注意缺陷多動障礙亞型間腦fMRI低頻振幅差異

張曉燕，楊闖，梁艷，林海西，杜松妹，王維千，陳宏，趙永忠，王欣，劉惠茹，王美豪，陳慶建，唐聞捷

（1.溫州醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 溫州 325035；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 精神病與精神衛(wèi)生科，浙江 溫州 325015；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射科，浙江 溫州 325015；4.溫州醫(yī)科大學(xué)，浙江 溫州 325035）

·論 著·

注意缺陷多動障礙亞型間腦fMRI低頻振幅差異

張曉燕1，楊闖2，梁艷2，林海西2，杜松妹2，王維千2，陳宏2，趙永忠2，王欣3，劉惠茹3，王美豪3，陳慶建4，唐聞捷4

（1.溫州醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 溫州 325035；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 精神病與精神衛(wèi)生科，浙江 溫州 325015；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射科，浙江 溫州 325015；4.溫州醫(yī)科大學(xué)，浙江 溫州 325035）

目的：比較兒童注意缺陷多動障礙（ADHD）亞型間腦低頻振蕩振幅（ALFF）差異以及靜息態(tài)ALFF與行為學(xué)的相關(guān)性。方法：使用磁共振掃描儀對78例兒童進(jìn)行腦功能磁共振靜息狀態(tài)掃描，其中ADHD患者43例（ADHD-I組15例，ADHD-C組28例），正常對照組35例。采用ALFF評估靜息態(tài)腦功能，Conners兒童行為問卷評估行為現(xiàn)狀。結(jié)果：ADHD-I組在左額下回、右楔前葉等腦區(qū)ALFF值低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；ADHD-C組的左額中回、右楔前葉、右邊緣葉扣帶回等腦區(qū)ALFF值低于正常對照，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；ADHD-C組在右枕葉楔狀葉、雙側(cè)顳葉、左側(cè)扣帶回等多個腦區(qū)ALFF值低于ADHD-I組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。額顳葉、小腦的一些腦區(qū)的靜息態(tài)ALFF值與患者的多動指數(shù)有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：多個腦區(qū)的靜息態(tài)ALFF值在不同亞型間存在顯著差異。

注意缺陷多動障礙；分型；靜息態(tài)腦功能；磁共振，功能

基于臨床觀察和行為學(xué)研究，美國診斷與統(tǒng)計手冊－DSM-IV系統(tǒng)將注意缺陷多動障礙（attentiondeficit hyperactivity disorder，ADHD）分為三種亞型，即注意缺陷型（ADHD-I）、多動沖動型（ADHD-H），以及混合型（ADHD-C）[1]。臨床上最為常見的是ADHD-I和ADHD-C，然而這三種亞型之間是否存在明確的生物學(xué)差異尚不清楚。腦低頻振蕩振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）被認(rèn)為是靜息態(tài)下腦功能的一種自發(fā)活動狀態(tài)，具有穩(wěn)定而可靠的反映腦功能狀態(tài)的特點[2]。ADHD不同亞型之間ALFF活動的差異如何至今鮮見相關(guān)報道。

1 資料和方法

1.1 一般資料 ADHD組43例來自2013年3月至2014年11月間在溫州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科門診就診的兒童。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-IV關(guān)于ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并能明確歸入ADHD-I或ADHD-C的亞型診斷；②經(jīng)過兩位以上臨床醫(yī)師（主治醫(yī)師或以上職稱）面談后確定診斷；③年齡在7～16歲之間；④漢族，右利手；⑤中國兒童韋氏智力測驗總智力商數(shù)（IQ）≥90；⑥近3個月內(nèi)未經(jīng)任何藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神活性物質(zhì)依賴或濫用史；器質(zhì)性精神障礙、精神分裂癥、雙相障礙、人格障礙等其他精神疾病患者；重大軀體疾病史；神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、腦外傷或腦血管病患者；體內(nèi)有金屬異物植入，不能行磁共振檢查者；精神疾病家族遺傳史；聽力障礙、閱讀障礙不能完成相關(guān)測試者；兒童情感障礙和精神分裂癥問卷（K-SADS-PL）結(jié)果顯示存在共病者。正常對照組35例為性別、年齡與ADHD組相匹配的健康兒童，主要來自本地一所中心小學(xué)，少部分來自通過當(dāng)?shù)貓蠹埡途W(wǎng)絡(luò)媒體招募的志愿者以及醫(yī)院職工子女。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在7～16歲之間；②漢族，右利手；③IQ≥90；④近3個月內(nèi)未服用任何藥物。所有參加研究的對象均獲得家長或其合法監(jiān)護(hù)人的知情同意，并簽署知情同意書。所有研究內(nèi)容已經(jīng)報請溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批并獲得通過。

