霉酚酸酯和環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

霉酚酸酯和環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳曉青苑克晶1王婉寧孫珉丹

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院腎病內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春130012)

摘要〔〕目的探討糖皮質(zhì)激素分別聯(lián)合霉酚酸酯(MMF)與環(huán)磷酰胺(CTX)誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎(LN)的療效和安全性。方法搜索Cochrane 圖書(shū)館的臨床對(duì)照試驗(yàn)中心資料庫(kù)、OVID、Pubmed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，查詢自建庫(kù)至2013年5月的相關(guān)文獻(xiàn)，并同時(shí)手工檢索論文中引用的參考文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF與CTX誘導(dǎo)治療LN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。根據(jù)Jadad評(píng)分方法評(píng)價(jià)納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量。用RevMan5.1軟件對(duì)提取資料進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入16篇隨機(jī)對(duì)照研究，共計(jì)1 057例病人，其中激素聯(lián)合MMF 529例，激素聯(lián)合CTX 528例。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量偏低。療效方面：MMF組總緩解率〔OR=1.49，95%CI(1.11～2.00)，P=0.008〕、完全緩解率〔OR=2.62，95%CI(1.57～4.37)，P=0.000 2〕較CTX組高。值得提出的是兩組尿蛋白下降水平無(wú)明顯差異，但MMF組尿紅細(xì)胞下降比率較CTX組更明顯〔OR=3.94，95%CI(1.07～14.44)，P=0.04〕。不良反應(yīng)：感染與胃腸道不適癥狀兩組無(wú)明顯差異(P>0.05)，但白細(xì)胞下降〔OR=0.39，95%CI(0.21～0.72)，P=0.003〕更嚴(yán)重。結(jié)論MMF的療效及安全性優(yōu)于CTX。

關(guān)鍵詞〔〕霉酚酸酯;環(huán)磷酰胺;狼瘡性腎炎；meta分析

中圖分類號(hào)〔〕R593.24+2〔

通訊作者：孫珉丹(1967-)，女，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事IgA胃病發(fā)病機(jī)制及治療研究。

1吉林省電力醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

第一作者：陳曉青(1987-)，女，在讀碩士，主要從事常見(jiàn)胃臟病的診治研究。

狼瘡性腎炎(LN)是繼發(fā)性腎損害的重要病因，不同的腎臟病理是決定LN患者預(yù)后的重要因素〔1〕。激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)為治療LN的經(jīng)典方案。大量臨床病例證實(shí)此方案能較好地控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的活動(dòng)性，但其生殖毒性、白細(xì)胞減少等副作用限制了其臨床應(yīng)用。霉酚酸酯(MMF)是近期的新型免疫抑制劑之一。主要是通過(guò)選擇性地抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，阻斷DNA和RNA的合成，進(jìn)而達(dá)到免疫抑制作用。關(guān)于MMF治療LN的療效和安全性目前有大量的臨床研究。本研究旨在分析MMF和CTX治療LN的療效和安全性，進(jìn)一步為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1資料和方法

1.1文獻(xiàn)來(lái)源以“霉酚酸酯”、“嗎替麥考酚酯”、“驍悉”、“環(huán)磷酰胺”、“狼瘡性腎炎”、“狼瘡腎炎”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)，萬(wàn)方期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中的不重復(fù)文獻(xiàn)；以“mycophenolate mofeil”、“mycophenolic acid”、“MMF”、“cyclophosphamide”、“l(fā)upus nephritis”、“LN”為關(guān)鍵詞檢索Cochrane 圖書(shū)館的臨床對(duì)照試驗(yàn)中心資料庫(kù)、OVID、Pubmed中的不重復(fù)文獻(xiàn)。限定自建庫(kù)至2013年5月，并應(yīng)用計(jì)算機(jī)或手工查閱納入文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索語(yǔ)種限定為英語(yǔ)和漢語(yǔ)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型：前瞻性研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。(2)研究對(duì)象：以成年人為研究對(duì)象，性別、種族不限。納入研究對(duì)象均符合美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)SLE標(biāo)準(zhǔn)，臨床上有LN活動(dòng)表現(xiàn)或經(jīng)腎活檢證實(shí)。納入研究前3個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用其他免疫抑制劑。(3)干預(yù)措施：以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF為誘導(dǎo)治療措施，以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX為對(duì)照組。(4)隨訪時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，結(jié)束時(shí)有明確的計(jì)量資料或計(jì)數(shù)資料。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)以安慰劑、單純糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑為對(duì)照或者自身對(duì)照的研究。(2)含有兒童或未確診為L(zhǎng)N病人為研究對(duì)象。(3)聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制劑。(4)未提供治療時(shí)及隨訪結(jié)束時(shí)的有效率或不良反應(yīng)發(fā)生率的原始數(shù)據(jù)。(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2.3質(zhì)量評(píng)價(jià)按照國(guó)際常用的Jadad評(píng)分方法對(duì)納入的試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)〔2〕。其具體內(nèi)容包括：隨機(jī)方法、隨機(jī)分配方案隱藏、盲法、盲法方案、退出與失訪。每方面計(jì)1分，共5分。得分<3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，得分≥3分為較高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3資料提取由2名評(píng)價(jià)員分別獨(dú)立進(jìn)行治療評(píng)價(jià)和資料提取，然后相互核對(duì)，如有異議則通過(guò)探討或向第3位研究者咨詢后討論解決。經(jīng)過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要初篩、閱讀全文復(fù)篩，并對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行提取前分類。文獻(xiàn)提取的主要內(nèi)容包括：研究的基本情況(包括作者、發(fā)表時(shí)間、病理類型、研究方法等)、樣本量、受試者特征(包括年齡、性別比例、種族或地區(qū)等)，干預(yù)特征及療效判定指標(biāo)。并將提取資料繪制成表格。

