水通道蛋白與脊髓水腫的研究進(jìn)展

王東旭，許衛(wèi)兵

水通道蛋白與脊髓水腫的研究進(jìn)展

王東旭，許衛(wèi)兵

水孔蛋白脂類；脊髓損傷；水腫；綜述文獻(xiàn)

水通道蛋白（Aquaporin，AQP）最早由約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的美國(guó)科學(xué)家PeterAgre于1988年在研究人類紅細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)。最初被命名為類通道整合膜蛋白（channel-likeintegralmembraneprotein，CHIP28），1991年10月Carbrey等［1］第一次證明了CHIP28為AQP，確認(rèn)了其通透水分子的功能，從此AQP的研究正式拉開(kāi)序幕。目前哺乳動(dòng)物體內(nèi)AQP已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有13種（AQP-0～AQP-12），而廣泛存在于人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的是AQP-1、AQP-4和AQP9。有研究證明AQP在腦水腫［2］、脊髓水腫［3］等領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。通過(guò)研究AQP，給脊髓損傷的臨床治療提供幫助。

1 AQP的結(jié)構(gòu)

AQP是一類高度保守的蛋白，作為一個(gè)蛋白質(zhì)家族，各種亞型之間具有非常相似的蛋白序列及三維結(jié)構(gòu)。哺乳動(dòng)物水通道蛋白的分子大小為26× 106～34×106，氨基酸序列同源性為19％～52％［4］。

目前對(duì)AQP-1的研究最多，對(duì)AQP的結(jié)構(gòu)研究也以AQP-1為模型。AQP的三維結(jié)構(gòu)，目前被廣泛接受的是“沙漏模型”（hourglassmodel）［5］。AQP分子的三級(jí)結(jié)構(gòu)可概括為“一鏈兩列五環(huán)六區(qū)”［5］（見(jiàn)圖1）。一鏈：AQP由1條6次跨膜的膚鏈構(gòu)成，其C＇端和N＇端均位于胞內(nèi)，AQP-1的膚鏈含有269個(gè)氨基酸殘基，而AQP-4的膚鏈則由301個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成［6］。六區(qū)：膚鏈跨膜是由6個(gè)疏水跨膜區(qū)完成的，6個(gè)疏水跨膜區(qū)是以α螺旋的形式往返折疊跨膜。五環(huán)：6個(gè)疏水跨膜區(qū)由A、B、C、D、E，5條攆環(huán)依次連接，其中A、C、E環(huán)位于胞外，B、D環(huán)位于胞內(nèi)。兩列：B、E2環(huán)各含有1個(gè)高度保守的天冬酞胺—脯氨酸—丙氨酸（Asn-Pro-Ala，NPA）序列，這是大部分水通道蛋白中構(gòu)成孔道中心的序列。這個(gè)特異的序列在三維結(jié)構(gòu)上位于通道的核心，因此B、E環(huán)的任何變化都會(huì)影響到AQP的活性（見(jiàn)圖2）。但也有例外，AQP-11、AQP-12中僅含有1個(gè)NPA序列，通道的另一側(cè)則分別由天冬酞胺—脯氨酸—半朧氨酸（Asn-Pro-Cys，NPC）和天冬酞胺—脯氨酸—蘇氨酸（Asn-Pro-Thr，NPT）的氨基酸序列組成［7］。

圖1 AQP結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1 SchematicdiagramofAQPstructure

圖2 AQP沙漏模型示意圖Fig.2 SchematicdiagramofAQPhourglassmodel

在體內(nèi)AQP主要以同源四聚體的形式存在，與一般的離子通道不同，這4個(gè)亞單位并非環(huán)繞形成水通透的孔道，而是每個(gè)亞單位均獨(dú)立構(gòu)成孔道結(jié)構(gòu)，并且可以完成水通透等生理功能［8］。

2 AQP的分類與分布

根據(jù)AQPs家族成員一級(jí)結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)運(yùn)功能可將其分為3類［1，7，9］：?jiǎn)渭傾QP（water-selectiveAQPs）、水甘油通道蛋白（aquaglyceroporin）［1］和超水通道蛋白 （S-aquaporin/super-aquaporin）［9］。AQP-0、AQP-1、AQP-2、AQP-4、AQP-5、AQP-6屬于第一類，每個(gè)基因都含有4個(gè)外顯子，它們的外顯子與內(nèi)含子的連接部位相同，該組成員只對(duì)水有通透性。AQP-3、AQP-7、AQP-9、AQP-10屬于第二類，每個(gè)基因都含有6個(gè)外顯子，其外顯子與內(nèi)含子的連接部位和第一類水通道不同，該組成員對(duì)水和甘油皆有通透。AQP-8基因同樣含有6個(gè)外顯子，但外顯子和內(nèi)含子的大小和連接部位與前兩類均不同［10］，Carbrey等［1］在文獻(xiàn)中也并未將AQP-8劃入前兩類。第三類包括AQP-11、AQP-12，由于其發(fā)現(xiàn)較晚，目前對(duì)其功能和結(jié)構(gòu)尚未完全了解。

