纖維蛋白原在預(yù)測接受新輔助治療的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床意義

纖維蛋白原在預(yù)測接受新輔助治療的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床意義

田文高敬華李永生張菁華李際君

(滄州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北滄州061000)

摘要〔〕目的探討接受新輔助治療的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者血漿纖維蛋白原與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。方法2006～2011年該院接受新輔助治療后行肺癌切除術(shù)患者80例，檢測新輔助治療前后血漿纖維蛋白原水平，探討其與臨床病理特點、新輔助治療效果及術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。并根據(jù)術(shù)前纖維蛋白原的水平和新輔助治療期間纖維蛋白原的變化進(jìn)行分類，探討其與預(yù)后的關(guān)系。 結(jié)果纖維蛋白原在新輔助治療前后水平變化和年齡、性別、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療前分期、術(shù)前治療方案無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，纖維蛋白原降低者，新輔助治療療效好(P=0.004)，有較低的復(fù)發(fā)率(P=0.026)。術(shù)前高纖維蛋白原血癥和新輔助化療后纖維蛋白原升高者術(shù)后無病生存期(DFS)顯著縮短，而纖維蛋白原術(shù)前正常和治療后水平下降者DFS明顯延長(P< 0.005)，這種分類(χ2=2.165,P=0.002)和新輔助治療的療效(危險比=0.280,P=0.001)是術(shù)后DFS的重要決定因素。結(jié)論術(shù)前纖維蛋白原水平和新輔助治療期間纖維蛋白原的變化是影響肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立因素，纖維蛋白原分類可能是一種簡單有效的預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的指標(biāo)。

關(guān)鍵詞〔〕非小細(xì)胞肺癌；纖維蛋白原；新輔助治療；無病生存期

中圖分類號〔〕R734.2〔

第一作者：田文(1983-)，女，主治醫(yī)師，主要從事臨床腫瘤學(xué)研究。

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)以手術(shù)切除為主〔1，2〕。新輔助放化療為通過術(shù)前放化療降低腫瘤分期進(jìn)而爭取手術(shù)切除機(jī)會。但預(yù)后較差。纖維蛋白原是一個促炎性蛋白，由肝臟合成并由激活的凝血酶轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白〔3〕。纖維蛋白原被看作急性期蛋白，傷口恢復(fù)、感染、炎癥時水平升高〔4〕。此外，近年來有大量的研究表明纖維蛋白原在直腸癌、子宮頸癌、卵巢癌、食管癌和胰腺癌等腫瘤中可作為發(fā)病風(fēng)險和影響預(yù)后的指標(biāo)〔5～9〕。最近又有研究〔10〕表明在晚期NSCLC中纖維蛋白原水平也可作為患者的獨立預(yù)后因素,然而，目前關(guān)于纖維蛋白原水平和新輔助化療或放化療后手術(shù)的關(guān)系尚沒有研究報道。本研究旨在探討接受新輔助治療的NSCLC患者血漿纖維蛋白原在預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)中的價值。

1資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2006～2011年我院接受新輔助化療或放化療后手術(shù)的80例肺癌初治患者。男66例，女14例，平均年齡(61.16± 6.12)歲，T1 6例(7.50%)，T2 27例(33.75%)，T3 47例(58.75%)；N0 28例(35.00%)，N1/2/3 52例(65.00%)；大部分患者為Ⅲ期45例(56.25%)，Ⅰ期2例(2.50%)，Ⅱ期33例(41.25%)。術(shù)前新輔助化療71例(88.75%)，新輔助放化療9例(11.25%)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實為NSCLC；(2) 接受了新輔助治療后行肺癌切除術(shù)，且術(shù)前術(shù)后均監(jiān)測纖維蛋白原；(3) 新輔助治療前后均接受血清纖維蛋白原監(jiān)測的患者；(4)功能狀態(tài)(PS)評分0～1分；(5)心、肺、肝、腎功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有或合并其他腫瘤患者，能夠影響血液纖維蛋白原濃度的疾病如惡性高血壓、肝臟疾病、有血栓史或正在接受抗凝藥物者；既往口服阿司匹林或水楊酸類<1個月；懷疑有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者均排除在分析之外?；颊吲R床特征和臨床病理學(xué)因素包括年齡、性別、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療前分期、纖維蛋白原水平、新輔助治療效果和術(shù)后復(fù)發(fā)。所研究病例均備有患者及家屬書面簽字知情同意書。臨床分期，參照第7版國際抗癌協(xié)會的TNM分期。