1.2 研究方法

1.2.1 量表評定：本研究采用學(xué)齡兒童K-SADS-PL（國內(nèi)診斷Kappa值0.87[3]）評定兒童和青少年當(dāng)前和既往精神疾病發(fā)作，韋氏兒童智力量表評估智商，Conners兒童行為問卷評估行為現(xiàn)狀。

1.2.2 磁共振掃描：運用美國GE公司3.0T磁共振成像系統(tǒng)掃描受試者腦部。結(jié)構(gòu)成像包括T1WI、T2WI，以排除器質(zhì)性病變。靜息態(tài)功能磁共振掃描采用全腦血氧水平依賴（BOLD）平面回波序列成像（echo-planar imaging，EPI）。掃描參數(shù)設(shè)定為：TR=2 000 ms，TE=30 ms；翻轉(zhuǎn)角=90°；層數(shù)= 31；層厚/層間隔=4.0/0.2 mm和矩陣=64×64。靜息態(tài)掃描設(shè)置要求掃描過程無刺激任務(wù)，被試者仰臥、閉眼，保持清醒，全身靜止不動，盡量不進(jìn)行系統(tǒng)思維活動。解剖圖像的掃描采用3D梯度回波T1加權(quán)序列矢狀位掃描（TR=1 900 ms，TE=2.0 ms，反轉(zhuǎn)角=10°，F(xiàn)OV=220 mm×220 mm；矩陣256×256，平面分辨率0.87×0.87 mm2，層數(shù)=124，厚度=1.7 mm）。

1.2.3 靜息態(tài)圖像處理：運用北京師范大學(xué)編制的基于SPM8（statistical parametric mapping）和REST的DPARSF2.0分析靜息腦功能圖像。為排除實驗過程中過度頭部運動的影響，我們采用了以下步驟：①為了使受試者適應(yīng)和T1平衡效果，每個被試者的前10個圖層都會被放棄，留下230的圖層進(jìn)行進(jìn)一步分析；②頭動校正（realignment），去除位移超過2.0 mmd的和/或旋轉(zhuǎn)在任何方向超過1°的數(shù)據(jù)；③空間標(biāo)準(zhǔn)化（spatially normalization，SN），由于不同被試大腦的解剖結(jié)構(gòu)是有差異的，原始圖像需通過SPM的EPI模板標(biāo)準(zhǔn)化；④平滑，目的是使圖像數(shù)據(jù)具有隨機(jī)高斯場（gaussian random field，GRF）的性質(zhì)以及提高信噪比[4]。通過上述預(yù)處理后測量ALFF結(jié)果。預(yù)處理完后，需進(jìn)行去線性漂移和帶通濾波，頻率為0.01～0.08 Hz[4]。最后用estimation命令生成的SPM圖像來生成結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 本研究采用基于MATLAB軟件平臺的REST 1.8工具包對3組對象的標(biāo)準(zhǔn)化ALFF圖像進(jìn)行比較（以灰質(zhì)概念圖作為協(xié)變量，進(jìn)一步去除結(jié)構(gòu)差異的影響），得出靜息狀態(tài)下差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的ALFF腦圖。多組間的單變量方差分析，組間的兩兩隨機(jī)區(qū)組t檢驗以及多動指數(shù)與兩病例組標(biāo)準(zhǔn)化ALFF圖像的相關(guān)分析均由“Statistical Analysis”命令得到，Cluster Size由Rest Alpha-Sim檢驗后確定。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組對象一般情況比較 ADHD-I組、ADHD-C組及正常對照組，性別構(gòu)成、年齡、韋氏智力總智商等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。ADHD-I組和ADHD-C組Conners兒童行為問卷多動指數(shù)均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 3組間各腦區(qū)ALFF值比較 3組間在雙側(cè)小腦后葉、右邊緣葉海馬旁回、雙側(cè)額上回、左額中回、右頂葉頂下小葉、左楔前葉等腦區(qū)ALFF值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 3組對象一般情況比較

表2 3組間各腦區(qū)ALFF值比較

ADHD-I組的右枕葉舌回、左額下回、右頂葉楔前葉、雙側(cè)頂葉頂下小葉的ALFF值低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而ADHD-I組左小腦后葉蚓錐體的ALFF值高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。ADHD-C組的左額上回、左額中回、右顳下回、右枕上回、雙側(cè)邊緣葉扣帶回、左楔前葉、右頂下小葉的ALFF值低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而ADHD-C組左小腦后葉、雙側(cè)邊緣葉海馬回、左側(cè)額上回、右額下回、右顳上回、左腦島、左尾狀核的ALFF值高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。ADHD-I組左額葉中央前回、左顳中回的ALFF值低于ADHD-C組，而右顳中回的ALFF值高于ADHD-C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。3組間兩兩比較ALFF值差異顯著的腦區(qū)見圖1。