1.4發(fā)表性偏倚分析應(yīng)用RevMan5.1軟件繪制漏斗圖，通過(guò)觀察漏斗圖是否對(duì)稱來(lái)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。若散點(diǎn)分布左右對(duì)稱，則提示納入研究不存在發(fā)表偏倚。

1.5觀察指標(biāo)療效指標(biāo)包括：完全緩解率、部分緩解率、總有效率，尿蛋白和尿紅細(xì)胞水平。安全性指標(biāo)包括：治療及隨訪期間發(fā)生感染、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、閉經(jīng)、糖代謝異常等。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法總有效率包括完全緩解率與部分緩解率之和。采用RevMan5.1軟件進(jìn)行Meta分析。當(dāng)納入研究之間存在明顯異質(zhì)性(I>50%)時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)分析；反之，采用固定效應(yīng)模型(FEM)。二分變量采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)表示療效及安全性效應(yīng)量。計(jì)量資料應(yīng)用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)結(jié)果

摘要2.1.1文獻(xiàn)檢索情況通過(guò)閱讀標(biāo)題和，排除重復(fù)、內(nèi)容不符、非臨床對(duì)照研究及非治療性文獻(xiàn)后，排除含有非腎臟損害的SLE及兒童病例的研究，確定18篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)符合標(biāo)準(zhǔn)，其中1篇〔3〕因研究樣本過(guò)少給予排除，1篇〔4〕因試驗(yàn)組研究對(duì)象為CTX無(wú)效病例予以排除。2篇研究對(duì)象為臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿的難治性LN患者，納入前3個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用其他免疫抑制劑治療且符合納入標(biāo)準(zhǔn)，故予以納入Meta分析。最終共16篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入Meta分析。研究包含1 103例，其中MMF組552例，CTX組551例，所有病例均采用MMF或CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，均未聯(lián)合其他免疫抑制劑。見(jiàn)表1。

2.1.2發(fā)表性偏倚分析 倒漏斗圖散點(diǎn)分布左右大致對(duì)稱，提示可能存在較小的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖1。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1療效評(píng)價(jià)共11篇RCT文獻(xiàn)〔5～7,11,14～20〕提供患者誘導(dǎo)治療后總緩解率(CR+PR)，結(jié)果顯示MMF組的總緩解率〔OR=1.49，95%CI(1.11～2.00)，P=0.008〕(見(jiàn)圖2)。8篇文獻(xiàn)〔5,7,11,15,17～20〕提供患者的完全緩解率，分析顯示MMF組完全緩解率〔OR=2.62，95%CI(1.57～4.37)，P=0.000 2〕顯著高于CTX組。但尿蛋白下降水平無(wú)顯著差異(P=0.1)。5篇〔5,6,15,16,18〕RCT研究提供尿紅細(xì)胞緩解率，分析顯示尿紅細(xì)胞緩解率MMF組整體優(yōu)于CTX組〔OR=3.94，95%CI(1.07～14.44)，P=0.04〕。見(jiàn)表1，圖2～4。

