高三尖杉酯堿在血液病中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

劉黔偉 綜述 魏輝 審校

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液病醫(yī)院血液學(xué)研究所白血病診療中心，天津300020

高三尖杉酯堿在血液病中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

劉黔偉 綜述 魏輝#審校

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液病醫(yī)院血液學(xué)研究所白血病診療中心，天津300020

高三尖杉酯堿（homoharringtonine，HHT）在我國用于血液病治療已有40多年歷史，廣泛地應(yīng)用于急性髓系白血病、慢性粒細(xì)胞白血病和骨髓增生異常綜合征的治療，也可用于真紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥等骨髓增生性疾病的治療。該藥具有治療效果明顯且毒副作用較小等特點(diǎn)，隨著美國FDA批準(zhǔn)半合成高三尖杉酯堿（semisynthetic homoharringtonine，ssHHT）用于慢性粒細(xì)胞白血病的治療，該藥受到了更加廣泛地關(guān)注。本文對該藥的理化性質(zhì)和藥代特點(diǎn)，及其治療血液疾病的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期進(jìn)一步闡明其治療作用機(jī)制、耐藥性和不良反應(yīng)情況，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

高三尖杉酯堿；血液?。恢委?；毒副作用

HHT是從三尖杉屬植物提取出來的有效成分，三尖杉屬植物別名粗榧，具有很強(qiáng)的藥用價(jià)值，在《神龍本草經(jīng)》與《本草綱目》中均有相關(guān)記載。20世紀(jì)70年代，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院上海藥物研究所工作人員從三尖杉屬植物中分離出了HHT等有效成分，隨后我國科研人員對HHT進(jìn)行了大量研究，經(jīng)國家批準(zhǔn)，ssHHT成為治療白血病的常規(guī)藥物。2012年10月，美國FDA批準(zhǔn)HHT用于慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myelocytic leukem ia，CML）的治療，使該藥再次成為關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 藥物概述

1.1 HHT的理化性質(zhì)和來源

HHT為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末或無定形疏松固體，遇光色變深。HHT在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在水或乙醚中微溶。HHT的熔點(diǎn)為143～147℃,分子式為C29H39NO9，分子量為545.63[1]。HHT是三尖杉屬植物中的一種生物活性成分，能抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，使多聚核糖體解聚，干擾蛋白核體糖功能，為細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥。目前通過化學(xué)合成和細(xì)胞培養(yǎng)獲得HHT的技術(shù)尚不成熟，其主要來源仍是從三尖杉屬植物中直接提取[2]，在三尖杉屬植物樹葉上提取的HHT，可進(jìn)行人工半合成，得到的ssHHT純度可達(dá)99.7%。

1.2 HHT的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

HHT主要在肝內(nèi)代謝，在肝微粒體的氧化作用下轉(zhuǎn)化為低活性的4′-去甲高三尖杉酯堿（4′-DMHHT）[3]。HHT經(jīng)肌注或者口服給藥時(shí)機(jī)體吸收較為緩慢，可采用靜脈注射或皮下注射的方式給藥。HHT通過靜脈注射在體內(nèi)消除呈雙相性，以3～4mg／m2的劑量持續(xù)靜脈注射6 h，HHT的α半衰期約為0.5 h，β半衰期約為9.3 h[4]。HHT以6 h以上的持續(xù)性靜脈注射的方式給藥療效優(yōu)于短時(shí)間快速靜脈給藥且毒副作用也相對較少。以1.25mg／m2的劑量皮下注射HHT時(shí)，其在1 h內(nèi)可達(dá)到血藥峰值，且分布廣泛，表觀分布容積可達(dá)126.8 L／m2；其主要經(jīng)尿排出，但僅有不到15%的藥物以原形排出，平均半衰期約為7 h[5]。

2 HHT在血液病中的應(yīng)用及研究

2.1 HHT在急性髓系白血病中的應(yīng)用及研究

20世紀(jì)80年代，HHT在我國就已廣泛應(yīng)用于急性髓系白血病（acute myelocytic leukem ia，AML）的治療，在大量的臨床實(shí)踐中逐漸形成了各種以HHT為基礎(chǔ)的化療方案，如HA方案（HHT、阿糖胞苷）、HAA方案（HHT、阿糖胞苷、阿克拉霉素）、HAD方案（HHT、阿糖胞苷、柔紅霉素）等。在過去的30多年里，我國科研工作者對以HHT為基礎(chǔ)的化療方案與其他藥物化療方案療效的對比進(jìn)行了大量研究。楊科等[6]發(fā)現(xiàn)HA方案與DA方案（柔紅霉素、阿糖胞苷）在治療AML的療效上相近；卞壽庚等對成年初發(fā)白血病患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，以HA為基礎(chǔ)的三聯(lián)用藥方案治療AML患者時(shí)有效率較高；與標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿糖胞苷方案相比，采用HAD方案化療的患者完全緩解率（complete response，CR）更高，有利于患者的長期生存[7-8]。我國17家機(jī)構(gòu)從2007年起對初發(fā)年輕AML患者開展了一項(xiàng)為期4年的多中心非盲隨機(jī)對照Ⅲ期試驗(yàn)，結(jié)果顯示采用HAA方案（高三尖杉酯堿：每天2mg/m2；阿糖胞苷：每天100mg/m2；阿柔比星：每天20mg；連用7天）治療者，其CR為72.8%（150／206），三年無事件生存率為35.4%；采用HAD方案（高三尖杉酯堿每天2mg/m2連用7天，阿糖胞苷每天100mg/m2連用7天，柔紅霉素40 mg/m2第1～3天連用3天）治療者，其CR為67.2%（133／198），三年無事件生存率達(dá)32.7%；而采用DA方案（柔紅霉素40～45 mg/m2第1～3天連用3天,阿糖胞苷 每天100mg/ m2連用7天）治療者，其CR僅為61%（102／205），三年無事件生存率僅23.1%。結(jié)果表明以HHT為基礎(chǔ)的三聯(lián)用藥方案，尤其是HAA方案，適用于初發(fā)年輕AML患者[9]。

