中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所李國(guó)紅：帶著興趣放下功利做科學(xué)

龐澤欣

李國(guó)紅，2003年在德國(guó)馬普細(xì)胞生物學(xué)研究所（海德堡大學(xué)生物系）獲博士學(xué)位，2009年在美國(guó)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究院獲博士后，迄今以“百人計(jì)劃”研究員的身份在中科院生物物理所做研究

1953年，沃森和克里克發(fā)表了現(xiàn)代生物學(xué)中里程碑式的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。為了更好地了解DNA如何包裝成染色體，科學(xué)家們一直致力于與破解裝配過程中的各種結(jié)構(gòu)。然而，染色質(zhì)包裝過程中的承上啟下的一個(gè)關(guān)鍵部分——30nm染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，自被觀察到起就一直伴隨著爭(zhēng)議與困惑。直至61年后，美國(guó)《科學(xué)》雜志刊發(fā)了一篇論文：科學(xué)家終于首次解析出30nm染色質(zhì)的高清晰三維結(jié)構(gòu)。做出這一成果的科研團(tuán)隊(duì)由中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所的李國(guó)紅和朱平共同帶領(lǐng)。30nm染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這一困擾了學(xué)界數(shù)十年的結(jié)構(gòu)，才終于被中國(guó)科學(xué)家解析出來(lái)。

李國(guó)紅先在 武漢大學(xué)病毒系和北京醫(yī)科大學(xué)生物物理系學(xué)習(xí)，后到國(guó)外深造，2003年在德國(guó)馬普細(xì)胞生物學(xué)研究所（海德堡大學(xué)生物系）獲博士學(xué)位，2009年在美國(guó)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究院獲博士后，迄今以“百人計(jì)劃”研究員的身份在中科院生物物理所做研究。

李國(guó)紅來(lái)自湖北省黃石市的一個(gè)普通農(nóng)民家庭，父親在他們的小山村里也算是知識(shí)分子了，所以小時(shí)候在父親的影響下，李國(guó)紅一直很喜歡學(xué)習(xí)，成績(jī)?cè)趯W(xué)校也一直名列前茅。經(jīng)過自己十幾年的寒窗苦讀，李國(guó)紅在1991年考上了武漢大學(xué)病毒學(xué)系，也成為村里的第一個(gè)大學(xué)生。在本科四年時(shí)光里，經(jīng)過基礎(chǔ)課和專業(yè)基礎(chǔ)課的學(xué)習(xí)，李國(guó)紅慢慢地喜愛上了免疫學(xué)，特別是免疫細(xì)胞的發(fā)育和分化，于是他碩士研究生選擇了北京醫(yī)科大學(xué)生物物理系。

李國(guó)紅回憶道，“現(xiàn)在想想，北京醫(yī)科大學(xué)的三年是我人生中最重要的三年，這三年里不但遇到兩位非常好的導(dǎo)師，他們影響了我的整個(gè)學(xué)術(shù)生涯”。 在1997年，他面臨著畢業(yè)后的選擇，是繼續(xù)在國(guó)內(nèi)讀博士，還是出國(guó)留學(xué)。但是一次偶然的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，改變了他的人生軌跡：“我們?cè)谘芯考?xì)胞骨架蛋白與細(xì)胞膜的相互作用過程中，意外發(fā)現(xiàn)魚精蛋白能夠直接與細(xì)胞骨架蛋白相互作用，于是他們繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞骨架蛋白也能夠與組蛋白相互作用，表明細(xì)胞骨架蛋白可能具有結(jié)合染色質(zhì)的能力，從而可能參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控。”這一發(fā)現(xiàn)，使他的研究興趣一下子轉(zhuǎn)到染色質(zhì)與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控方向上。

于是李國(guó)紅申請(qǐng)到了去德國(guó)馬普細(xì)胞生物學(xué)研究所的Peter Traub教授的實(shí)驗(yàn)室，這實(shí)驗(yàn)室一直專注在研究細(xì)胞骨架蛋白中等維絲在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的功能，這也是他當(dāng)時(shí)非常感興趣的研究方向。在當(dāng)時(shí)這研究屬于是偏冷門的領(lǐng)域，所以李國(guó)紅的研究論文沒有發(fā)在很好的期刊上，但這幾年嚴(yán)格的科學(xué)訓(xùn)練打下了扎實(shí)的生物化學(xué)和生物物理基礎(chǔ)，同時(shí)培養(yǎng)了他對(duì)科學(xué)和實(shí)驗(yàn)務(wù)實(shí)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，也激發(fā)了他對(duì)科學(xué)未知世界不斷探索的興趣。

留學(xué)生：能給我們介紹下這是一個(gè)什么樣的研究嗎？

李國(guó)紅：這是一項(xiàng)非?；A(chǔ)的研究，簡(jiǎn)單地說(shuō)是研究我們基因組如何包裝。我們知道，在高等生物個(gè)體中，不同類型的細(xì)胞含有相同的DNA遺傳信息，但卻具有不同的生物學(xué)功能。生物學(xué)中一個(gè)最根本，卻又懸而未決的問題是：擁有相似或相同DNA的細(xì)胞乃至物種，是怎樣決定各自不同命運(yùn)的？

