中醫(yī)益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評價(jià)

中醫(yī)益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評價(jià)

金玲徐萌劉暢韓莉王攀攀

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東廣州510632)

摘要〔〕目的系統(tǒng)評價(jià)中醫(yī)益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普知識資源系統(tǒng)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，納入益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療藥物治療NSCLC的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，采用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共24篇RCT，共計(jì)病例數(shù)1 456例。Meta分析結(jié)果顯示，與單純化療相比較，中醫(yī)益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療能提高NSCLC的客觀緩解率〔RR=1.37，95%CI(1.16~1.61)，P=0.000 1〕，提高患者的1年生存率(P=0.006)，能提高患者的生存質(zhì)量(P<0.000 01)，改善中醫(yī)證候(P<0.000 01)，降低白細(xì)胞減少(P<0.000 01)及血小板減少(P=0.000 2)、血紅蛋白減少(P=0.002)等骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論中醫(yī)益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療治療NSCLC比單純化療更具優(yōu)勢，但需更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞〔〕益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方；化療；非小細(xì)胞肺癌；Meta分析

中圖分類號〔〕R734.2〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(No. 81273814)；2013年暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院科研培育基金(No.511005086)；中國肝炎防治基金會天晴肝病研究基金(No.cfhpc20132184)

通訊作者：徐萌(1970-)，男，教授，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤的分子診治研究。

第一作者：金玲(1981-)，女，講師，主治醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合診治研究。

肺癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一〔1,2〕，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的70%～80%，約有70%的NSCLC患者確診時(shí)已經(jīng)到達(dá)Ⅲ～Ⅳ期，失去了手術(shù)的機(jī)會。肺癌作為一種老年病，65歲以上的老年肺癌患者比例超過60%，70歲以上者占30%，目前肺癌的中位診斷年齡大約是69～72歲〔3〕。因老年NSCLC患者多伴有臟器功能衰退及老年疾病，全身體能狀況差，化療時(shí)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增高〔4〕，患者常不能耐受而終止治療。臨床研究表明，采用中醫(yī)中藥聯(lián)合治療可提高化療療效，降低化療的毒副作用，提高患者免疫力，改善生活質(zhì)量。本課題組以往臨床研究證實(shí)，沙參麥冬湯加減聯(lián)合化療治療NSCLC，可明顯增加療效，減輕毒副作用，提高生存質(zhì)量。本研究擬在前期研究的基礎(chǔ)上，對益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療治療NSCLC的療效和安全性作系統(tǒng)評價(jià)，以期為其治療NSCLC提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2研究對象經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷證實(shí)的NSCLC患者。

1.1.3干預(yù)措施中醫(yī)益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療與單純化療比較。益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方為方藥中以益氣養(yǎng)陰中藥為主，輔以清熱解毒中藥的復(fù)方，排除中成藥及中藥注射液。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)客觀緩解率、1年存活率、中醫(yī)癥候、生存質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生率。客觀緩解率是最為常見的腫瘤客觀療效指標(biāo)，是指腫瘤(主要針對實(shí)體瘤而言)縮小達(dá)到一定量并保持一定時(shí)間的患者比例，為完全緩解(CR)和部分緩解(PR)的病例數(shù)之和。

1.2文獻(xiàn)檢索利用計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普知識資源系統(tǒng)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2014年4月，同時(shí)輔助其他檢索，納入益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療與單純化療比較治療NSCLC的RCT。中文檢索詞為：中醫(yī)，NSCLC,英文檢索詞為：Chinese medicine,lung cancer。

摘要1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取由兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)的文題和，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位研究人員交叉核對納入試驗(yàn)的結(jié)果，對有分歧而難以確定的試驗(yàn)通過討論決定其是否納入。缺乏的資料通過郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.4質(zhì)量評價(jià)由兩位研究者根據(jù)改良Jadad評分量表對納入的RCT文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，總評分為0～5分：≤2 分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用國際Cochrane協(xié)作組提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(I2<30%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型對各研究進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)(I2≥30%)時(shí)，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析；若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究時(shí)，進(jìn)行敏感性分析。如兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時(shí)，采用描述性分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價(jià)初檢出相關(guān)文獻(xiàn)201篇，其中中文156篇，英文45篇，通過閱讀文題和摘要，初步納入相關(guān)文獻(xiàn)73篇，排除非隨機(jī)對照試驗(yàn)及重復(fù)研究，最終納入24篇，其中中文23篇，英文1篇。24個(gè)RCT共納入1 456例患者，益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方加化療組742例，單純化療組714例，納入分析的文獻(xiàn)兩組基線資料均具有可比性。24篇納入文獻(xiàn)中，1篇為高質(zhì)量(Jadad量表評分為4分)，有9個(gè)描述了正確的隨機(jī)方法，僅有1個(gè)注明為單盲試驗(yàn)，有1個(gè)說明了失訪/退出病例，其余未做描述，納入研究基本特征及質(zhì)量評分，見表1。