1.2新輔助治療方案新輔助化療應(yīng)用順鉑為基礎(chǔ)的兩藥方案連用2～3個周期。對輔助放化療患者，應(yīng)用順鉑50 mg/m2第1、8、29、36天;足葉乙甙 50 mg/m2第1～5天,第29～33天或順鉑100 mg/m2第1、29天;長春瑞濱 5 mg/m21次/w,同期胸部放療45～50 Gy。所有患者行標(biāo)準(zhǔn)肺癌切除術(shù)，即肺葉切除加縱隔淋巴結(jié)切除術(shù)。

1.3纖維蛋白原測定在新輔助治療前和新輔助治療后手術(shù)前至少7 d清晨空腹抽取靜脈血3 ml，置于枸櫞酸鈉抗凝管中，室溫下以3 000 r/min離心15 min，取血漿用于檢測。采用免疫比濁法檢測，使用法國STAGO公司STA-compact全自動血凝儀測定。

1.4療效評定 化療2個周期后根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1(RECIST)評定療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。無病生存期(DFS)指從隨機(jī)化開始至疾病復(fù)發(fā)或由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時間。

1.5隨訪所有患者術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，隨后每6個月隨訪1次，然后每年隨訪1次，包括問診、全身查體、胸部、上腹部CT、有可疑癥狀行顱腦磁共振成像(MRI)和骨掃描檢查。有氣短、咳嗽、疼痛等癥狀隨時回訪。部分外地病人在當(dāng)?shù)貦z查，均電話隨訪。

2結(jié)果

2.1纖維蛋白原的分布和改變新輔助治療前纖維蛋白原平均含量為(386.58±97.04)mg/dl，手術(shù)前(新輔助治療后)含量為(365.15±67.76)mg/dl。定義纖維蛋白原含量高于400 mg/dl為高纖維蛋白原血癥。新輔助治療前高纖維蛋白原血癥的患者T分期明顯大于纖維蛋白原正常的患者。纖維蛋白原水平變化和年齡、性別、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療前分期、術(shù)前治療方案無關(guān)明顯差異(P>0.05)。在纖維蛋白原降低組，新輔助治療組療效好(P=0.004)，有較低的復(fù)發(fā)率(P=0.026)?？傊?，纖維蛋白原水平降低和新輔助治療的療效PR、CR顯著相關(guān)(P=0.046)。見表1。

表1　治療前纖維蛋白原水平和臨床病理參數(shù)、

2.2術(shù)后復(fù)發(fā)類型術(shù)前纖維蛋白原處于較高水平的患者中有27例手術(shù)后出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)，其中10例(37.03%)發(fā)生血行轉(zhuǎn)移。16例在術(shù)前纖維蛋白原水平正常和術(shù)后復(fù)發(fā)，5例血行轉(zhuǎn)移的患者占31.25%。血行轉(zhuǎn)移在兩組間無顯著差異(P>0.05)。

2.3生存分析應(yīng)用COX比例風(fēng)險回歸模型向前逐步回歸法進(jìn)行單變量分析，治療前Ⅲ期、手術(shù)前高纖維蛋白原血癥及新輔助治療后纖維蛋白原升高患者DFS顯著縮短。此外，新輔助治療是顯著決定DFS的相關(guān)因素。在纖維蛋白原升高和纖維蛋白原正常的DFS并沒有顯著差異(P>0.05)(圖1)。然而，術(shù)前高纖維蛋白原血癥或新輔助治療期間纖維蛋白原持續(xù)升高的患者顯示了更短的術(shù)后無疾病復(fù)發(fā)生存期。見表2，圖2，圖3。

圖1　治療前纖維蛋白原水平與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

項目HRP值95%CIT1或2/31.0860.7660.632～1.866N0/或2或30.6170.1670.311～1.224Ⅰ期或Ⅱ期/Ⅲ期1.6340.0231.069～2.499療效CR或PR/SD或PD0.3480.0030.172～0.705治療前FBG1.0030.1130.999～1.006手術(shù)前(新輔助治療后)纖維蛋白原2.2140.0181.149～4.264纖維蛋白原變化0.3160.0020.154～0.652