構(gòu)成人體的細(xì)胞形態(tài)大小各異，大的細(xì)胞如卵子直徑可以達(dá)到130 微米左右，小一些的細(xì)胞直徑只有5—6 微米。一個(gè)人體細(xì)胞中的基因組DNA長(zhǎng)度加起來(lái)長(zhǎng)達(dá)2米。這么長(zhǎng)的基因組DNA到底是如何被“塞”到平均直徑僅有幾微米的細(xì)胞核里去的呢？

在現(xiàn)代生物學(xué)的教科書里，這一過程是通過染色質(zhì)折疊來(lái)完成的，四步折疊分別對(duì)應(yīng)著染色質(zhì)的四種結(jié)構(gòu)：第一級(jí)結(jié)構(gòu)是核小體，它是DNA雙螺旋“繩子”纏繞在組蛋白上而形成的;第二級(jí)結(jié)構(gòu)是核小體進(jìn)一步螺旋化形成30nm螺線管，這里6個(gè)核小體組成一圈形成中空結(jié)構(gòu)的管狀螺旋體，即30nm染色質(zhì)纖維;第三級(jí)結(jié)構(gòu)是由螺線管再進(jìn)一步螺旋化成為直徑0.4微米的筒狀體，也稱為超螺旋體;第四級(jí)結(jié)構(gòu)就是可以在光學(xué)顯微鏡下看到的染色體，它是由超螺旋體進(jìn)一步折疊盤繞成的。

以上關(guān)于基因組DNA的凝縮模型，是目前科學(xué)界關(guān)于DNA、染色質(zhì)和染色體組成的基本認(rèn)識(shí)。但是，由于缺乏一個(gè)系統(tǒng)性的、合適的研究手段和體系，目前針對(duì)30nm染色質(zhì)纖維這一超大分子復(fù)合體的組裝和調(diào)控機(jī)理展開的研究還十分有限，它的精細(xì)結(jié)構(gòu)組成也備受爭(zhēng)議。30多年來(lái)，30nm染色質(zhì)纖維高級(jí)結(jié)構(gòu)研究一直是現(xiàn)代分子生物學(xué)領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)之一，這也正是我們所研究的科學(xué)問題。

我們和朱平實(shí)驗(yàn)室合作，在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了長(zhǎng)篇研究論文，用冷凍電鏡的方法，我們發(fā)現(xiàn)了30nm染色質(zhì)纖維的左手雙螺旋結(jié)構(gòu)?！犊茖W(xué)》雜志同期配有英國(guó)劍橋大學(xué)Andrew Travers博士的評(píng)述文章“The 30-nm Fiber Redux”，同時(shí)還配有“Double helix， Doubled”的評(píng)述。這一重大研究成果在國(guó)內(nèi)外都引起了強(qiáng)烈反響，被多家國(guó)內(nèi)外媒體廣泛報(bào)道，同時(shí)也更加激勵(lì)我在染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)及其表觀遺傳調(diào)控領(lǐng)域去發(fā)現(xiàn)更多的科學(xué)真理。

留學(xué)生：美國(guó)《科學(xué)》雜志形容這一結(jié)構(gòu)是“迄今解析的最有挑戰(zhàn)性的結(jié)構(gòu)之一”，破解這個(gè)結(jié)構(gòu)為什么重要？

李國(guó)紅：一是了解這個(gè)結(jié)構(gòu)讓我們對(duì)基因組的折疊模式有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。更重要的一點(diǎn)，這為理解表觀遺傳調(diào)控提供了一個(gè)結(jié)構(gòu)上的基礎(chǔ)。30nm染色質(zhì)是以4個(gè)核小體為結(jié)構(gòu)單元扭曲形成的，這種結(jié)構(gòu)單元中的空隙剛好為表觀遺傳調(diào)控提供了一個(gè)窗口。

DNA甲基化怎么讓基因轉(zhuǎn)錄沉默、組蛋白的各種修飾怎么調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，30nm染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)為解釋這些表觀遺傳的基本問題提供了可能。表觀遺傳事件遍及發(fā)育、分化、干細(xì)胞、腫瘤發(fā)生和衰老過程等重要的生命活動(dòng)，后續(xù)我們要研究表觀遺傳調(diào)控的機(jī)理，就必須攻克這個(gè)結(jié)構(gòu)。