HHT是一種蛋白翻譯抑制劑，通過影響核糖體A位而阻礙蛋白質(zhì)合成的起始延長階段，即HHT可與氨基酰t-RNA競爭核糖體A位，從而阻斷蛋白質(zhì)的合成[10]。由于HHT具有阻礙蛋白合成的作用，可使多種蛋白數(shù)量減少，其中以短壽蛋白減少更為顯著，而其中一些短壽蛋白在細(xì)胞生存和增殖中起著非常重要的作用。HHT也可通過調(diào)控基因表達(dá)誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，有體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，HHT可以通過上調(diào)促凋亡基因bax表達(dá)，從而促使AML細(xì)胞凋亡[11]。但在之后的報(bào)道中，有學(xué)者采用無bax基因的HL-60細(xì)胞對HHT是否可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)bax基因的上調(diào)僅僅是細(xì)胞接收到凋亡指令后的一個(gè)信號，并非HHT誘導(dǎo)凋亡的必備環(huán)節(jié)。而Tang等[12]發(fā)現(xiàn)，HHT介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一個(gè)早期事件是MCL-1表達(dá)的下調(diào)，MCL-1表達(dá)的減少在HHT誘導(dǎo)的凋亡中具有重要作用。同時(shí)也有研究顯示，HHT作用于人早幼粒急性白血病細(xì)胞（HL-60細(xì)胞），可抑制其原癌基因bcl-2和c-myc表達(dá)，同時(shí)上調(diào)抑癌基因p15表達(dá)，從而達(dá)到抑制

2.2 HHT在CML中的應(yīng)用及機(jī)制

在我國，HHT用于CML治療已有多年，其具有有療效好，安全性高等特點(diǎn)。李玉峰等[14]在對CML慢性期患者進(jìn)行誘導(dǎo)緩解和長期維持治療時(shí)，發(fā)現(xiàn)與接受羥基脲治療的患者相比，接受HHT治療的患者的慢性期持續(xù)時(shí)間更長，細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率更高。在對CML急變期患者進(jìn)行的研究中，Li等[15]發(fā)現(xiàn)HA方案對于此類患者具有很好的療效。2012年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)HHT用于對2種及以上酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）有抗藥性或不耐受的慢性期或加速期慢性粒細(xì)胞性白血病患者的治療。Cortes等[16]發(fā)現(xiàn)，HHT用于治療對TKI無效的T315l突變的CML慢性期患者時(shí)，機(jī)體的血液學(xué)完全緩解率達(dá)77%（48/62），細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為23%（14/62）。

HHT可提高其他治療CML藥物的活性，如a-干擾素、阿糖胞苷等，HHT與伊馬替尼共同使用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[17]。HHT能治療CML可能與其降低BCR-ABL癌蛋白和MCL-1的蛋白質(zhì)水平有關(guān)[18]。有研究結(jié)果顯示，HHT可減少k562細(xì)胞NF-kb和BCL-2蛋白表達(dá)，從而誘導(dǎo)k562細(xì)胞調(diào)亡[19]。HHT還可抑制CML細(xì)胞內(nèi)mir-17-92基因簇表達(dá)，產(chǎn)生非抑制酪氨酸激酶的凋亡誘導(dǎo)途徑[20]，這一機(jī)制也許可以解釋，對于TKI治療無效的T315l突變患者，HHT仍然有效的原因；但也有學(xué)者認(rèn)為HHT是一種廣譜的TKI，它可抑制由JAK2V617F、BCR/ABL等原癌基因蛋白引起的信號蛋白分子磷酸化的過程，從而阻礙腫瘤細(xì)胞生存和增殖所必需的信號途徑[21]。

