孕激素受體狀態(tài)對雌激素受體陽性乳腺癌的病理特征、復(fù)發(fā)特點(diǎn)及預(yù)后的影響

孕激素受體狀態(tài)對雌激素受體陽性乳腺癌的病理特征、復(fù)發(fā)特點(diǎn)及預(yù)后的影響

胡春艷呂錚陳井彥1宋薇1宋艷秋

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林長春130021)

摘要〔〕目的分析孕激素受體(PR)狀態(tài)與雌激素受體(ER)陽性乳腺癌預(yù)后的關(guān)系。方法收集ER陽性晚期乳腺癌患者183例,根據(jù)PR狀態(tài)的不同將患者分成(PR+組和PR-組)，分析這些患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征、治療效果及預(yù)后。結(jié)果183例ER陽性晚期乳腺癌患者中，PR+組患者105例，PR-組患者78例，兩組患者中位發(fā)病年齡分別為43歲和49歲，未絕經(jīng)患者PR+組為65.7%，PR-組為48.7%，絕經(jīng)患者兩組分別為34.3%和51.3%，Ki-67高表達(dá)(≥30%)患者兩組分別為31.4%和57.7%，人類表皮生長因子受體(HER)-2陽性率兩組分別為15.2%和35.9%，脈管癌栓發(fā)生率兩組分別是21.9%和50.0%，組織學(xué)分級(Ⅲ級)分別為11.4%和32.1%，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為36.1%和51.2%，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為43.8%和44.9%，7年無病生存期(DFS)分別為47.3%和31.8%。結(jié)論與PR+患者相比，PR-患者高表達(dá)Ki-67、HER-2更容易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，DFS較短,預(yù)后差。

關(guān)鍵詞〔〕晚期乳腺癌；雌激素受體；孕激素受體

中圖分類號〔〕R739〔

通訊作者：宋艷秋(1957-)，女，教授，主要從事腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

1吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)外二科

第一作者：胡春艷(1989-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

雌激素受體(ER)是乳腺癌重要的預(yù)后因子和預(yù)測因子。而孕激素受體(PR)作為乳腺癌細(xì)胞表達(dá)的重要受體，是ER信號途徑中的重要分子，ER與雌二醇結(jié)合形成激素受體復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，引起基因轉(zhuǎn)錄，刺激DNA合成，促進(jìn)細(xì)胞增殖，其中包括PR的合成。PR有PR-A和PR-B兩個(gè)亞型，PR-B是靶基因轉(zhuǎn)錄活化因子，而PR-A常表現(xiàn)為轉(zhuǎn)錄活性的抑制因子，有抗雌激素作用〔1〕。PR蛋白的合成受ER調(diào)控，其水平影響ER的功能，但PR的預(yù)后價(jià)值目前尚不清楚。本研究擬分析不同PR狀態(tài)患者的病理特征、復(fù)發(fā)特點(diǎn)，推測PR在乳腺癌預(yù)后判斷中的意義。

1資料與方法

1.1病例資料收集2007年3月至2014年4月我院治療的ER+乳腺癌患者183例，均為女性，中位發(fā)病年齡48歲(24～73歲)，5例(2.7%)具有乳腺癌家族史，浸潤性導(dǎo)管癌占80.3%(147例)，浸潤性小葉癌占6.0%(11例)，其他類型腫瘤占13.7%(25例)。PR+者占57.4%(105例)，PR陰性者42.6%(78例)，其中ER/PR陽性定義為>10%的腫瘤細(xì)胞染色。

1.2治療方法所有患者均接受根治性手術(shù)，90.7%(166例)的患者接受術(shù)后輔助化療，91.8%(168例)的患者接受內(nèi)分泌治療，48.6%(89例)的患者接受放療。

1.3隨訪以手術(shù)時(shí)間為起點(diǎn)，采用電話隨訪的方式，以患者死亡時(shí)間和失訪者的最后一次隨訪時(shí)間為終點(diǎn)，隨訪截止日期為2014年9月31日，全組隨訪率為92.0%。中位隨訪時(shí)間為71個(gè)月(9.8～257.3個(gè)月)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和Kaplan-Meier法。

2結(jié)果

2.1臨床病理特征183例ER+乳腺癌患者中，其中PR+者105例，PR-者78例?；颊咴陆?jīng)情況、脈管癌栓、HER-2表達(dá)、Ki-67與PR狀態(tài)有關(guān)(P<0.05)。見表1。

