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    Chiralpak AD 和Chiralcel OD-H 手性固定相拆分3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷類化合物

    2015-12-26 01:57:32謝一凡胡優(yōu)敏劉慧中鈕因堯
    色譜 2015年6期
    關鍵詞:對映異構莨菪映體

    成 斌, 謝一凡, 胡優(yōu)敏, 劉慧中, 鈕因堯* , 陸 陽

    (1. 上海交通大學醫(yī)學院藥學系化學教研室,上海200025;2. 上海交通大學醫(yī)學院實驗教學中心功能學實驗室,上海200025;3. 上海交通大學醫(yī)學院實驗教學中心化學生物學實驗室,上海200025)

    毒蕈堿型膽堿能受體(muscarinic receptor,簡稱M 受體)廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)組織、心臟、平滑肌及腺體等,調(diào)節(jié)神經(jīng)信號傳遞、心血管活動、平滑肌收縮及分泌腺功能等。M 受體有M1~M55種亞型。其中,M3亞型主要位于平滑肌和腺體,是多種疾病的重要靶標。M3受體拮抗劑可用于臨床治療膀胱過度活動癥等與平滑肌有關的疾?。?,2],并已成為緩解慢性阻塞性肺病的首選藥物[1,3]。但是,亞型選擇性(M3/M2)偏低的M3受體拮抗劑在臨床應用中,因拮抗M2亞型受體會引起心動過速、矛盾性支氣管收縮、黏液高分泌而產(chǎn)生較強的副作用[4-7]。

    由本課題組合成的系列外消旋3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷類化合物具有較好的M3受體拮抗活性及一定的亞型選擇性(M3/M2)[8,9]。這些化合物都具有(3S,6S)和(3R,6R)對映異構體。前期初步研究結果表明(3S,6S)-異構體的拮抗活性大多為(3R,6R)-異構體的100 倍以上,且分子的絕對構型對亞型選擇性(M3/M2)也有一定的影響[10]。與外消旋體相比,(3S,6S)-異構體更具有高效低毒的潛質(zhì)和藥物研發(fā)價值。因此,本課題組進一步設計合成了系列手性3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷用于生物學研究。為了準確評價該類化合物不同對映異構體的拮抗活性及亞型選擇性(M3/M2),需要建立分析異構體光學純度的方法,而該方法鮮見報道。

    本文應用高效液相色譜(HPLC)法,分別利用淀粉型Chiralpak AD、纖維素型Chiralcel OD-H 手性柱,嘗試拆分3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷類化合物的6 對對映異構體(結構見圖1),探討手性拆分機理,分析C-3α 位取代基團的立體、靜電性質(zhì)對拆分結果的影響,為其他莨菪烷類化合物的拆分分離提供方法參考。

    1 實驗部分

    1.1 儀器和試劑

    美國Agilent 1260 高效液相色譜儀包括G1311C 四元泵、G1329B 自動進樣器、G1316A 柱溫箱、G4212B 二極管陣列檢測器和OpenLAB CDS Chemstation 色譜工作站;Chiralpak AD (250 mm×4.6 mm,10 μm)色譜柱和Chiralcel OD-H(250 mm×4.6 mm,5 μm)色譜柱購自大賽璐藥物手性技術上海有限公司;正己烷、異丙醇為HPLC 級(美國TEDIA 公司);3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷類化合物由上海交通大學醫(yī)學院化學教研室合成。

    圖1 3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷的對映異構體的結構Fig.1 Structures of enantiomers of 3α-acyloxy-6βacetoxyltropane compounds

    1.2 樣品制備

    于1 mL 異丙醇中加入1 mg 樣品,超聲溶解。取該溶液100 μL,加入400 μL 正己烷,振蕩搖勻。

    1.3 色譜條件

    色譜柱為Chiralpak AD、Chiralcel OD-H 手性柱,流動相為不同配比的正己烷-異丙醇,流速0.8 mL/min,檢測波長為210 ~250 nm 范圍內(nèi)化合物的最大吸收波長,柱溫30 ℃,進樣體積5.0 μL。