留學(xué)生：什么原因促使你回國(guó)繼續(xù)科研呢？

李國(guó)紅：經(jīng)過在美國(guó)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究院六年的科研訓(xùn)練，我學(xué)會(huì)了怎樣獨(dú)立地開展科學(xué)研究，并且找到了自己的科研興趣在哪里，從而確定了以后的課題研究方向。博士后末期，我需要思考在哪里找工作的問題了。在紐約大學(xué)，我有幸認(rèn)識(shí)了許瑞明教授，他當(dāng)時(shí)正考慮“千人計(jì)劃”回國(guó)去中科院生物物理所工作。后來(lái)在他的引薦下，我應(yīng)聘上了中科院生物物理所的“百人計(jì)劃”。2009年夏天，我在生物物理所開始組建自己的實(shí)驗(yàn)室，很幸運(yùn)地招聘了兩名得力的助手（陳萍博士：英國(guó)博士畢業(yè)回國(guó);傅繼歡博士：生物物理所博士畢業(yè)），她們幫助我把實(shí)驗(yàn)室所需要的儀器、設(shè)備和試劑等籌備起來(lái)，我本人也于2010年初懷著滿腔熱情正式回到科學(xué)院生物物理所，很快就可以開展科研工作了。

留學(xué)生：目前，國(guó)外跟國(guó)內(nèi)在科研氛圍和科研資源方面有什么差異？

李國(guó)紅：自從前幾年國(guó)家加大投入以后，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)的科研機(jī)構(gòu)，至少是在我們生物物理所這樣比較好的研究所里，科研條件一點(diǎn)不比國(guó)外差，甚至還要好一些。學(xué)術(shù)氛圍上其實(shí)也不比國(guó)外差。至于目前和國(guó)外不同的，可能就是國(guó)外很多實(shí)驗(yàn)室以博士后為研究主力，而我們以研究生為主，要從頭開始培養(yǎng)。

留學(xué)生：有些實(shí)驗(yàn)室似乎在把學(xué)生培養(yǎng)成技術(shù)員而不是研究者，作為導(dǎo)師你對(duì)這個(gè)問題怎么看？

李國(guó)紅：至少在目前，中國(guó)的科研文化和研究生培養(yǎng)是一件還有改進(jìn)空間的事。我們的硬件條件并不比國(guó)外差，但問題在于我們的創(chuàng)新能力。跟國(guó)內(nèi)其他地方的人比，我們的學(xué)生的確很努力，但是和最頂尖的學(xué)生比，他們還有不足的地方：

一個(gè)是興趣。我發(fā)現(xiàn)中國(guó)有很多學(xué)生隨大流：大家都來(lái)讀書，我也來(lái)讀，興趣變成得從讀的過程中培養(yǎng)起來(lái)——如果跟對(duì)了老板，課題做得順利，他就有興趣;要是進(jìn)了自己不喜歡的實(shí)驗(yàn)室，他就沒興趣了。國(guó)外的學(xué)生則是找到有興趣才去該去的地方。這涉及了研究生的輪轉(zhuǎn)問題。輪轉(zhuǎn)應(yīng)該是目前為止最好的一個(gè)體制，讓學(xué)生能夠接觸不同的實(shí)驗(yàn)室、不同的課題，再作出最正確的選擇。我覺得這是要提倡的，也是我們?cè)谘芯可囵B(yǎng)中需要改進(jìn)的部分。

第二個(gè)不足在博士后這個(gè)層次上。一些導(dǎo)師狠狠地用新來(lái)的學(xué)生，實(shí)際上有時(shí)候也是迫不得已。因?yàn)椴┦亢笕瞬藕苋狈Γ瑖?guó)外競(jìng)爭(zhēng)力比較強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)室有很好的博士后資源。你要想和他競(jìng)爭(zhēng)，你就得比他付出更多，我們現(xiàn)在似乎是在用學(xué)生去跟別人的博士后競(jìng)爭(zhēng)，這也是一個(gè)問題。

在研究生培養(yǎng)方面，我不會(huì)要求我的學(xué)生在多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)出成果。出成果固然重要，但對(duì)學(xué)生并不是最重要的，學(xué)生獨(dú)立科研的能力才是。所以我會(huì)給學(xué)生很多的機(jī)會(huì)。不過，國(guó)內(nèi)做科學(xué)有激情的學(xué)生非常少。國(guó)內(nèi)家長(zhǎng)對(duì)孩子的興趣和職業(yè)選擇進(jìn)行了太多干涉，這點(diǎn)跟國(guó)外還是有些差距。

留學(xué)生：對(duì)投身科研的年輕人有什么建議？

李國(guó)紅：相當(dāng)大一部分人小時(shí)候?qū)茖W(xué)肯定是感興趣的，但隨著年齡的增長(zhǎng)，最后留下來(lái)的人很少。我覺得現(xiàn)在中國(guó)人的骨子里有太多功利的思想?，F(xiàn)在大環(huán)境比較浮躁，年輕人不能靜下心來(lái)做事、尋找興趣。但做科學(xué)要把功利放在一邊，帶著功利做科學(xué)是做不好的?？蒲凶畲蟮臉啡ぴ谟谔接懽匀唤缥粗臇|西時(shí)的那種興奮感。