激素聯(lián)合丙種球蛋白對(duì)多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)功能和PBMC增殖情況的影響

任鳳龍 趙 娜

1）延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院 延安 712000 2）陜西中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 延安 712000

·用藥與體驗(yàn)·

激素聯(lián)合丙種球蛋白對(duì)多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)功能和PBMC增殖情況的影響

任鳳龍1）趙 娜2）

1）延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院 延安 712000 2）陜西中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 延安 712000

目的 觀察和分析激素聯(lián)合丙種球蛋白對(duì)多發(fā)性硬化癥（MS）的神經(jīng)功能和外周血單核細(xì)胞（PBMC）增殖情況的影響。方法 選取60例MS患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例，觀察組給予激素聯(lián)合丙球治療，對(duì)照組給予單純激素治療。對(duì)2組患者治療前和治療后第3周神經(jīng)功能障礙量表（EDSS）評(píng)分、外周血單核細(xì)胞（PBMC）的增殖情況進(jìn)行檢測(cè)和分析。結(jié)果 2組患者EDSS評(píng)分均較治療前有顯著下降（P＜0.05），且觀察組的EDSS評(píng)分下降幅度顯著大于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組PBMC的SI值較治療前顯著下降（P＜0.05），且顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），對(duì)照組治療前、后PBMC的SI值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 應(yīng)用激素聯(lián)合丙種球蛋白治療MS可顯著改善患者的神經(jīng)功能，抑制患者PMBC的增殖活化，值得臨床推廣應(yīng)用。

多發(fā)性硬化；激素；丙種球蛋白；療效觀察；免疫細(xì)胞

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一類(lèi)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕R床特點(diǎn)的自身免疫疾病，多發(fā)于20～40歲的女性人群，病變一般累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)部位［1］。根據(jù)美國(guó)多發(fā)性硬化學(xué)會(huì)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，目前美國(guó)的MS患者人數(shù)大約為40萬(wàn)，全球MS患者人數(shù)超過(guò)250萬(wàn)［2］。MS的起病方式一般為急性或亞急性，多累及脊髓、視神經(jīng)，常見(jiàn)的臨床體征有肢體無(wú)力、感覺(jué)障礙、視神經(jīng)受累、認(rèn)知功能障礙等［3］，呈慢性發(fā)作性病程，晚期病情進(jìn)展較快，具有較高的致殘率，可對(duì)患者的生活質(zhì)量和身心健康造成嚴(yán)重影響。有研究顯示，MS的發(fā)病機(jī)制與T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫有關(guān)，特別是髓鞘特異性CD4、CD8、T細(xì)胞等均在其發(fā)病過(guò)程中具有關(guān)鍵作用［4］，因此，抑制自身免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能是治療MS的主要任務(wù)之一，本研究針對(duì)激素聯(lián)合丙種球蛋白對(duì)MS的神經(jīng)功能和外周血單核細(xì)胞（PBMC）的增殖情況影響進(jìn)行觀察和分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2009-01—2012-12在門(mén)診就醫(yī)或住院治療的MS患者60例作為研究對(duì)象，納入病例均符合Mc-Donald診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病年齡16～56歲，經(jīng)影像學(xué)檢查和電生理檢查，所有病例均有2處或更多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)病變，在病程中有2次或更多次緩解復(fù)發(fā)，每次發(fā)作的持續(xù)時(shí)間均＞24h，復(fù)發(fā)間歇期在30d以上，所有納入病例的基礎(chǔ)EDSS評(píng)分在0～4.5。排除患有臨床孤立綜合征、進(jìn)行性MS的患者。使用隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組男12例，女18例，平均年齡（34.3±11.8）歲；對(duì)照組男11例，女19例，平均年齡（33.4±10.5）歲，2組患者在性別、年齡、基礎(chǔ)EDSS評(píng)分方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予單純激素治療，在MS的急性活動(dòng)期，首先連續(xù)應(yīng)用12d甲基強(qiáng)的松龍進(jìn)行治療，每3d調(diào)整一次劑量，給藥劑量分別為1g/d、500mg/d、250mg/d 和120mg/d，方法為將藥物溶于250～500mL生理鹽水中靜滴，而后改為口服潑尼松治療，劑量為60mg/d，持續(xù)用藥4～6周后逐漸減量，直至停藥，在治療的同時(shí)給予胃黏膜保護(hù)劑。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丙種球蛋白靜脈注射治療，劑量為0.4g/kg，1次/d，以5d為一個(gè)治療。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法 對(duì)2組患者治療前和治療后第3周EDSS評(píng)分、PBMC的增殖情況進(jìn)行檢測(cè)。EDSS評(píng)分應(yīng)用EDSS量表進(jìn)行評(píng)估。PBMC增殖情況用平均刺激指數(shù)（SI）來(lái)表示，方法為采集患者的靜脈血后用密度梯度離心法分離PBMC，將PBMC接種于96孔培養(yǎng)板，在5mg/mL濃度的MTT中孵育4h后進(jìn)行離心，再加入二甲基亞砜，對(duì)刺激和非刺激組細(xì)胞的光密度（OD）值進(jìn)行測(cè)定，刺激組細(xì)胞的OD值除以非刺激組細(xì)胞的OD值即得到SI值，通過(guò)MTT比色法檢測(cè)細(xì)胞增殖。

1.4 數(shù)據(jù)處理方法 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用EXCEL建立數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率（％）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前、后EDSS評(píng)分比較 2組患者的EDSS評(píng)分均較治療前有顯著下降（P＜0.05），且觀察組EDSS評(píng)分下降幅度顯著大于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組治療前、后神經(jīng)功能比較（±s）

