2型糖尿病患者骨代謝指標(biāo)的影響因素

2型糖尿病患者骨代謝指標(biāo)的影響因素

劉靖芳湯旭磊成建國楊曉梅王麗君王巖

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅蘭州730000)

摘要〔〕目的探討老年2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制情況、胰島素抵抗(IR)、血脂等因素對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響。方法選擇老年T2DM患者305例，根據(jù)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平分為Ⅰ組(HbA1c<8%)和Ⅱ組(HbA1c≥8%)。酶聯(lián)免疫法測定血清骨鈣素(OC)、25-羥基-維生素D(25-OH-vitD)和骨型堿性磷酸酶(AKP)水平，分析患者的體重指數(shù)(BMI)、T2DM病程、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(P2PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、空腹胰島素敏感指數(shù)(ISI)、血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血鈣和血磷等對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響。結(jié)果①Ⅱ組患者OC和25-OH-vitD水平顯著低于Ⅰ組患者，骨型AKP、血鈣和血磷水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；②IR組患者OC和25-OH-vitD水平顯著低于非IR組患者，骨型AKP、血鈣和血磷水平兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；③OC與血磷、HDL-C、年齡顯著正相關(guān)(r=0.123,P=0.030;r=0.127,P=0.027;r=0.112,P=0.05)，與TG、FPG、P2PG、HbA1c、HOMA-IR負(fù)相關(guān)(r=-0.141,P=0.013;r=-0.171,P=0.002;r=-0.186,P=0.001;r=-0.257,P<0.001;r=-0.164,P=0.005)。骨型AKP與血鈣、FPG、P2PG、HbA1c、HOMA-IR顯著正相關(guān)(r=0.124，P=0.030；r=0.148,P=0.01;r=0.128,P=0.029;r=0.173,P=0.003;r=0.134,P=0.023)，與ISI負(fù)相關(guān)(r=-0.135,P=0.022)。25-OH-vitD與血鈣顯著正相關(guān)(r=0.142，P=0.013)，與BMI、HbA1c、HOMA-IR負(fù)相關(guān)(r=-0.12,P=0.035;r=-0.133,P=0.020;r=-0.113 P=0.048)。④多元逐步回歸分析顯示：血磷與OC獨(dú)立正相關(guān)(β=0.137,P=0.028)，TG、HbA1c與OC獨(dú)立負(fù)相關(guān)(β=-0.187,P=0.032；β=-0.176,P=0.044)。血鈣與25-OH-vitD獨(dú)立正相關(guān)(β=0.134,P=0.039)。結(jié)論老年DM患者骨代謝情況與機(jī)體血糖控制情況、IR程度和血脂水平密切相關(guān)。強(qiáng)化血糖控制，減輕IR，調(diào)節(jié)血脂紊亂，可能有助于降低老年DM患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

關(guān)鍵詞〔〕2型糖尿?。还琴|(zhì)疏松；骨鈣素；25-羥基-維生素D;骨型堿性磷酸酶

中圖分類號(hào)〔〕R587.1〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

第一作者：劉靖芳(1970-)，女，博士，副主任醫(yī)師，主要從事糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制研究。

最新調(diào)查顯示，我國的糖尿病(DM)患者達(dá)到了9 240萬，目前全球約有DM患者2.85億，預(yù)計(jì)2030年全球DM患者將達(dá)到4.38億〔1〕。DM性骨病是2型糖尿病(T2DM)常見的并發(fā)癥之一，尤其常見于老年T2DM患者，其發(fā)病機(jī)制以成骨細(xì)胞功能障礙為主要特征。本文分析老年T2DM患者3種骨代謝指標(biāo)：血清骨鈣素(OC)、骨型堿性磷酸酶(AKP)、25-羥基-維生素D(25-OH-vitD)，探討中老年T2DM患者血糖控制情況、胰島素抵抗(IR)、血脂水平等因素對(duì)上述骨代謝指標(biāo)的影響。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選擇2012年9月至2013年2月在我院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者305例，年齡≥50歲，平均年齡(61.61±8.10)歲。其中男165例，平均年齡(60.87±7.89)歲，女140例，平均年齡(62.49±8.27)歲。DM的診斷根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)，DM病程6個(gè)月～25年。所有患者均無明顯肝、腎功能異常；無風(fēng)濕病、甲亢、甲旁亢、骨轉(zhuǎn)移癌等影響鈣磷代謝的疾??；未使用糖皮質(zhì)激素、維生素D、鈣劑等藥物。女性均為絕經(jīng)期患者。根據(jù)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平將305例T2DM患者分為兩組，Ⅰ組：HbA1c<8%；Ⅱ組：HbA1c≥8%。