圖2　手術(shù)前新輔助化療與DFS的關(guān)系

圖3　新輔助治療期間纖維蛋白原變化和DFS的關(guān)系

2.4纖維蛋白原分類見圖4。根據(jù)術(shù)前纖維蛋白原水平和纖維蛋白原改變的水平分為三組。術(shù)前纖維蛋白原正常和纖維蛋白原水平下降(A組)患者DFS更長(5年DFS>70%)。相反，術(shù)前高纖維蛋白原和纖維蛋白原下降(C組)較A組、B組(除了A組、C組之外的納入B組)更短(P<0.005)。治療前分期不影響分類。

圖4　纖維蛋白原分組和DFS的關(guān)系

2.5DFS的預(yù)測因素多因素分析顯示新輔助治療的療效和纖維蛋白原分類是決定食管癌患者DFS的獨立因素。見表3。

表3　影響DFS的多因素分析

3討論

約50%惡性腫瘤患者和超過90%出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶者并發(fā)凝血和(或)纖溶異?！?1〕。表現(xiàn)為凝血因子水平升高、血小板計數(shù)增高、凝血纖溶系統(tǒng)激活特異性標(biāo)志物水平升高〔12〕,伴有高凝狀態(tài)的腫瘤常常表現(xiàn)出瘤負(fù)荷大，腫瘤進(jìn)展快，化療反應(yīng)率低以及最終預(yù)后差的臨床特點〔13〕。 而纖維蛋白原是血漿中含量最高的凝血因子，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均有關(guān)，且與腫瘤的轉(zhuǎn)移及黏附關(guān)系密切〔14〕,因此提示纖維蛋白原可能是一種簡便有效的方法以監(jiān)測高風(fēng)險和更早地預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)。

2009年出版的UICC第6版國際肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)中，腫瘤組織最大直徑成為影響患者分期以及預(yù)后的重要因素。本研究結(jié)果提示纖維蛋白原水平對患者的預(yù)后也存在影響,其可能預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)。這和之前研究的其他腫瘤，如直腸癌、子宮頸癌、卵巢癌、食管癌和胰腺癌得出的結(jié)論一致〔6～10〕。

既往的研究結(jié)果顯示，纖維蛋白原可作為有效的預(yù)測肺癌轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子〔15〕，本研究表明纖維蛋白原并不能促進(jìn)血行轉(zhuǎn)移，但可作為腫瘤進(jìn)展的替代標(biāo)志物。 目前還未闡明高纖維蛋白原血癥和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移相關(guān)。認(rèn)為有以下幾種機(jī)制。(1)纖維蛋白原制約生長因子，像成纖維生長因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，因此可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管生成〔16〕。(2)纖維蛋白原可能是腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和炎細(xì)胞上整蛋白的配體和非整蛋白的受體〔17〕。細(xì)胞間的相互作用可能導(dǎo)致整蛋白構(gòu)象的變化并轉(zhuǎn)換細(xì)胞信號，導(dǎo)致細(xì)胞行為的變化，包括細(xì)胞增殖和遷移〔17〕。

盡管本研究中，血漿纖維蛋白原以前不是常見的預(yù)測指標(biāo)，但發(fā)現(xiàn)在新輔助治療中，血漿纖維蛋白原改變可以預(yù)測DFS。既往研究報道血漿纖維蛋白原水平顯示癌癥進(jìn)展〔18〕，有效的化療或放化療可以降低纖維蛋白原水平〔18〕。因此，纖維蛋白原變化似乎可以預(yù)測新輔助治療的療效。

根據(jù)術(shù)前纖維蛋白原水平和新輔助治療中纖維蛋白原的改變，可以把肺癌患者分為預(yù)后良好組和預(yù)后不好組。而且本研究還發(fā)現(xiàn)這種分類不受治療前分期的影響，因此能幫助篩選出術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險，需要密切隨訪和需強(qiáng)化治療的患者。值得注意的是這種分類是決定DFS的獨立預(yù)后因素，此外，還反映新輔助治療的療效。本研究的主要限制在于樣本量偏小，治療類型和方案較多，治療分配不均衡，存在選擇偏倚。盡管需要進(jìn)一步調(diào)查，但纖維蛋白原很可能是一個有價值的腫瘤標(biāo)志物，并且纖維蛋白原是一個很常見的臨床檢測的常規(guī)指標(biāo)，對纖維蛋白原進(jìn)行分類切實可行。

綜上所述，術(shù)前纖維蛋白原水平和新輔助治療期間纖維蛋白原的變化是影響肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立因素，將纖維蛋白原分類可能是一種簡單有效的預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的指標(biāo)。

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〔2013-12-05修回〕

(編輯袁左鳴)