表1 2組治療前、后神經(jīng)功能比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，＃P＜0.05

組別 n 治療前 治療后觀察組 30 3.52±1.26 2.18±1.17＊＃對(duì)照組 30 3.49±1.19 3.03±1.02＊

2.2 2組治療前、后PBMC增殖情況比較 觀察組PBMC 的SI值較治療前顯著下降（P＜0.05），且顯著低于對(duì)照組（P ＜0.05），對(duì)照組治療前、后PBMC的SI值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體見(jiàn)表2。

表2 2組治療前、后PBMC增殖情況比較（±s）

表2 2組治療前、后PBMC增殖情況比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，＃P＜0.05

組別n SI值治療前 治療后觀察組 30 19.6±6.7 11.2±5.1＊＃對(duì)照組30 17.9±7.3 16.2±6.9

3 討論

MS的發(fā)病特點(diǎn)是空間和時(shí)間上的多發(fā)性，2010年舉行的愛(ài)爾蘭都柏林國(guó)際多發(fā)性硬化診斷會(huì)議確定了最新的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)提出，在靠近皮質(zhì)部位、腦室周?chē)?、幕下和脊髓等MS相關(guān)特征性部位中，如有2～4個(gè)部位至少存在1個(gè)T2相病灶，即可提示病變具有空間多發(fā)性；如與首次發(fā)病期MRI比較出現(xiàn)新的T2相病灶，則可提示病變具有時(shí)間多發(fā)性［5］。根據(jù)一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)北方地區(qū)MS患者的調(diào)查顯示，MS患者以女性為多，年齡以中青年為主，其臨床特點(diǎn)為發(fā)病較晚、起病急，大多數(shù)患者在發(fā)病前無(wú)明顯誘因，患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要有肢體運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)障礙、尿便障礙等，患者的顱內(nèi)病灶主要位于皮質(zhì)下白質(zhì)、側(cè)腦室旁和半卵圓中心，脊髓病灶主要位于頸段［6］。有研究顯示，MS患者的抑郁、焦慮和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率均超過(guò)30％，較長(zhǎng)的病程、情感和認(rèn)知功能障礙均使MS患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，MS患者的EDSS評(píng)分與生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，復(fù)發(fā)次數(shù)越多、病程越長(zhǎng)患者的生活質(zhì)量越差［7］。盡管目前MS的發(fā)病病因尚不清楚，但是學(xué)術(shù)界公認(rèn)的是自身免疫和感染是其發(fā)病的重要因素，同時(shí)也有遺傳因素參與，有的學(xué)者提出B細(xì)胞的影響和膜脂肪代謝也是MS發(fā)病的重要因素［8］，還有學(xué)者提出MS患者外周血中T細(xì)胞數(shù)量與正常人無(wú)明顯差異，但其功能明顯受損，是導(dǎo)致自身免疫功能異常的原因之一［9］，還有研究顯示，多種長(zhǎng)度為20～24個(gè)核苷酸的微小RNA（miRNA）在介導(dǎo)MS致病過(guò)程中起到關(guān)鍵的作用［10］。MRI 在MS臨床診斷、機(jī)制研究以及療效監(jiān)測(cè)方面都發(fā)揮了極為重要的作用［11］，MS患者在MRI的表現(xiàn)一般為分布于側(cè)腦室周?chē)邦~、顳、頂、枕葉皮層下白質(zhì)區(qū)的多發(fā)性病灶，雙側(cè)側(cè)腦室旁可見(jiàn)“垂直脫髓鞘征”，增強(qiáng)掃描顯示強(qiáng)化與不強(qiáng)化病灶同時(shí)存在［12］。

近些年，針對(duì)MS的臨床治療技術(shù)取得顯著進(jìn)步，有效提高了MS的治療效果并降低其致殘率和復(fù)發(fā)率［13］。早期強(qiáng)化治療和聯(lián)合治療是MS治療的新策略，美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)芬戈莫德、醋酸格拉替雷、β干擾素、米托蒽醌、那他珠單抗等藥物用于MS的疾病緩解治療。一些臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，這些藥物具有顯著療效，但其安全性仍需進(jìn)一步研究證實(shí)［14］。β干擾素治療MS的有效性已被國(guó)際公認(rèn)，而免疫細(xì)胞相關(guān)的單克隆抗體、阿侖單抗等治療方法則也可顯著地減少M(fèi)S的復(fù)發(fā)頻率，學(xué)者們還在努力研制一些抑制軸突變性的新型藥物［15］。盡管如此，系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素仍是MS復(fù)發(fā)時(shí)的首選藥物，在短期內(nèi)維持較高血藥濃度的甲潑尼龍可在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫抑制作用，從而使在急性脫髓鞘病變組織發(fā)生的炎癥和水腫得到迅速緩解，使脫髓鞘區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)功能得到改善，從而降低MS患者的EDSS評(píng)分，當(dāng)病情無(wú)法緩解時(shí)，還應(yīng)給予患者血漿置換或免疫球蛋白靜脈注射進(jìn)行替代治療［16］。本文結(jié)果顯示，應(yīng)用激素聯(lián)合丙種球蛋白治療MS可更加顯著地改善患者的神經(jīng)功能應(yīng)用激素聯(lián)合丙種球蛋白治療MS可顯著降低患者PBMC的增殖活化程度，有效抑制自身免疫反應(yīng)。

綜上所述，應(yīng)用激素聯(lián)合丙種球蛋白治療MS可顯著改善患者的神經(jīng)功能，抑制患者PMBC的增殖活化，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿2014-04-12）

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1673-5110（2015）05-0109-02