1.2方法統(tǒng)計(jì)入選患者的年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、DM病程。葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(P2PG)。化學(xué)發(fā)光法測定空腹胰島素(FINS)水平。血鈣、血磷、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)均由全自動(dòng)生化分析儀測定。糖化血紅蛋白(HbA1c)測定采用高壓液相色譜法。血清OC、25-OH-vitD和骨型AKP采用酶聯(lián)免疫法測定(北京榮志海達(dá)生物科技有限公司),批內(nèi)CV<6.5%,批間CV<6.4%。

1.3指標(biāo)評(píng)估①IR程度：采用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評(píng)估〔2〕，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，HOMA-IR≥2.69判為IR。②空腹胰島素敏感指數(shù)(ISI)〔3〕：ISI=1/FINS×FPG。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。變量之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析和多元逐步回歸分析。

2結(jié)果

2.1血糖控制情況對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響見表1。Ⅰ組與Ⅱ組患者在年齡、性別、BMI、DM病程上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。Ⅱ組患者HbA1c、FPG、P2PG、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR水平顯著高于Ⅰ組患者；ISI水平低于Ⅰ組患者(P均<0.05)。Ⅱ組患者OC、25-OH-vitD水平顯著低于Ⅰ組患者(P均<0.05)；骨型AKP、HDL-C、血鈣和血磷水平兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。

表1　T2DM患者血糖控制情況與骨代謝指標(biāo)比較( ± s)

2.2IR對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響根據(jù)HOMA-IR水平將305例T2DM患者分為兩組，非IR組：HOMA-IR<2.69%；IR組：HOMA-IR≥2.69。IR與非IR組患者在年齡、性別、DM病程、TC、HDL-C、LDL-C水平上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。IR組患者BMI、TG、HbA1c、FPG、P2PG、HOMA-IR水平顯著高于非IR組患者(P均<0.05)；ISI水平低于非IR組患者(P均<0.05)。IR組患者OC和25-OH-vitD水平顯著低于非IR組患者；骨型AKP、血磷、血鈣水平兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。見表2。

表2　T2DM患者胰島素抵抗對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響( ± s)

2.3相關(guān)性分析

2.3.1Pearson相關(guān)性分析OC與血磷、HDL-C、年齡正相關(guān)(r=0.123,P=0.030;r=0.127,P=0.027;r=0.112,P=0.05)，與TG、FPG、P2PG、HbA1c、HOMA-IR負(fù)相關(guān)(r=-0.141,P=0.013;r=-0.171,P=0.002;r=-0.186,P=0.001;r=-0.257,P<0.001;r=-0.164,P=0.005)。

骨型AKP與血鈣、FPG、P2PG、HbA1c、HOMA-IR正相關(guān)(r=0.124，P=0.030；r=0.148,P=0.01;r=0.128,P=0.029;r=0.173,P=0.003;r=0.134,P=0.023)，與ISI負(fù)相關(guān)(r=-0.135,P=0.022)。25-OH-vitD與血鈣正相關(guān)(r=0.142，P=0.013)，與BMI、HbA1c、HOMA-IR負(fù)相關(guān)(r=-0.12,P=0.035;r=-0.133,P=0.020;r=-0.113，P=0.048)。

2.3.2多元逐步回歸分析見表3。分別以O(shè)C、25-OH-vitD、骨型AKP作為因變量，年齡、BMI、DM病程、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、P2PG、HbA1c、血鈣、血磷、HOMA-IR、ISI為自變量，多元逐步回歸分析顯示：血磷與OC獨(dú)立正相關(guān)，TG、HbA1c與OC獨(dú)立負(fù)相關(guān)。血鈣與25-OH-vitD獨(dú)立正相關(guān)(β=0.134,P=0.039)；未發(fā)現(xiàn)與骨型AKP獨(dú)立相關(guān)的變量。

表3　OC與各變量多元逐步回歸分析結(jié)果

3討論

OC是由成骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種非膠原蛋白，其主要作用是維持骨的礦化速率，直接反映骨組織轉(zhuǎn)化率及全身骨骼代謝活動(dòng)。據(jù)報(bào)道T2DM患者OC水平明顯低于血糖正常者及糖耐量降低者〔4〕，其機(jī)制可能是胰島素可促進(jìn)1，25(OH)2-VitD3的合成，而后者有促進(jìn)成骨細(xì)胞合成及分泌OC作用，DM患者胰島素減少，因此導(dǎo)致OC減少。另外，DM患者因胰島素不足對(duì)成骨細(xì)胞上的胰島素受體作用減弱，影響成骨細(xì)胞對(duì)氨基酸、核酸、膠原纖維等的攝取，使其合成分泌OC減少〔5〕。