而根據(jù)AQP功能能否被汞所抑制，其又可分為汞敏感性蛋白和汞不敏感性蛋白（mercury insensitivewaterchannel，MIWC）。目前已知，AQP-4 和AQP-7為MIWC，這是因?yàn)槠渌鸄QP的第189位氨基酸殘基是半朧氨酸，可與汞結(jié)合從而堵塞水通道，而AQP-4和AQP-7在該位置無(wú)半朧氨酸，故對(duì)汞制劑不敏感［8］。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在著廣泛的AQP分布（見(jiàn)表1）［4，11］。通過(guò)免疫熒光技術(shù)可以證實(shí)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織中AQP-1主要在脈絡(luò)叢腦脊液側(cè)上皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，與基底側(cè)的碳酸醉酶和鈉泵共同參與腦脊液的形成［2］。AQP-4有2個(gè)主要表達(dá)區(qū)域：①位于形成膠質(zhì)界膜的致密星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上，參與形成與腦脊液接觸的軟腦膜和室管膜表面屏障。②位于包繞血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上，并在與血管直接接觸的足突上呈極性分布［12］。AQP-9主要表達(dá)于腦和脊髓白質(zhì)部分的星形膠質(zhì)細(xì)胞，最近發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中也存在AQP-9。已有研究證明增加AQP-9可能有助于創(chuàng)傷性腦損傷早期過(guò)量的水和乳酸清除，而廣泛AQP-9陣性的星形膠質(zhì)細(xì)胞可能有助于乳酸進(jìn)入神經(jīng)元，在創(chuàng)傷性腦損傷的后期導(dǎo)致細(xì)胞性腦水腫。AQP-9陣性神經(jīng)元提示AQP-9在腦外傷后能量平衡方面具有作用［11］。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)AQP的生物學(xué)特性

AQP依靠錨定蛋白α-synirophin錨定在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜上，錨定在胞膜上的AQP對(duì)水分子具有高度的選擇性。其具體機(jī)制表現(xiàn)在：①在AQP的中心孔道，B環(huán)和E環(huán)上NPA相互作用形成狹口，最窄處僅由4個(gè)氨基酸殘基（親水的His180、Arg195、Cys189和疏水的Phe56）構(gòu)成，大小約2.8×10-10m。②阻斷通過(guò)“Grotthus”效應(yīng)傳遞的質(zhì)子運(yùn)輸［13］。水可以以連續(xù)不斷的方式通過(guò)膜上的開(kāi)放孔，這種水分子排列成1條直線，質(zhì)子由一個(gè)水分子傳遞到另一個(gè)水分子，并伴隨著氫鍵的斷裂和重建的過(guò)程被研究者稱為“Grotthus”效應(yīng)。但是，在AQP的中心位置NPA序列上的Asn76和Asn192的氨基向通道最窄處延伸，位于此處的水分子與其鄰近的水分子之間的氫鍵發(fā)生斷裂，此時(shí)這一對(duì)偶極子與氧原子形成氫鍵，使水的分子軌道發(fā)生重排，中心處水分子的2個(gè)氫原子無(wú)法與周圍鄰近的水分子形成氫鍵，從而對(duì)水分子起著定向作用。③從理論上講水合化的離子直徑為7.6×10-10m，而去水合化的離子的直徑只有1.9×10-10m，是可以通過(guò)最窄處為2.8× 10-10m的中心通道的。中心孔道中的淡基氧的結(jié)構(gòu)雖然足以分離體相水中的水分子，但是只能使水合離子部分去水合化，而后者則因直徑仍大于狹口直徑而無(wú)法通過(guò)水通道［8］。

