乳腺癌治療對骨質的影響及防治策略

王琴 張頻

北京協和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院腫瘤內科，北京100021

乳腺癌是世界上女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]。骨質疏松是一種以骨量降低、骨脆性增加為特征的代謝紊亂性疾病，骨折是骨質疏松最常見的并發(fā)癥之一。乳腺癌的一些治療方法會降低患者的血清雌激素水平，從而導致骨質的流失，增加骨質疏松及骨折事件的發(fā)生風險[2]。骨折不但嚴重影響了乳腺癌患者的生活質量，甚至危及生命，而且也為患者的家庭和社會帶來沉重的經濟負擔[3]。因此，評估乳腺癌患者的骨質狀況及發(fā)生骨質疏松的危險因素，以實現疾病的預防和早期干預，對提高乳腺癌患者的生活質量，延長其生存期均有重要意義。本文就相關研究予以回顧和整理，同時對相關領域最新制定的預防和治療指南進行簡介。

1 骨質疏松的定義和診斷[4]

骨質疏松是一種以骨量低下、骨微結構損壞，及其所致骨脆性增加和易發(fā)生骨折為特征的全身性疾?。ㄊ澜缧l(wèi)生組織，WHO），可發(fā)生于不同性別及年齡的人群中，但多見于絕經后女性和老年男性。骨質疏松癥分為原發(fā)性疾病和繼發(fā)性疾病兩大類。原發(fā)性骨質疏松癥又分為絕經后骨質疏松癥（Ⅰ型）、老年骨質疏松癥（Ⅱ型）和特發(fā)性骨質疏松癥（包括青少年型）3類。絕經后骨質疏松癥一般發(fā)生在女性絕經后的5～10年內；老年骨質疏松癥一般指70歲后發(fā)生的骨質疏松；繼發(fā)性骨質疏松癥是指由任何影響骨代謝的疾病或藥物所致的骨質疏松；而特發(fā)性骨質疏松主要發(fā)生在青少年中，病因尚不明確。骨質疏松癥的危險因素包括固有因素和非固有因素。固有因素包括：人種（白種人和黃種人患骨質疏松的危險高于黑種人）、老齡、女性絕經情況及母系家族史。非固有因素包括：體重較輕、性腺功能低下、吸煙、飲酒過度、咖啡攝入量過多、體力活動缺乏、制動、飲食中營養(yǎng)失衡、蛋白質攝入過多或不足、高鈉飲食、鈣和（或）維生素D缺乏（日光照射少或相關物質攝入少）、有影響骨代謝的疾病和應用影響骨代謝的藥物。

目前，國內對于骨質疏松癥的診斷多基于骨密度（bone mineral density，BMD）的測定，而雙能X線吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）測定腰椎和股骨頸骨密度是國際學術界公認的骨質疏松癥的診斷標準。世界衛(wèi)生組織將BMD小于等于健康年輕女性BMD均值2.5個標準差（T值≤-2.5）的情況定義為骨質疏松癥，而將BMD低于健康年輕女性BMD均值1.0～2.5個標準差（-2.5＜T值＜-1.0）的情況定義為骨量減少或骨丟失。2013年10月份發(fā)布的《2013年中國骨質疏松骨折防治藍皮書》顯示，以椎體和股骨頸的BMD為標準，據2003～2006年全國大型流行病學調查數據的估算結果，2006年中國50歲以上人群中約有6944萬人患有骨質疏松癥，約二億一千萬人存在低骨量的情況，50歲以上人群的骨質疏松癥總患病率為15.7%，女性和男性分別為20.7%和14.4%。骨折是骨質疏松癥最常見的并發(fā)癥，據世界衛(wèi)生組織估計，骨質疏松（癥）每年在世界范圍內可導致890萬例骨折事件[5]。2000年，北京地區(qū)基于影像學的流行病學調查顯示，50歲以上女性脊柱骨折的患病率為15%[6]。