表3 ADHD-I組與正常對照組ALFF值比較差異顯著的腦區(qū)

表4 ADHD-C組與正常對照組ALFF值比較差異顯著的腦區(qū)

表5 ADHD-I組與ADHD-C組ALFF值比較差異顯著的腦區(qū)

圖1 3組間兩兩比較ALFF值差異顯著的腦區(qū)

2.3 多動指數(shù)與ADHD-I組和ADHD-C組的相關(guān)分析

多動指數(shù)與ADHD-I組的左額葉中央前回呈正相關(guān)，而與雙側(cè)小腦后葉呈負(fù)相關(guān)，均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與ADHD-C組的右額中回、右顳下回呈負(fù)相關(guān)，均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表6 多動指數(shù)分別與ADHD-I組、ADHD-C組ALFF值相關(guān)的腦區(qū)

3 討論

ALFF從能量的角度探測大腦的自發(fā)活動，是靜息態(tài)功能磁共振成像研究中一個重要的研究指標(biāo)。ALFF值增大，提示腦區(qū)興奮性增高，活動增強，反之則提示活動減弱。靜息態(tài)腦功能ALFF檢測作為一個相對較新的有效的腦功能研究技術(shù)已受到了廣泛的關(guān)注和應(yīng)用，如已經(jīng)運用于抑郁癥[5]、阿爾茨海默病[6]等疾病的研究。

不同ADHD亞型的病理機(jī)制中，是否存在生物學(xué)差異一直是一個研究者爭議的話題。最近的認(rèn)知功能研究發(fā)現(xiàn)ADHD-C和ADHD-I之間在短時工作記憶以及中心性執(zhí)行功能表現(xiàn)上存在差異[7]；而Skogli 等[8]研究則認(rèn)為各個亞型之間執(zhí)行功能的差異很小。近年來，磁共振技術(shù)的發(fā)展為探討這一主題提供了新的視角。Lei等[9]運用磁共振彌散張量技術(shù)研究不同亞型間大腦鏈接網(wǎng)絡(luò)的微結(jié)構(gòu)差異，發(fā)現(xiàn)不同的亞型之間在特定的纖維環(huán)路存在差異；曹慶久等[10]對6例ADHD-C及9例ADHD-I進(jìn)行靜息態(tài)的功能磁共振掃描，并比較局部一致性（regional homogeneity，Reho）的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組之間不存在基線腦功能的明顯差別。本研究發(fā)現(xiàn)兩亞型ADHD組與正常對照組比在靜息狀態(tài)下共同存在一些異常的腦區(qū)，說明兩亞型ADHD患者靜息狀態(tài)下的腦功能缺陷有共同的特點，但也存在各自的特征。

兩亞型ADHD患者在靜息狀態(tài)下在小腦后葉、頂下小葉、額葉的一些腦區(qū)ALFF值與正常對照者比有差異。這些腦區(qū)均處于額-頂網(wǎng)絡(luò)[11]。Castellanos 等[12]通過總結(jié)ADHD兒童結(jié)構(gòu)性和功能性磁共振的研究認(rèn)為額-頂網(wǎng)絡(luò)異常可能在ADHD的病理機(jī)制中起重要的作用。額-頂網(wǎng)絡(luò)包含前額葉皮層（APFC）、前扣帶皮層（ACC）、頂下葉、側(cè)小腦和腦島等，也稱為執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)[13]，它通過集成內(nèi)部和外部信息，提供信息處理的靈活性以應(yīng)對不斷變化的任務(wù)需求[14]。因此，該網(wǎng)絡(luò)的受損可能會引起注意和執(zhí)行功能的缺陷。枕葉楔前葉同樣是兩個亞型ADHD的共同異常區(qū)域。已有報道指出楔葉/楔前葉通過參與DMN網(wǎng)絡(luò)影響ADHD[15]。另一項研究也報道，多動癥患者雙側(cè)楔葉和楔前葉存在異常，其與注意缺陷得分呈顯著正相關(guān)[16]。此外，楔前葉被認(rèn)為與ADHD的空間工作記憶有關(guān)[9]。