    2 結果與討論

    2.1 Chiralpak AD 手性柱對系列化合物的拆分

    在正相色譜條件下,選擇不同的流動相以及各種配比拆分6 個目標物,通過比較分離結果,獲得最優(yōu)的色譜分離條件。以正己烷-異丙醇為流動相,6對對映異構體在Chiralpak AD 手性柱上的拆分結果見表1,色譜圖見圖2??梢钥闯觯珻hiralpak AD手性柱對對映體6 的選擇性識別能力最強(選擇性因子α =1.21),對映體6 實現(xiàn)完全分離(Rs=3.31);手性柱對對映體2、3、4 的選擇性識別能力較低(α=1.03,1.05,1.05),3 對對映體僅實現(xiàn)部分分離(Rs=0.55,0.72,0.90);對對映體1、5 沒有選擇性(α 均為1.00),兩對對映體完全沒有被分離(Rs均為0)。

    表1 3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷系列化合物在Chiralpak AD 手性柱上的拆分Table 1 Enantioseparation of 3α-acyloxy-6β-acetoxyltropane compounds on a Chiralpak AD column

    圖2 正相色譜條件下6 個3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷化合物在Chiralpak AD 柱上拆分的色譜圖Fig.2 Chromatograms of enantioseparation of six 3α-acyloxy-6β-acetoxyltropane compounds on a Chiralpak AD column under normal phase conditions

    2.2 Chiralcel OD-H 手性柱對系列化合物的拆分

    在正相色譜條件下,通過條件優(yōu)化實驗,獲得Chiralcel OD-H 手性柱拆分6 對對映體的最優(yōu)分離條件。以正己烷-異丙醇為流動相,6 對對映異構體在Chiralcel OD-H 手性柱上的拆分結果見表2,色譜圖見圖3??梢钥闯觯珻hiralcel OD-H 手性柱對對映體1 的選擇性最大(α =1.10),對映體實現(xiàn)完全分離(Rs=2.32);與淀粉型Chiralpak AD 手性柱相比,纖維素型Chiralcel OD-H 手性柱對對映體2、3、4 的選擇性增強(α=1.04,1.07,1.09);對映體2的分離度明顯增大(Rs=0.80),而對映體3、4 分別實現(xiàn)基本分離(1 <Rs=1.46 <1.5)和基線分離(Rs=1.54);但是對對映體6 的選擇性卻降低(α =1.05),對映體僅實現(xiàn)部分分離(Rs=1.00);手性柱對對映體5 沒有選擇性(α =1.00),對映體完全沒有被分離(Rs=0)。

    表2 3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷系列化合物在Chiralcel OD-H 手性柱上的拆分Table 2 Enantioseparation of 3α-acyloxy-6β-acetoxyltropane compounds on a Chiralcel OD-H column

    圖3 6 對3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷對映體在正相條件下Chiralcel OD-H 柱上拆分的色譜圖Fig.3 Chromatograms of enantioseparation of six 3α-acyloxy-6β-acetoxyltropane compounds on a Chiralcel OD-H column under normal phase conditions

    2.3 兩種手性柱對3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷的拆分機理和結果分析

    Chiralpak AD、Chiralcel OD-H 柱的手性固定相分別是涂敷在10 μm、5 μm 厚硅膠表面的直鏈淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基苯甲酸酯)和纖維素-三(3,5-二甲苯基氨基苯甲酸酯)[11](結構見圖4)。多糖類手性固定相的拆分機制尚未被完全闡明。一般認為手性固定相內(nèi)部存在手性空腔,化合物全部或部分進入空腔,與固定相之間產(chǎn)生氫鍵作用,同時發(fā)生偶極-偶極、π-π 等相互作用。具有一定空間位阻的取代基能使一對對映體與固定相的手性空腔產(chǎn)生一定的空間適應性差異,有助于形成具有不同穩(wěn)定性的非對映體復合物,從而被先后洗脫分離[12,13]。

    本文中莨菪烷類化合物的C-3α 位酰氧基的羰基O 作為給電子體可能與固定相R 基團中的NH形成氫鍵,同時,C-3α 位上的五、六元環(huán)和固定相的芳香環(huán)也可能存在π-π 作用。但是,由于C-3α 位取代基團的靜電、立體性質(zhì)不同,同一手性柱對于3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷系列各化合物的拆分效果存在明顯差異。