表1 AQP的組織分布以及可通透的物質(zhì)Tab.1 DistributionandFunctionofAQPs

4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)AQP的功能

4.1 參與腦脊液的形成

以往認(rèn)為腦脊液的生成主要是與AQP-1有關(guān)，AQP-1主要表達(dá)在產(chǎn)生腦脊液的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞上，AQP-1敲除使脈絡(luò)叢滲透性降低，并使腦脊液產(chǎn)率下降，表明AQP-1參與調(diào)節(jié)腦脊液的形成［2］。但是最近關(guān)于腦脊液平衡的研究強(qiáng)調(diào)毛細(xì)血管周圍間水通量對(duì)腦脊液產(chǎn)生和重吸收的重要性（Oreskovic andKlarica假說(shuō)），這一假說(shuō)已經(jīng)向經(jīng)典的腦脊液循環(huán)理論發(fā)起挑戰(zhàn)。Igarashi等［14］分別敲除小鼠腦內(nèi)AQP-1和AQP-4基因，并利用水分子MRI等技術(shù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上表明，水進(jìn)入腦脊液是受AQP-4調(diào)控，而不是AQP-1。

4.2 參與腦與脊髓水腫的形成與發(fā)展

AQP參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)水腫已經(jīng)有較多的研究報(bào)道：①細(xì)胞毒性腦水腫。將小鼠的AQP-4基因敲除后研究發(fā)現(xiàn)，AQP-4缺乏可減輕腦細(xì)胞水腫，可以改善由水中毒和局限性腦缺血帶來(lái)的后果［15，16］。②血管源性水腫。在凍傷、腦腫瘤等模型中，由于AQP-4的缺乏，細(xì)胞外液不能及時(shí)被轉(zhuǎn)運(yùn)出腦組織，加劇了腦水腫的發(fā)展［15-16］。③間質(zhì)性腦水腫。在梗阻性腦積水的動(dòng)物模型中，AQP-4基因敲除小鼠與野生型小鼠相比較發(fā)現(xiàn)，其腦室擴(kuò)大明顯加快［17］。

4.3 參與易化星形膠質(zhì)細(xì)胞的遷移

表達(dá)AQP-1或者AQP-4的細(xì)胞能夠更迅速的遷移。大腦受到損傷后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的活性星形膠質(zhì)細(xì)胞在AQP-4的協(xié)助下向受損的部位遷移并形成膠質(zhì)癱痕。對(duì)于脊髓損傷目前前沿的療法是采用干細(xì)胞移植進(jìn)行治療，如何將干細(xì)胞引導(dǎo)到所需部位是移植的關(guān)鍵問(wèn)題。有證據(jù)表明，脊髓損傷后在病變部位周圍的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP-1表達(dá)顯著增加，而遠(yuǎn)離病變部位的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)AQP-1明顯要低［18］。

5 AQP的調(diào)節(jié)

5.1 磷酸化調(diào)節(jié)

AQP-4上具有大量蛋白激酶A（proteinkinase A，PKA）、鈣/鈣調(diào)素依賴蛋白激酶Ⅱ（calcium/ calmodulindependentproteinkinaseⅡ，CaMKⅡ）、蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）、酪蛋白激酶Ⅱ（caseinkinaseⅡ，CKⅡ）磷酸化位點(diǎn)。以PKA為例，在某些因素作用下腺昔酸環(huán)化酶被激活后使細(xì)胞cAMP增加，從而激活PKA，PKA催化水通道蛋白上的特定的絲氨酸殘基（Ser111）磷酸化，從而使AQP的活性上升，增加膜對(duì)水的通透性［19］。用PKC激動(dòng)劑12-O-十四烷酞佛波醇-13-醋酸酯處理星形膠質(zhì)細(xì)胞，可以使AQP-4和AQP-9的表達(dá)減少。但這種作用可以被PKC抑制劑所抑制，提示PKC發(fā)揮作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在AQP-4和AQP-9表達(dá)的轉(zhuǎn)錄水平而不涉及蛋白質(zhì)的從頭合成［20］。

5.2 pH對(duì)AQP的調(diào)節(jié)

pH是哺乳動(dòng)物體內(nèi)調(diào)控蛋白活性的一種普遍方式。水通道蛋白的A和C環(huán)外部的組氨酸決定其pH值的依賴性。不同AQP中組氨酸的位置可以調(diào)節(jié)其對(duì)酸堿的敏感性［21］。

5.3 缺氧對(duì)AQP的調(diào)節(jié)

低氧誘導(dǎo)因子（hpoxiainducingfactor，HIF）在AQP-1基因的啟動(dòng)區(qū)有結(jié)合位點(diǎn)。Higashida等［22］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明低氧會(huì)下調(diào)小鼠腦內(nèi)AQP-1的mRNA和蛋白表達(dá)，再次給氧后，AQP-1水平迅速恢復(fù)。并且在周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)HIF-1α參與AQP-1基因缺氧誘導(dǎo)的表達(dá)也被研究者所證實(shí)［23］。

5.4 滲透壓對(duì)AQP的調(diào)節(jié)