表1　183例乳腺癌患者臨床病理特征與

2.2復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征表2可見，骨和肺是乳腺癌最常見的兩個(gè)轉(zhuǎn)移部位，分別占總數(shù)44.3%和27.9%，其次是淋巴結(jié)、肝臟、胸壁轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移36例，骨轉(zhuǎn)移81例，肺轉(zhuǎn)移51例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移49例，胸壁轉(zhuǎn)移36例，腦轉(zhuǎn)移5例，骨髓轉(zhuǎn)移2例，心包轉(zhuǎn)移1例。內(nèi)臟、肺及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與PR狀態(tài)有關(guān)(P<0.05)。

表2　轉(zhuǎn)移部位與PR狀態(tài)的關(guān)系〔 n(%)〕

2.3生存情況PR+組7年無病生存期(DFS)為47.3%，PR-組為31.8%，兩組差異顯著(P<0.05)。見圖1。

圖1　DFS與PR狀態(tài)的關(guān)系

3討論

20世紀(jì)70年代初，ER開始用作乳腺癌內(nèi)分泌治療的指標(biāo)，其后，ER逐漸成為內(nèi)分泌治療的最有效靶標(biāo)。與ER-乳腺癌相比，ER+乳腺癌內(nèi)分泌治療治療有效，預(yù)后好。

目前，PR在乳腺癌中的預(yù)后價(jià)值及意義尚不清楚。一般認(rèn)為，PR是一個(gè)重要的預(yù)后因子，PR的預(yù)后和預(yù)測價(jià)值依賴于PR的表達(dá)與ER的活性，PR表達(dá)缺失可以導(dǎo)致ER功能的喪失和內(nèi)分泌治療耐藥的發(fā)生。同時(shí)ER可以調(diào)節(jié)PR的蛋白水平。同時(shí)研究也顯示，與ER+/PR+腫瘤相比〔2～4〕，ER+/PR-的腫瘤生長因子信號途徑表達(dá)水平較高〔5〕，特別是EGFR和HER2途徑，生長因子可以降低ER+/PR-腫瘤的PR的表達(dá)水平，導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥；而高水平的HER2表達(dá)與治療耐藥和生存時(shí)間縮短有關(guān)〔6〕。因此，對于ER+/PR-腫瘤來說，盡管具有ER表達(dá)，但是這一亞型具有高侵襲性，腫瘤體積較大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多，組織學(xué)分級高，Ki-67表達(dá)水平高，HER-2陽性率高，更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等，生存時(shí)間短，預(yù)后較差。這與本研究結(jié)果一致，提示在ER+乳腺癌人群中PR-患者有較差的臨床病理學(xué)特征，更強(qiáng)的侵襲性。

PR陰性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療效果較差，無論是在輔助治療還是復(fù)發(fā)后晚期乳腺癌患者中，ER+/PR-均比ER+/PR+患者對它莫昔芬的敏感性差〔7～9〕，在晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療中，ER+/PR+患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療有效率為74%，而ER+/PR-有效率為38%。本研究提示PR-患者內(nèi)分泌治療效果更差，存在內(nèi)分泌耐藥，其機(jī)制可能是PR表達(dá)缺失導(dǎo)致ER信號途徑受損以及生長因子信號途徑的增強(qiáng)，進(jìn)一步導(dǎo)致PR表達(dá)降低，發(fā)生內(nèi)分泌治療耐藥。同時(shí)本研究也顯示，絕經(jīng)后患者PR率更低，這可能與絕經(jīng)后雌激素水平降低，ER信號途徑變?nèi)?，從而由它所調(diào)控的PR蛋白表達(dá)水平也有所下降。本組研究目前支持PR為預(yù)后和療效預(yù)測指標(biāo)，PR陰性患者預(yù)后差，內(nèi)分泌治療可能會(huì)耐藥。

盡管PR在乳腺癌的預(yù)后和療效預(yù)測方面意義不明，但是這些數(shù)據(jù)均能夠顯示在ER陽性乳腺癌中，PR陰性的腫瘤侵襲性更強(qiáng)，在ER陽性腫瘤中，PR的評估不能用于辨別更能從激素治療中受益的患者。因此，ER陽性乳腺癌中無論P(yáng)R狀態(tài)如何都應(yīng)接受內(nèi)分泌治療。對于ER+PR+和ER+PR-這兩個(gè)不同的表型的乳腺癌需要進(jìn)一步前瞻性、大樣本資料去分析和證明，同時(shí)需要結(jié)合分子生物學(xué)特征的研究結(jié)果。

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〔2014-06-17修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)