    圖4 (a)Chiralpak AD 和(b)Chiralcel OD-H 手性固定相的結構Fig.4 Structures of chiral stationary phases of (a)Chiralpak AD and (b)Chiralcel OD-H

    對映體4 的C-3α 位取代基團3,3-二苯基-丙酰氧基,其體積比對映體2、3 的苯丙酰氧基、對氯苯乙酰氧基的體積大。適當增加化合物的空間位阻,有利于擴大一對對映體與固定相之間的空間適應性差異,提高手性柱對旋光異構體的識別能力,所以對映體4 在兩種手性柱上的拆分效果都優(yōu)于對映體2、3。對映體3 與2 相比,C-3α 位取代基的苯環(huán)上多了一個氯原子,通過p-π 共軛,適當增強化合物與手性固定相之間的π-π 作用,有利于增加一對對映體保留時間之間的差異,使其更容易被分離。在兩種手性柱上,對映體3 的分離度比對映體2 略高。對映體6 與4 相比,在C-3α 位通過環(huán)化固定兩個苯環(huán)的相對位置,進一步增加了空間位阻,提高了Chiralpak AD 手性柱對對映體6 的選擇性識別能力,從而實現(xiàn)了對映體的完全分離。對映體5 與4相比,C-3α 位的取代基團(3,3,3-三苯基-丙酰氧基)多了一個苯環(huán),在增加空間體積的同時,可能大大增強了化合物與固定相之間的π-π 相互作用,延長化合物在兩種手性柱中的保留時間(對映體5 在兩種手性柱中的保留時間最長),同時顯著降低了對映體與固定相之間的空間適應性差異,使得兩種手性柱對對映體5 無選擇性識別能力,對映體完全不能被拆分。可見π-π 相互作用在對映體的拆分中也發(fā)揮著重要作用。

    淀粉型Chiralpak AD 和纖維素型Chiralcel OD-H 兩種手性柱的固定相雖然都屬于多糖,且分子式相同,但淀粉型固定相以α-1,4 糖苷鍵連接形成螺旋結構,而纖維素型固定相卻通過β-1,4 糖苷鍵形成線型結構,它們各自形成的手性空腔的空間結構不同,與同一化合物的一對對映異構體之間的空間適應性差異不同,使得化合物在兩種手性柱上的拆分效果完全不同。例如,在Chiralpak AD 柱上,對映體6 實現(xiàn)完全分離,對映體1 完全不能分離。但在Chiralcel OD-H 柱上,對映體6 只能實現(xiàn)部分分離,而對映體1 卻實現(xiàn)完全分離。除對映體5、6 以外,Chiralcel OD-H 柱對化合物的拆分能力都強于Chiralpak AD 柱,表明總體上Chiralcel ODH 柱對3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷系列化合物的拆分效果更好。此外,由于兩手性柱填料的粒徑不同(Chiralpak AD,10 μm;Chiralcel OD-H,5 μm),柱效相差較大,對拆分效果也會產(chǎn)生一定的影響。

    流動相中的極性成分異丙醇也能與固定相形成氫鍵,抑制化合物-固定相復合物的形成,降低Chiralpak AD、Chiralcel OD-H 柱的手性識別能力。因此,減小流動相中異丙醇的比例,能增強兩種手性柱對對映異構體的手性識別能力,延長化合物在柱中的保留時間,提高對映體的分離度[14]。

    3 結論

    本文考察了6 個外消旋體3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷在Chiralpak AD、Chiralcel OD-H 手性柱上的拆分情況。在Chiralpak AD 手性柱上,對映體6 實現(xiàn)完全分離,而對映體1 完全不能分離;在Chiralcel OD-H 柱上,對映體1、4、3 分別實現(xiàn)完全分離、基線分離和基本分離,對映體6 只能實現(xiàn)部分分離;對映體5 在兩種手性柱上都完全不能被分離。說明固定相手性空腔的結構對化合物的拆分結果影響很大。對映體5 在兩種手性柱上都完全不能被分離。拆分結果表明,C-3α 位取代基團的空間位阻效應是決定對映體與手性空腔空間適應性差異的關鍵因素,它主導手性固定相選擇性識別對映體的能力強弱,但是化合物與固定相之間的分子間作用力在對映體的拆分中也發(fā)揮重要作用。本研究方法為其他莨菪烷類化合物的手性拆分提供了參考。

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