本研究顯示血糖控制差的T2DM患者OC水平顯著低于血糖控制較好的T2DM患者，且OC濃度與FPG、P2PG、HbA1c負(fù)相關(guān)，該結(jié)論與國外研究結(jié)果基本相似〔6〕。據(jù)報(bào)道OC處于最高四分位值的DM患者其FBG及HbA1c水平較OC處于低四分位值者理想。另一項(xiàng)在老年人中的研究發(fā)現(xiàn)，在校正了血清胰島素及血脂對(duì)血糖的影響后，多元線性回歸分析表明血清OC是血糖的獨(dú)立負(fù)性預(yù)測因子〔7〕。OC對(duì)血糖代謝影響的機(jī)制尚不十分明確，目前多認(rèn)為OC可通過促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、增加胰島素分泌和增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性來影響血糖代謝〔8〕。Winhofer等〔9〕報(bào)道T2DM患者早期階段血清OC與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與HOMA-β呈正相關(guān)，隨著DM病程的延長，胰島β細(xì)胞功能受損伴IR嚴(yán)重，OC代償機(jī)制將不能得到有效發(fā)揮。本文結(jié)果同樣提示，ISI與血清OC水平負(fù)相關(guān)，IR患者血清OC水平低于非IR患者。

脂質(zhì)代謝紊亂與骨質(zhì)疏松存在一定的關(guān)系，各種原因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松和骨量減少常伴發(fā)脂質(zhì)代謝紊亂的相關(guān)疾病。本研究發(fā)現(xiàn)老年2型DM患者OC水平與HDL-C正相關(guān)，與TG顯著負(fù)相關(guān)，而且TG是OC濃度的主要決定因素之一。這可能與脂代謝紊亂時(shí),膽固醇合成增多,其合成途徑的中間產(chǎn)物甲羥戊酸增多,增多的甲羥戊酸能夠抑制骨鈣素mRNA 的表達(dá)有關(guān)。OC與TG之間的這種負(fù)相關(guān)趨勢提示要減少骨質(zhì)疏松的發(fā)病率,應(yīng)注意控制血脂水平。

維生素D是一種脂溶性維生素，主要作用是調(diào)節(jié)鈣和磷的正常血液水平，維持骨正常的礦化代謝。本研究結(jié)果提示維生素D水平較低的人群，F(xiàn)PG、P2hPG、HbA1c有升高的趨勢，IR程度有增加的趨勢。而且血鈣濃度是決定血清25-OH-vitD水平的主要因素。

維生素D對(duì)DM的影響可能主要通過以下兩個(gè)方面：①1,25(OH)2-VitD與可胰島β細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體結(jié)合，使一些基因的表達(dá)受到影響，從而影響胰島β細(xì)胞的功能；②胰島素的分泌是一個(gè)鈣依賴的過程，所以鈣內(nèi)流的改變可以影響胰島β細(xì)胞的分泌功能。維生素D可以調(diào)節(jié)血清鈣水平，故而影響胰島素的分泌。維生素D缺乏可以加重DM患者的IR和使胰島素分泌受影響〔10〕。Lee等〔11〕報(bào)道維生素D可抑制過氧化物酶體增殖物活化受體γ的表達(dá)，抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化從而發(fā)揮其抗脂肪形成作用，減輕外周組織的IR。另外，維生素D缺乏的IR人群，給予補(bǔ)充維生素D治療，可增加機(jī)體組織對(duì)胰島素敏感性〔12〕,這與本研究結(jié)果一致。

骨型AKP存在于成骨細(xì)胞，是骨礦化過程的重要催化劑。本研究中血糖控制較差的患者、IR的患者較血糖控制較好的患者、非IR的患者骨型AKP的改變不明顯，提示OC與骨型AKP雖然均由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，但它們分別反映成骨細(xì)胞功能的不同方面，同時(shí)由于分子量、降解途徑不同，因此，兩者的改變也不一定平行。

總之，本研究結(jié)果表明，DM患者骨代謝指標(biāo)與機(jī)體血糖控制情況、IR程度和血脂水平相關(guān)，尤其與OC和25-OH-vitD密切相關(guān)，因此，強(qiáng)化血糖控制，減輕IR，調(diào)節(jié)血脂紊亂，可能有助于降低DM患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

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〔2013-12-23修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)