我們發(fā)現(xiàn)與ADHD-I組比，ADHD-C組涉及的低ALFF腦區(qū)更多、更明顯，這似乎與臨床上他們表現(xiàn)出更多的行為學(xué)癥狀相一致，而且ADHD-C患者與ADHD-I患者相比存在更嚴(yán)重的認(rèn)知行為問題。事實上，過去一些對ADHD亞型的研究表明，ADHD-C組在神經(jīng)心理學(xué)領(lǐng)域，特別是執(zhí)行功能的損害比正常對照兒童或ADHD-I患者都要更為明顯[17-18]。我們觀察到與ADHD-I組比，有一些顳葉區(qū)域僅與ADHD-C組有關(guān)。這與Siqueira等[19]的研究結(jié)果不同，他們的研究表明ADHD-C跟ADHD-I在顳葉（左顳上回、右顳中回和梭狀回）表現(xiàn)出類似的異常。得到這種不一致的結(jié)果的原因可能與研究方法、研究樣本大小的不同，以及研究對象的種族差異等因素有關(guān)。一些結(jié)構(gòu)和功能磁共振成像研究表明多動癥患者和健康對照組之間的差異在很大程度上位于顳葉[20-21]。這些顳區(qū)域從低位感覺到高位感知功能，控制集成信息，引導(dǎo)注意力和行動。有研究表明顳下回參與了視覺感知等認(rèn)知過程，可能與ADHD-C患者工作記憶受損有關(guān)[9]。

Conners兒童行為量表的多動指數(shù)能綜合地顯示兒童的注意缺陷和多動-沖動癥狀。我們觀察到多動指數(shù)與ADHD患兒的小腦后葉、額中回、顳下回等腦區(qū)相關(guān)。這些腦區(qū)已被認(rèn)為是跟ADHD顯著相關(guān)的腦區(qū)，一方面，進(jìn)一步證實了多動指數(shù)作為可靠的行為學(xué)指標(biāo)反映了ADHD兒童的行為學(xué)特征；另一方面，多動指數(shù)的特征可能通過特異性的大腦激活模式表現(xiàn)出來?；贏LFF的腦功能磁共振分析表明ADHD-I與ADHD-C患者顯示不同的激活腦區(qū)，這表明ADHD亞型的生理學(xué)基礎(chǔ)可能具有各自的特征。

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（本文編輯：吳彬）

Different activities of amplitude of low-frequency fluctuation among attention deficit hyperactivity disor-der subtypes in brain rs-fMRI

ZHANG Xiaoyan1, YANG Chuang2, LIANG Yan2, LIN Haixi2, DU Songmei2, WANG Weiqian2, CHEN Hong2, ZHAO Yongzhong2, WANG Xin3, LIU Huiru3, WANG Meihao3, CHEN Qingjian4, TANG Wenjie4.1.First School of Clinical Medicine, Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325035; 2.Department of Psychiatry and Mental Health, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 3.Department of Radiology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 4.Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325035

Objective:To study the different activities of amplitude of low frequency fuctuation (ALFF) among attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) subtypes and the correlation between ALFF and behaviors.Methods:Seventy-eight participants were checked up by resting state functional magnetic resonance scanner, including 43 ADHD patients (15 of ADHD-I and 28 of ADHD-C) and 35 non-ADHD controls.The amplitude of low frequency fluctuation (ALFF) approach was used to analyse the brain function in resting state, and Conners children’s behavior scale was used to assess the behavior actuality.Results: Compared with the normal controls, ADHD-I showed decreased ALFF in left inferior frontal gyrus, right precuneus, and etc; ADHD-C showed decreased ALFF in left middle frontal gyrus, right precuneus, bilateral limbic lobe cingulate gyrus, and etc; and compared with ADHD-I, ADHD-C showed decreased ALFF in right cuneus, bilateral temporal lobe, limbic lobe cingulate gyrus, and etc.There were many brain regions of frontal/temporal lobe and cerebellum were correlated with Conners Index of Hyperactivity.All of the differences were statistically signifcant (P＜0.05).Conclusion:Amplitude of low frequency fuctuation (ALFF) values of many brain regions were different among ADHD subtypes in rs-fMRI, and most of which were correlated with Conners Index of Hyperactivity.

attention defcit hyperactivity disorder; subtype; amplitude of low frequency fuctuation; fMRI

R749

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.02.005

2014-12-08

浙江省自然科學(xué)基金資助項目（4H090012）；溫州市科技發(fā)展計劃資助項目（Y20140399，Y20130163）。

張曉燕（1983-），女，浙江臺州人，碩士生。

唐聞捷，教授，Email：13606777777@qq.com。