2 乳腺癌與骨質

2.1 乳腺癌發(fā)病與骨質的關系

既往研究顯示，BMD較高者乳腺癌的發(fā)生風險也相對較高。2013年，一項納入10項前瞻性隊列和巢式病例對照研究的薈萃分析[7]，共入組了70 878例絕經后健康女性和1889例絕經后女性乳腺癌患者的資料。結果顯示腰椎和髖骨較高的BMD與乳腺癌患病風險相關，可分別將患病風險增加 82%（HR=1.82，95%CI：1.07～2.57）和 62%（HR=1.62，95%CI：1.17～2.06）；腰椎和髖骨的BMD每增加一個標準差，乳腺癌患病風險分別增加 26%（HR=1.26，95%CI：1.10～1.41）和 20%（HR=1.20，95%CI：1.09～1.31）。

由于可調節(jié)骨代謝及促進乳腺癌細胞的增殖，雌激素一直被認為是與乳腺癌和BMD相關的因素[8]。BMD很可能反映了女性一生中雌激素的暴露情況。近期，有研究顯示，其他因素也可能在乳腺癌和BMD的關系中發(fā)揮部分作用，例如胰島素、Ⅰ型胰島素樣生長因子、Ⅰ型胰島素樣生長因子-2及胰島素樣生長因子結合蛋白-3，或可增加BMD及促進乳腺癌細胞的增殖[9]；而轉化生長因子β和前炎癥細胞因子，可以降低BMD并阻止乳腺癌細胞的增殖[10]?；谏鲜鲅芯縼硗茰y，乳腺癌患者的骨質疏松發(fā)病率可能更低。

2.2 乳腺癌治療對骨質的影響

22..2.1內分泌治療對骨質的影響 Cummings等[11]在一項研究中檢測了65歲以上健康女性的雌激素水平，結果顯示，雌激素水平＜18.35 pmol/L（5 pg/ml）者較≥18.35 pmol/L者的骨折風險增加了2.5倍[11]。乳腺癌的內分泌治療方案，如卵巢功能抑制法[12]、卵巢切除術[13]以及芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）[14]都能降低患者的雌激素水平，從而加速骨質流失，而三苯氧胺屬于選擇性激素受體調節(jié)劑，對骨質有一定的保護作用。

目前，AI越來越多地被用于激素受體陽性絕經后乳腺癌患者的輔助治療。AI主要有兩種：非甾體類（阿那曲唑和來曲唑）和甾體類（依西美坦）。幾項AI輔助治療絕經后早期乳腺癌的大型臨床研究（ATAC、BIG1-98、IES）顯示，與三苯氧胺相比，AI能進一步降低乳腺癌的復發(fā)和死亡風險[15]，但也明顯增加了骨折風險[14]。

ATAC研究[16]納入了9366例絕經后早期乳腺癌患者，并將其隨機分為阿那曲唑組、三苯氧胺組或兩者聯合治療組。結果顯示，阿那曲唑組患者骨折發(fā)生率高于三苯氧胺組（11.0%vs 7.7%；HR=1.44，95%CI：1.21～1.68；p＜0.0001）。另外，ATAC研究中一個納入108例絕經后乳腺癌患者的亞組分析[17]顯示，服用5年阿那曲唑明顯降低了患者的腰椎骨密度（6.08%）和髖骨骨密度（7.24%），然而服用5年三苯氧胺則增加了患者腰椎和髖骨的骨密度（分別增加了2.77%和0.74%）。BIG1-98研究[18]納入8010例絕經后早期乳腺癌患者，其結果顯示，服用5年來曲唑對比服用5年三苯氧胺的患者的骨折發(fā)生率更高（5.7%vs 4.0%；HR=1.40，95%CI：1.41～1.71；p＜0.001）。IES研究[19]入組4724例絕經后早期乳腺癌患者。結果顯示，中位隨訪58個月，依西美坦組患者的骨折發(fā)生率高于三苯氧胺組的（7.0%vs 5.0%；OR=1.45，95%CI：1.13～1.87；P=0.003）。