表1　納入研究的基本信息

NP方案：長春瑞濱+順鉑；GP方案:健擇+順鉑；TP方案:紫杉醇+順鉑；DP方案：多西他賽+順鉑；MVP方案：絲裂霉素+長春地辛+順鉑；PP：培美曲塞+順鉑；①客觀緩解率；②1年生存率；③生存質(zhì)量；④中醫(yī)癥候；⑤白細(xì)胞；⑥血小板；⑦血紅蛋白

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1療效評價(jià)

2.2.1.1客觀緩解率納入的24個(gè)研究有21個(gè)研究〔5~14，16~21，23~28〕報(bào)道了客觀緩解率，各研究間具有同質(zhì)性(P=1.0，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純化療相比，益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療可顯著提高客觀緩解率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.37，95%CI(1.16~1.61)，P=0.000 1〕。見圖1。

圖1　益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療組與 單純化療組客觀緩解率的比較

2.2.1.21年生存率納入的24個(gè)研究有3個(gè)研究〔7,12,24〕報(bào)道了1年生存率，2個(gè)〔12,24〕報(bào)道了2年生存率，1個(gè)〔12〕報(bào)道了3年生存率，1個(gè)文獻(xiàn)〔5〕報(bào)道了總生存時(shí)間及中位生存時(shí)間。1年生存率可做meta分析，各研究間具有同質(zhì)性(P=0.35，I2=3%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與單純化療相比，益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療可顯著提高患者的1年生存率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.40，95%CI(1.10，1.78)，P=0.006〕。

2.2.2生存質(zhì)量改善有13個(gè)研究〔5，7~11,15,18~20,25~27〕報(bào)道了Karnofsky評分結(jié)果，各研究間具有同質(zhì)性(P=0.36，I2=9%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純化療相比，益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療能顯著提高患者的生存質(zhì)量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.56，95%CI(1.41~1.73)，P<0.000 01〕。見圖2。

2.2.3中醫(yī)證候改善有14個(gè)研究〔6，10~14，16~18，20,22，23,25,27〕報(bào)道了中醫(yī)證候改善的情況，各研究間具有同質(zhì)性(P=0.64，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純化療相比，益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療能改善患者的中醫(yī)證候，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.77，95%CI(1.55~2.01)，P<0.000 01〕。見圖3。

圖2　益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療組與 單純化療組Karnofsky評分的比較

圖3　益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療組與 單純化療組中醫(yī)證候改善的比較

圖4　24項(xiàng)研究有效率的倒漏斗圖

2.2.4發(fā)表偏倚以Meta分析結(jié)果中的有效率RR值為橫坐標(biāo)，log(RR)的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖，發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。見圖4。

2.2.5安全性評價(jià)有15個(gè)研究〔5~9，11~14，16,17,21~23,28〕報(bào)道了白細(xì)胞減少的發(fā)生情況，各研究間具有異質(zhì)性(P=0.08，I2=36%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與單純化療相比，益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療可降低白細(xì)胞減少的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.65，95%CI(0.54，0.79)，P<0.000 01〕。有13個(gè)研究〔5~9，13,14，16,17，21~23，28〕報(bào)道了血小板減少發(fā)生的情況，各研究間具有同質(zhì)性(P=0.27，I2=17%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與單純化療相比，益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療可顯著降低患者血小板減少的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.58，95%CI(0.43，0.77)，P=0.000 2〕。有13個(gè)研究〔5~9，13,14，16,17，21~23，28〕報(bào)道了血紅蛋白減少發(fā)生的情況，各研究間具有同質(zhì)性(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純化療相比，益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療可顯著降低血紅蛋白減少的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.77，95%CI(0.65，0.91)，P=0.002〕。

3討論

肺癌早期缺乏臨床癥狀，很難做到早發(fā)現(xiàn)、早治療?；熢谕砥贜SCLC的綜合治療中居主導(dǎo)地位，現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療方案的有效率僅為25%～30%，中位生存期為8～10個(gè)月〔29〕，化療耐藥〔30〕及毒副反應(yīng)是制約其療效的主要原因，特別是老年肺癌患者，常伴有臟器功能衰退及老年疾病，在機(jī)體一般情況較差的情況下化療可能會進(jìn)一步破壞機(jī)體的免疫功能，有些患者甚至不能耐受化療而終止〔31〕。