表1　納入研究文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

CR：完全緩解率；PR：部分緩解率；CR+PR：總緩解率；uRBC：尿紅細(xì)胞；uPRO：尿蛋白

圖1　納入研究倒漏斗圖

圖2　總緩解率森林圖

2.2.2藥物的副反應(yīng)評(píng)價(jià)11篇〔5,6,9,11,13,14,16～20〕RCT研究提供感染(包括細(xì)菌感染、病毒感染或不典型病原體感染)發(fā)生的比率，7篇〔5,7,9,11,16～18〕RCT研究提供胃腸道不適癥狀(包括腹瀉、嘔吐和其他胃腸道不適)發(fā)生率，分析顯示感染〔OR=0.93,95%CI(0.68～1.28)，P=0.66〕和胃腸道不適癥狀〔OR=0.85，95%CI(0.60～1.20)，P=0.34〕在兩組間發(fā)生率無(wú)顯著差異。

圖3　完全緩解率森林圖

圖4　尿紅細(xì)胞下降50%比率森林圖

4篇文獻(xiàn)〔5,6,14,20〕提供肝功能損傷發(fā)生比率，分析顯示總比例提示CTX組病人肝功能損傷較重，但由于納入病例數(shù)較少，且4篇文獻(xiàn)95%CI均與無(wú)效線相交，故此結(jié)論尚待進(jìn)一步證實(shí)。納入文獻(xiàn)中，9篇〔5,6,11,13,14,17～20〕研究提供白細(xì)胞下降發(fā)生率，分析結(jié)果顯示治療期間CTX組白細(xì)胞下降發(fā)生率較MMF更高

〔OR=0.39，95%CI(0.21～0.72)，P=0.003〕。共6篇文獻(xiàn)描述退出與失訪病人，兩組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.25)，其中MMF組退出的主要原因?yàn)楦腥竞透篂a，CTX組退出的主要原因?yàn)榘准?xì)胞減低。兩組死亡病例無(wú)顯著區(qū)別(P=0.76)，死亡的主要原因?yàn)橹匕Y感染和活動(dòng)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡控制不佳。見(jiàn)表1；圖5。

肝功能損傷

白細(xì)胞減低

感染

胃腸道反應(yīng)

3討論

從療效方面來(lái)說(shuō)，在聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上，MMF和CTX治療LN均能使尿蛋白顯著下降，但兩者尿蛋白下降水平無(wú)明顯差異。服用MMF治療LN的緩解率和完全緩解率顯著高于CTX。此結(jié)論與既往發(fā)表的大多同類Meta分析結(jié)果類似。LN患者可伴有肉眼血尿或鏡下血尿，本研究分析結(jié)果顯示，MMF改善血尿療效優(yōu)于CTX。分析原因可能與CTX的膀胱毒性有關(guān)。綜合本研究和已發(fā)表的相關(guān)研究表明，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF治療LN的療效優(yōu)于或等于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX。但本研究以成年LN病人為研究對(duì)象，不能作為評(píng)估MMF治療兒童LN療效的依據(jù)。

在用藥安全性方面，大量研究證實(shí)應(yīng)用CTX治療LN閉經(jīng)發(fā)生率高于MMF。故本研究?jī)H對(duì)感染(包括細(xì)菌感染、病毒感染和非典型病原體感染)、胃腸道不適癥狀(包括腹瀉、嘔吐和其他胃腸道不適)、肝功能損傷、白細(xì)胞下降和死亡率方面進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。分析結(jié)果顯示在白細(xì)胞減低方面，MMF組安全性顯著優(yōu)于CTX組，感染、胃腸道不適癥狀和死亡率兩組均無(wú)明顯差異，肝功能損傷方面雖CTX組發(fā)生的例數(shù)更高，但其確切性仍需進(jìn)一步證實(shí)。此結(jié)論與蔡曉懿等〔21〕的CTX組感染發(fā)生率更高的研究結(jié)果不同，可能與納入中文文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量偏低有關(guān)。綜合本研究和此前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MMF治療LN的安全性優(yōu)于CTX。

綜上所述，雖然MMF價(jià)格較貴，但因其療效及安全性優(yōu)于CTX，且無(wú)明顯的白細(xì)胞減低和生殖毒性副作用，所以在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下可首先考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF治療LN。特別是對(duì)于白細(xì)胞低于或等于正常低值、血尿重的青春期或生育期的LN的病人，MMF是更佳的選擇。本研究中納入MMF和CTX誘導(dǎo)治療LN的RCT研究，但納入研究樣本數(shù)量少，隨訪時(shí)間較短，需要長(zhǎng)期隨訪的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步證實(shí)MMF遠(yuǎn)期療效和安全性。

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〔2013-12-13修回〕

(編輯袁左鳴)