近期，一項以社區(qū)為基礎的研究[20]納入44463例50歲以上的乳腺癌患者，探究AI和三苯氧胺對骨折的影響。在所有入選患者中，68.7%的患者未接受過激素治療，20.6%的患者接受過AI治療（15.8%的患者僅接受AI治療，4.8%的患者同時接受三苯氧胺治療），10.7%的患者僅接受過三苯氧胺治療。結果顯示，接受AI治療者的骨折發(fā)生率高于未接受激素治療者的（校正HR=1.13，95%CI：1.02～1.25），接受三苯氧胺治療者的骨折發(fā)生率低于未接受激素治療者的（校正HR=0.51，95%CI：0.32～0.81）。另外，Fisher等[21]在一項研究中納入13 388例健康女性以探究三苯氧胺預防乳腺癌發(fā)生的可能性。結果顯示，患者被隨機分為三苯氧胺治療組和安慰劑組；三苯氧胺在降低乳腺癌發(fā)病風險的同時，也將骨質疏松性骨折的發(fā)生率降低了32%（RR=0.68，95%CI：0.51～0.92）。

關于甾體類和非甾體類AI對骨質影響的差別，兩項非盲、隨機、Ⅲ期臨床研究[22-23]納入7576例激素受體陽性絕經后早期乳腺癌患者，對比依西美坦和阿那曲唑的療效及安全性。結果顯示，用藥1年時，依西美坦組患者的早期骨丟失事件少于阿那曲唑組的（-0.62%vs-1.66%，P=0.007）；中位隨訪4.1年，相較于阿那曲唑組，依西美坦組患者骨質疏松/骨量減少事件的發(fā)生率更低（31%vs 35%，P=0.001）。另一項探究甾體類和非甾體類AI對骨代謝標志物影響的研究[24]顯示，兩類AI降低雌激素水平和增加骨吸收標志物的程度相近，但依西美坦對骨代謝標志物的影響更小，或為依西美坦的主要代謝物（17-氫-依西美坦）有輕微的雄激素樣作用所致。

2.2..22化療對骨質的影響 化療可以抑制卵巢功能，降低雌激素水平，誘導絕經前女性絕經，加速骨流失；也可以引起厭食和體重下降，從而導致骨丟失[25]。

Shapiro等[26]納入了49例均接受術后輔助化療的Ⅰ/Ⅱ期絕經前乳腺癌患者，于基線（化療開始）、6個月、12個月分別測定卵巢功能和BMD，以探究化療后卵巢功能衰竭與骨丟失的關系。結果顯示，35例出現卵巢功能衰退患者的腰椎BMD明顯降低，0～6個月、6～12個月腰椎BMD降低百分比的中位值分別為-4.0%（-10.4%～1.0%，P=0.0001）和-3.7%（-10.1%～9.2%，P=0.0001）；而 14例未出現卵巢功能衰退患者的BMD無明顯下降。另一項研究[27]納入了88例絕經前乳腺癌患者，其中44例試驗組患者術后接受6周期輔助化療，另44例對照組患者術后無需化療。兩組患者的年齡等因素匹配。結果顯示，術后平均隨訪3.7年，試驗組有71%（31例）的患者達到絕經狀態(tài)且多數患者在化療期間停經，而對照組僅有16%（7例）的患者絕經。試驗組患者的BMD下降明顯（1.17 g/cm2vs 1.29 g/cm2），分析提示試驗組BMD的降低平均被提前了十年。因此，統(tǒng)計學外推法分析得出結論，化療可使相當大比例的絕經前乳腺癌患者提前十年發(fā)生骨質疏松性骨折。

另外，一項回顧性研究[28]納入了77例局部晚期乳腺癌患者。這些患者的中位年齡為50歲，均接受7個周期的新輔助治療，且于化療前后分別被采取靜脈血樣。結果顯示，化療前，79.4%的患者存在維生素D缺乏或不足；化療后，此比率增加至97.4%。所以，維生素D不足也是BMD降低的因素之一。

2.3 乳腺癌治療與骨折

如上所述，乳腺癌的很多治療方案都會降低患者的血清雌激素水平，從而加速患者骨質的快速流失（即腫瘤治療誘導的骨丟失），增加骨折的發(fā)生風險[11]。同樣有研究證實，乳腺癌患者骨質疏松或骨折的發(fā)病率更高[2]。