Lanaspa等［24］通過(guò)向培養(yǎng)基中添加NaCl達(dá)到高滲，可以使腎髓質(zhì)細(xì)胞的AQP-1表達(dá)大幅上提，表明滲透壓調(diào)節(jié)AQP-1是發(fā)生在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平。并且他們發(fā)現(xiàn)在AQP-1外顯子上游811bp處有一保守的滲透壓元件結(jié)合蛋白（TonEBP）結(jié)合位點(diǎn)。

5.5 其他

應(yīng)用高劑量激素治療腹膜透析患者AQP-1的表達(dá)上調(diào)，但是關(guān)于糖皮質(zhì)激素對(duì)AQP表達(dá)調(diào)節(jié)的機(jī)制尚不十分清楚。汞可抑制AQP-1和AQP-9的水通透性，但對(duì)AQP-4無(wú)效；鉛可增加AQP-4的水通透性。泛醒可調(diào)節(jié)AQP-1的表達(dá)。

6 AQP在脊髓水腫中的作用

雖然在嚙齒類動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有AQP-1、AQP-4和AQP-93種水通道蛋白，但是在人的脊髓內(nèi)目前僅發(fā)現(xiàn)AQP-4，因此目前對(duì)影響脊髓缺血再灌注損傷的AQP的研究集中在AQP-4上。在脊髓中AQP-4僅由星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，然而它不僅像在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他器官那樣集中在血管周圍的終足膜，而且它也沿著神經(jīng)纖維網(wǎng)的突起廣泛分布［25］。已有研究發(fā)現(xiàn)AQP-4在脊髓損傷過(guò)程中呈現(xiàn)高表達(dá)情況，損傷早期AQP-4迅速升高，造成脊髓急性水腫，影響脊髓的正常功能［26］。脊髓損傷后會(huì)發(fā)生不同程度的血管源性水腫，研究發(fā)現(xiàn)脊髓損傷后1d，AQP-4及其mRNA表達(dá)開(kāi)始增加，脊髓損傷后3d達(dá)高峰，對(duì)應(yīng)的病理改變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)水腫的形成［27］。水腫的程度和持續(xù)的時(shí)間與繼發(fā)性脊髓損傷的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，通過(guò)研究影響水腫的AQP，可以更好地揭露繼發(fā)性脊髓損傷的機(jī)制，從而找到減輕脊髓缺血再灌注損傷的方法。

盡管脊髓AQP功能障礙可能加重脊髓損傷后的水、離子嚴(yán)重失衡，但是AQP在脊髓損傷方面的具體作用依然了解甚少。Nesic等［28］利用GFAP標(biāo)記AQP-4陰性星形膠質(zhì)細(xì)胞和AQP-4過(guò)表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，AQP-4陰性星形膠質(zhì)細(xì)胞可能產(chǎn)生在脊髓損傷引起的膠質(zhì)細(xì)胞缺失后的代償過(guò)程，并且數(shù)量隨著時(shí)間變化。漸漸的，AQP-4陰性星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被代替或者轉(zhuǎn)變?yōu)锳QP-4過(guò)表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞，這主要發(fā)生在慢性繼發(fā)性損傷階段。盡管AQP-4過(guò)表達(dá)意味著細(xì)胞毒性水腫給神經(jīng)元或者軸突興奮性帶來(lái)負(fù)面影響，但是脊髓損傷大鼠更好的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)不與AQP-4低水平相關(guān)。因此推斷，抑制AQP-4對(duì)輕度脊髓損傷會(huì)有所幫助，但對(duì)中、重度脊髓損傷意義不大［27］。

7 展望

AQP的發(fā)現(xiàn)至今已有20余年的歷史，對(duì)其結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能的研究已取得了一定進(jìn)展。目前研究者正在嘗試以AQP為靶目標(biāo)，通過(guò)基因敲除干擾轉(zhuǎn)基因和開(kāi)發(fā)AQP抑制或激活藥物，從而達(dá)到治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的目的。是否能夠在脊髓水腫急性期時(shí)抑制AQP-4介導(dǎo)水流的內(nèi)流，而在脊髓水腫形成后加速AQP-4介導(dǎo)水流的外流，從而減輕脊髓水腫，這也是目前實(shí)驗(yàn)的一個(gè)研究方向?？傊珹QP作為脊髓損傷治療的新型藥物作用靶點(diǎn)具有潛在的研究?jī)r(jià)值并可能成為脊柱骨折等所致脊髓損傷治療的新策略。

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2014-05-06）

（本文編輯 張建芬）

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81271394）

王東旭（1988—），碩士在讀

116033 遼寧，大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院脊柱外科

許衛(wèi)兵 xuweibingsmmu@163.com