肺癌可歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺積”、“息賁”等范疇。對于肺癌的病因病機(jī)，本課題組徐萌教授認(rèn)為氣陰虧虛為肺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的基本病機(jī)。肺為嬌臟，喜潤而惡燥，感受外邪，肺之氣陰最易受傷，“正氣不足，而后邪氣踞之”，內(nèi)外邪毒趁虛而入，盤踞不散，漸成積塊，而演成肺癌。癌毒內(nèi)阻于肺，郁久化熱，進(jìn)一步耗氣傷陰，正不抑邪，癌毒乘虛流竄經(jīng)絡(luò)、氣血，客于其他臟腑，從而肺癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移。此外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的各種治療方法，亦會進(jìn)一步損傷氣陰，如手術(shù)失血耗傷氣血津液，放射治療的“火熱毒性”耗氣傷津，化療的“毒性”損傷臟腑氣血。氣陰虧虛的結(jié)果，造成人體免疫功能下降，加速了癌癥擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移，形成惡性循環(huán)，因此氣陰虧虛貫穿肺癌發(fā)病的始終。尤其是老年肺癌患者，本屬虛羸之體，罹患肺癌后，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，氣血耗傷，因此臨床上往往出現(xiàn)乏力、口干、自汗、盜汗、舌質(zhì)紅、苔少等氣陰虧虛的癥狀。

本課題組及國內(nèi)眾多學(xué)者研究均發(fā)現(xiàn)氣陰虧虛是Ⅲ、Ⅳ期肺癌患者的主要證型〔32〕。益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方由補(bǔ)氣藥、養(yǎng)陰藥為主、清熱解毒藥為輔組成，補(bǔ)氣藥主要包括人參、黨參、西洋參、太子參、黃芪、白術(shù)、山藥等，養(yǎng)陰藥主要包括沙參、麥冬、天冬、百合、玉竹、黃精、石斛、龜板、鱉甲等；清熱解毒藥主要包括半枝蓮、蛇舌草、重樓、魚腥草、山慈菇等?，F(xiàn)代藥理研究表明，補(bǔ)益類中藥可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能來發(fā)揮控制惡性腫瘤生長的能力。例如，人參多糖能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力并誘導(dǎo)機(jī)體效應(yīng)細(xì)胞白細(xì)胞介素-2、干擾素-γ mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)淋巴因子活化殺傷細(xì)胞(LAK)、自然殺傷(NK)、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)細(xì)胞活性〔33〕；人參皂苷Rg1和Rh1可增強(qiáng)LAK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力〔34〕；黃芪通過促進(jìn)抗體形成細(xì)胞的生成與細(xì)胞因子分泌，提高細(xì)胞免疫，及某些非特異性免疫作用發(fā)揮抗腫瘤作用〔35〕；北沙參、麥冬等亦有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用〔36,37〕。研究表明，益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方具有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫的作用，如升高CD3、CD4及CD4/CD8比值，增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性提高IL-2分泌水平等，從而改善患者的免疫狀態(tài)〔19，20〕。由此可見，中醫(yī)益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方對化療增效、減毒作用可能是通過提高機(jī)體的免疫功能實(shí)現(xiàn)的。

本次Meta分析只針對療效中客觀緩解率、1年生存率進(jìn)行分析，而對TTP、OS、MST、PFS未做分析，主要是因?yàn)殡y于從文獻(xiàn)中獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。納入的24篇文獻(xiàn)中，患者的平均年齡在53歲以上，有21篇觀察對象為Ⅲ~Ⅳ期肺癌患者，僅有2篇觀察了Ⅱ期肺癌，1篇觀察了I期肺癌，說明益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方在臨床中主要應(yīng)用于中晚期肺癌，對于早期肺癌的療效尚不確定。對于聯(lián)合用藥的形式，24篇文獻(xiàn)中，1篇文獻(xiàn)益氣養(yǎng)陰復(fù)方在化療前開始用藥，并在化療期間繼續(xù)用藥，其余23篇均在化療期間用藥，無在化療后維持治療的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

綜上所述，本次Meta分析結(jié)果顯示，在治療晚期NSCLC上，中醫(yī)益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方聯(lián)合化療客觀緩解率顯著高于單純化療，并能提高患者的1年生存率，改善生存質(zhì)量，改善中醫(yī)證候，降低骨髓抑制等化療引起的不良反應(yīng)，其在安全性方面優(yōu)于單純化療。其臨床中主要應(yīng)用于Ⅲ~Ⅳ期NSCLC，并在化療期間聯(lián)合應(yīng)用。益氣養(yǎng)陰解毒復(fù)方發(fā)揮增效減毒作用的機(jī)理可能主要是提高患者的免疫功能。

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〔2014-05-28修回〕

(編輯袁左鳴)