Kanis等[29]的研究隨訪了352例接受過內分泌治療或化療的乳腺癌患者和776例健康人群，其中乳腺癌患者治療前的脊柱骨折患病率與年齡匹配的對照組健康人群相似。結果顯示，治療結束后隨訪約3年，校正了年齡、體質指數、吸煙飲酒狀態(tài)、體育鍛煉情況及鈣質/維生素D補充等因素后，乳腺癌未轉移患者的脊柱骨折發(fā)病率約為健康人群的5倍（OR=4.7，95%CI：2.3～9.9）。乳腺癌轉移（除外骨轉移）患者的脊柱骨折發(fā)病率則約為 健 康 人 群 的 23倍（OR=22.7；95%CI：9.1～57.1）。而且此研究很可能低估了乳腺癌患者脊柱骨折的風險，因為有50%的患者接受了雙膦酸鹽治療，而雙膦酸鹽被證實可以降低乳腺癌患者的骨折發(fā)病率[30]。

2005年，Chen等報道了一項前瞻性隊列研究[31]。該研究從1994～1998年共納入93636例絕經后女性，平均隨訪5.1年；其中5298例為乳腺癌幸存者（基線時有乳腺癌病史），80848例未患癌（基線時無乳腺癌病史）。校正了年齡、身高、種族、納入地域后，乳腺癌幸存者髖骨骨折的風險比為 0.93（95%CI：0.64～1.33），前臂或腕部骨折的風險比為 1.36（95%CI：1.16～1.59），其他部位骨折的風險比為 1.31（95%CI：1.19～1.43），所有部位合并后的骨折風險比為1.31（95%CI：1.21～1.41）。椎體骨折風險的顯著增加僅見于55歲之前被確診為乳腺癌的幸存者（HR=1.78）。該文獻還報道，有19.23%的乳腺癌患者使用了三苯氧胺或托瑞米芬，而僅0.02%的未患癌者使用這些藥物。校正了激素水平、跌倒風險、骨折病史、合并癥、藥物使用情況和生活方式后，乳腺癌增加的骨折 風 險 被 降 至 15%（HR=1.15，95%CI：1.05～1.25）。至2009年，一項共納入了146959例絕經后女性的研究，平均隨訪9年，32840例未患癌，5877例患乳腺癌，8242例患其他癌癥（結直腸癌、肺癌、子宮內膜癌等）[32]。其結果顯示，在治療方面，有40.3%的乳腺癌患者接受了三苯氧胺治療，7.3%接受了AI治療，1.6%接受了雷諾昔芬治療，10.7%使用了雙膦酸鹽。分析顯示，校正了年齡、體質指數、鈣質/維生素D補充情況等其他各項因素后，乳腺癌患者較無癌癥健康女性的髖骨骨折風險顯著增加（HR=1.55，95%CI：1.13～2.11），跌倒風險顯著增加（HR=1.15，95%CI：1.06～1.25），但跌倒風險的增加并不能完全解釋骨折風險的增加。此研究未就不同病情和不同治療方案的患者做詳盡分析。

3 絕經后乳腺癌患者骨質管理指南

3.1 未使用AI的絕經后女性[33]

所有確診乳腺癌的絕經后女性的治療都應該遵守一般人群的骨質疏松篩選、預防和治療指南，應補充足量的鈣（600～1000 mg/d）和維生素D（400～800 IU/d）。建議患者進行一定強度的負重運動。有研究顯示，補充足量的鈣和維生素D及規(guī)律鍛煉可以明顯減少絕經后女性的骨丟失[34-35]。

