趙琪.唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移性疼痛效果分析[J].咸寧學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2006,205:420.

[10] 黃沂,林學(xué)德,張志鋒,等.帕米膦酸鈉結(jié)合化療治療肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的療效[J].福建醫(yī)藥雜志,2005,27(1):31.

Effect of zoledronic acid injection and vinorelbine combined with cisplatin on non-small cell lung cancer with bone metastasesHU Xiangyan1,GUAN Xutao2,Gao Ping3,etal

(1.ShandongPhysicalEducationInstitute,Jinan250000,China;

2. 2013PhD,ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250000,China;

3.TheFirstAffiliatedHospitalofHenanCollegeofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou450000,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the effect of zoledronic acid injection and vinorelbine combined with cisplatin on non-small

cell lung cancer with bone metastases.Methods48 patients with non-small cell lung cancer and bone metastasis were randomly divided into treatment group treated with zoledronic acid injection and vinorelbine combined with cisplatin (24 cases) and control group treated with of pure chemotherapy group (24 cases). The treatment of treatment group included zoledronic acid injection and vinorelbine combined with cisplatin, support of comprehensive treatment. The improvement of bone metastases pain to the situation, AKP, serum calcium and serum creatinine were observed. The control group was treated with chemotherapy and support treatment. The curative effect, pain relief rate, the change of AKP, serum calcium and serum creatinine were observed. ResultsPain remission rate of treatment group was obviously higher than that of control group. The serum AKP and serum calcium of the treatment group significantly decreased after treatment. Serum creatinine has no obvious change before and after therapy. ConclusionZoledronic acid injection to treat non-small cell lung cancer (NSCLC) bone metastases is effective and safe.

【Key words】

(收稿日期：2014-09-11； 修回日期： 2015-06-24； 編輯： 母存培)

通訊作者：高萍,Tel:13589139402

基金項(xiàng)目：河南省教育廳自然科學(xué)基金(200510471009， 2011A 360008)

【中圖分類號(hào)】R 734.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.09.016