2.3 HHT在骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）中的應(yīng)用及研究其增殖的效果[13]。

HHT治療中高危骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）具有較好療效,且臨床組合用藥方案較多。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HG方案（HHT、粒細(xì)胞集落刺激因子）對于MDS-RAEB型的患者療效較好，但目前尚無確切資料能證明HG方案的兩種藥物間具有協(xié)同作用[22]。研究資料表明CHG預(yù)激化療方案（阿糖胞苷、HHT、粒細(xì)胞集落刺激因子）對MDS療效確切、不良反應(yīng)較輕、無嚴(yán)重毒副作用和治療相關(guān)死亡率、無病生存期長，是高效低毒的新型化療方案[23]。蘇基瀅等[24]發(fā)現(xiàn)CHG方案治療高危MDS患者的有效率可達(dá)70%（23/33），與CAG方案（阿糖胞苷、阿柔比星、粒細(xì)胞集落刺激因子）療效相近。

有體外研究顯示，HHT可通過上調(diào)促凋亡基因bax表達(dá)誘使MDS患者的細(xì)胞凋亡[11]；也有學(xué)者在研究HHT對MDS患者M(jìn)UTZ-1細(xì)胞作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，HHT能誘導(dǎo)MUTZ-1細(xì)胞凋亡，抗凋亡基因survivin的mRNA下調(diào)可能是導(dǎo)致MUTZ-1細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一[25]。

2.4 HHT在其他血液病中的應(yīng)用及研究

HHT可用于治療真紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera，PV）和原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythem ia，ET）。研究資料顯示，單獨(dú)使用小劑量HHT治療高危PV或者ET，可取得非常可觀的短期效果，HHT可作為PV或ET的二線藥物，用于一線藥物療效不佳或?qū)Ζ?干擾素或羥基脲不能耐受的患者的治療[26]。關(guān)于HHT治療淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤的報(bào)道尤為少見，主要是實(shí)驗(yàn)室階段的研究報(bào)道。實(shí)驗(yàn)室資料顯示，HHT同樣可以減少慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukem ia，CLL）中MCL-1的表達(dá)。同時(shí)由于基質(zhì)介導(dǎo)的CLL患者對于氟達(dá)拉濱的耐藥性，HHT可以將其逆轉(zhuǎn)，這也為臨床對氟達(dá)拉濱產(chǎn)生耐藥性的CLL患者提供了一種新的治療思路[27]。

3 HHT的毒副作用及耐藥性

研究表明，HHT具有骨髓抑制、心臟毒性、低血壓、高糖血癥等毒副作用及惡心、嘔吐、消化等不良反應(yīng)。HHT毒副作用與用于血液病治療的多數(shù)化療藥物相比較為溫和且多數(shù)可逆。HHT毒副作用的發(fā)生率與給藥途徑和注射持續(xù)時(shí)間有一定的關(guān)系，部分毒副作用的發(fā)生與給藥劑量有關(guān)。研究資料顯示，長時(shí)間持續(xù)靜脈輸注HHT的患者的心血管不良反應(yīng)的發(fā)生率低于短時(shí)間快速輸注的患者；采用相同時(shí)間靜脈輸注HHT時(shí)，低劑量組患者的心血管不良反應(yīng)發(fā)生率低于高劑量組[5，28]。HHT的心臟毒性主要表現(xiàn)為心律失常、心肌缺血，且它對心臟左室射血分?jǐn)?shù)的影響甚至大于柔紅霉素[29]，對于心功能不全患者應(yīng)慎重使用。皮下注射HHT產(chǎn)生的骨髓抑制以血小板減少的發(fā)生率較高，中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率次之[5，16]，雖多數(shù)可逆，但臨床應(yīng)用時(shí)也應(yīng)做好監(jiān)測，采取合理措施。

HHT耐藥事件發(fā)生率相對較低，研究者認(rèn)為HHT耐藥發(fā)生與某些基因表達(dá)有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)HHT誘導(dǎo)k562細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥的機(jī)制與MDR1基因、GCS基因的表達(dá)有關(guān)[30]，但目前尚無HHT與阿糖胞苷、巰嘌呤、伊馬替尼等化療藥物交叉耐藥的報(bào)道。

4 結(jié)語與展望

HHT的發(fā)現(xiàn)至今已有近40年，我國科研工作者長期以來對其持續(xù)開展了大量的研究，并運(yùn)用于AML、CML、MDS、PV和ET的治療。HHT毒副作用相對較小，耐藥發(fā)生率較低，臨床用藥組合較靈活，可與其他藥物合用達(dá)到協(xié)同作用或減少其他藥物用量，從而增加患者耐受性。但目前對于其作用機(jī)制、毒副作用及耐藥性的研究還不夠完善，臨床應(yīng)用也缺乏大樣本多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)。隨著美國FDA批準(zhǔn)HHT可作為CML治療藥物，HHT的研究和應(yīng)用也迎來了更加廣闊的前景，但可能伴隨著新的毒副作用的發(fā)現(xiàn)和廣泛應(yīng)用后耐藥性的出現(xiàn)，也會(huì)帶來新的挑戰(zhàn)。但我們有足夠的理由相信，隨著更大臨床樣本的研究和更加深入的機(jī)制探索，HHT在血液病領(lǐng)域會(huì)有更加廣泛的臨床應(yīng)用，會(huì)為更多的血液病患者帶來新的曙光。

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R733.7

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10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.07

#通信作者（corresponding author），e-mail：weihuiwh73@yahoo.com

2014-12-28）