3.2 使用AI AI的絕經后女性

目前，AI對乳腺癌患者骨質的影響最為明確，國內外都發(fā)布了相關的管理指南。

歐洲“絕經后乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨丟失的預防和治療實踐指南”[36]建議，若T值≤-2.0或者存在任意兩個危險因素，所有開始口服AI的乳腺癌患者除了補充足夠的鈣及維生素D和調整生活方式外，還應該評估基線BMD并接受藥物干預。增加乳腺癌患者骨折風險的危險因素包括：AI治療、T值＜-1.5、年齡大于65歲、體質指數＜20 kg/m2、髖骨骨折家族史、50歲后出現的個人脆性骨折史、服用糖皮質激素＞6個月和吸煙（目前吸煙或有吸煙史）。藥物治療可自靜脈輸注唑來膦酸4 mg/6個月、皮下注射德尼單抗60 mg/6個月、口服伊班膦酸鈉150 mg/月、口服利噻膦酸鈉35 mg/周、口服氯膦酸二鈉1600 mg/天中任選一種，并建議在使用AI期間持續(xù)使用，每1～2年復查BMD?？诜p膦酸鹽1～2年后BMD無明顯改善的患者應考慮換用靜脈劑型的雙膦酸鹽。對于T值＞-2.0且無危險因素的患者，應補充鈣劑和維生素D，并每年評估風險及檢查BMD。

2012年11月，國內乳腺外科、腫瘤科、骨科、婦科的知名專家組成的多學科專家團隊討論起草了中國版的“應用芳香化酶抑制劑的絕經后乳腺癌患者骨丟失和骨質疏松的預防、診斷和處理共識”[37]，并于2013年發(fā)表。其建議以BMD值對接受AI治療的絕經后乳腺癌患者進行骨丟失/骨質疏松危險分級，根據不同的危險分級采取相應的處理方法：T值≥-1.0為低危，應補充鈣劑和維生素D并每年評測風險變化和BMD；T值≤-2.0為高危，應接受雙膦酸鹽治療（建議唑來膦酸4 mg，每6個月一次）并補充鈣劑和維生素D；-2.0＜T值＜-1.0為中危，若伴有以下任意兩個危險因素——年齡＞65歲、體質指數＜20 kg/m2、髖骨骨折家族史、服用糖皮質激素＞6個月、吸煙（目前吸煙或有吸煙史），應按高危患者處理，若無危險因素，則參照低危患者處理。對于高危患者，采用AI進行內分泌治療時，可考慮選擇對骨丟失影響較小的甾體類AI進行治療。

2014年9月，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）正式發(fā)布了新版“腫瘤患者骨健康臨床指南”[38]。其中提出，長期接受可加速骨丟失的內分泌治療（包括AI和卵巢抑制治療或卵巢切除）的患者應被評估基線BMD；若T值＞-2.0，且無其他危險因素，應該補充鈣和維生素D及運動，每1～2年評估危險因素和監(jiān)測BMD；若T值≤-2.0或存在任意兩項危險因素（年齡＞65歲、T值＜-1.5、目前或既往吸煙史、體質指數＜24 kg/m2、髖部骨折家族史、個人50歲后脆性骨折史、口服糖皮質激素＞6個月），應接受雙膦酸鹽治療，可每6個月靜脈輸注唑來膦酸或每周口服阿侖膦酸或利塞膦酸或每月口服伊班膦酸，每2年監(jiān)測BMD并檢查患者口服治療的依從性。

4 小結

得益于疾病的早期診斷和治療，乳腺癌患者的生存時間被不斷延長；而乳腺癌的化療和內分泌治療（尤其是AI）會加速骨流失，造成骨量減少/骨質疏松，增加骨折風險，影響患者生活質量。AI對乳腺癌患者骨質的影響最為明確。國內外指南均推薦AI使用者應被評估基線BMD及發(fā)生骨質疏松的危險因素，補充鈣劑和維生素D；高危和部分中危風險患者應同時接受雙膦酸鹽治療并定期監(jiān)測BMD，以實現疾病的預防和早期干預。這些措施對于提高乳腺癌患者的生活質量、延長生存期有重要意義。目前，國內尚缺乏AI對絕經后乳腺癌患者骨質影響的數據，我們正在進行相關的調研并開展了一系列臨床研究，以期獲得中國人群的數據，用于指導臨床實踐。

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