薄膜包衣技術(shù)難點及解決方案

宋宇飛 Beverly Schad

薄膜包衣技術(shù)難點及解決方案

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本文論述了素片、包衣粉、包衣設(shè)備等因素對包衣片均勻性的影響，還對包衣粉中使用增塑劑的重要性及包衣過程中各個參數(shù)對包衣片質(zhì)量的影響進行了討論。

薄膜包衣；片劑；包衣缺陷

薄膜包衣系統(tǒng)的關(guān)鍵點是要根據(jù)片劑所含的主藥含量（API）的特征，決定配方的組成。有些API對濕、光、熱敏感，有些則需要掩蓋臭味或苦味。另外，片劑包衣后必須保持API活性和生物利用度的穩(wěn)定，如腸溶包衣或緩控釋制劑，但這些都不會影響包衣片的外觀。在開始包衣前，包衣粉的供應(yīng)商必須對素片中的API和其他組分有基本的認識，如藥物的釋放。有些質(zhì)量控制點是針對包衣片的外觀，如光亮度、刻字的清晰度；有些是針對功能性，如包衣片光滑，易于吞咽；或包衣操作簡單，可降低生產(chǎn)成本等。選擇一個包衣粉，要了解和理解要包衣產(chǎn)品的性質(zhì)，并評估素片的各個組成成分的相容性。包衣粉的配方也要考慮到包衣過程的可操作性，如包衣液的配制有可能導(dǎo)致包衣片的缺陷。

1 包衣粉組成成分

基本的包衣粉配方有成膜劑、增塑劑、染料（可選擇性加入），溶劑（通常為水，也有其他溶劑）。有時也會加入潤滑劑、香精、甜味劑、抗氧化劑、防腐劑等。

纖維素類是成膜劑的基本組成成分，一般用于快速崩解型包衣系統(tǒng)，適用性廣泛。一般的纖維素來源于天然原料，如木質(zhì)纖維。非腸溶性的成膜材料包括羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。這些纖維素類易于成膜，還可提供其他的包衣需要，如良好的流動性，可使包衣液霧化后更快的在素片表面延展，迅速干燥；也可使包衣片表面更光滑，提供遮蓋功能；也可將纖維素類用于快速崩解的包衣粉配方中。

纖維素類成膜劑包衣的原理是纖維素分子間的氫鍵相互作用織成一個致密的網(wǎng)，更多的疏水鍵鏈接堆疊，依靠分子內(nèi)矩陣，形成一層光滑的表面。然而不同黏度的纖維素成膜會導(dǎo)致不同的機械性能，如黏附力、膜的韌性，選擇不同的增塑劑也會影響到片劑表面刻字的清晰度[1]。

根據(jù)客戶素片的質(zhì)量控制關(guān)鍵點，來選擇不同功能和機械性能的纖維素，可加強膜的功能，避免磨邊，膜脫落，使包衣片表面光滑，刻字清晰。事實上，包衣片的刻字清晰，是比較關(guān)鍵的一個質(zhì)量控制點，因為生產(chǎn)商、藥劑師或是終端消費者都要通過這個去辨識藥片。這是一個比較常見的缺陷產(chǎn)生點。

2 素片的評估

通過預(yù)先評估素片，有利于正確的選擇一個包衣粉的配方。第一步，判斷一個片劑的形狀，如圓形、橢圓形、膠囊型成異形片，或凸出型、扁平型、卡通型等。素片的形狀非常重要，其將影響到包衣的應(yīng)用，如扁平型的素片，在包衣過程中一定要避免片與片之間的粘連，因此，一定要迅速干燥，包衣鍋的轉(zhuǎn)數(shù)比正常的轉(zhuǎn)數(shù)要高；帶刻字的素片，易在包衣過程中，在字母或數(shù)字之間形成橋接；為避免橋接，應(yīng)選擇膜張力較高的包衣粉配方，降低黏度，提高包衣液的固含量，快速干燥。適合薄膜包衣的最佳片形為，中間凸出，兩邊薄的凸圓型片，更適合在薄膜包衣過程中的翻滾。另外，對片型硬度和脆碎度也有一定的要求，包薄膜包衣片比包糖衣片對片芯的要求要高；糖衣片一般要包裹上十幾層，耗時也比較長。薄膜包衣片增重在2%～6%，并需要片劑在包衣鍋內(nèi)盡量地翻滾，使包衣更均勻，因此，要求片芯的硬度要到達5～8 kg。為提高纖維素膜的機械性能，解決包衣過程造成的包衣片缺陷，有的包衣粉的配方中需要加入增塑劑。增塑劑可提高膜的柔韌性，降低黏性，也可降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和膜溫度的最小值。這些都可以提升包衣過程，加強膜的功能性。

成膜劑和增塑劑必須要根據(jù)膜的功能性進行選擇。增塑劑是典型的小分子量原料，其可以改變薄膜包衣系統(tǒng)的膜的物理性能。增塑劑將分子嵌入到成膜劑聚合物的分子鏈間，在很大程度上阻斷了聚合物分子之間的相互作用，與成膜劑中的特殊分子形成氫鍵，使膜的彈性加強[2]。

增塑劑可以分為3個級別，即多元醇類（包含低分子量和高分子量）、有機酯類和油脂/甘油類。常用的增塑劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油醋酸酯、蓖麻油和三酰甘油等。要了解增塑劑的物理和機械性能，能合理的運用增塑劑到包衣粉配方中，從而影響到素片的包衣和包衣過程。

2.1 案例分析：增塑劑的選擇 以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為成膜劑的包衣粉配方，一般應(yīng)用于高脆碎度、親脂性、顏色較深的維生素片的包衣中，可提供一個強黏附性的、包衣片外觀性能都較好的包衣。

為證明增塑劑對包衣的影響，選擇兩個白色包衣進行研究對比，相同的組成成分，相同的黏度，與不同的增塑劑，均為高固含量，合格的產(chǎn)品。區(qū)別為一個加入甘油作為增塑劑的A包衣粉，一個加入三酰甘油作為增塑劑的B包衣粉。用B包衣粉包出來的包衣片外觀基本無缺陷；用A包衣粉包出來的包衣片，包衣膜黏附力較差，邊緣磨損，片面粗糙。用A包衣粉包出來的包衣片邊緣易剝落，用B包衣粉包出來的包衣片，片面較光滑，包衣膜黏附力強，外表比較美觀。

大多數(shù)韌性比較好的膜，都需要添加疏水親脂性的增塑劑，易于與素片中親脂性的成分融合在一起。從另一方面來說，甘油不能滲透入素片中，導(dǎo)致黏附力較差，通過該實驗說明，若要避免包衣片的缺陷，就要選擇與素片組成成分相容的包衣粉，可以節(jié)約成本的同時，保證了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

這個案例證明，使用含有不同增塑劑的包衣粉包衣，會得到不同的包衣片。但其他的案例中，素片的主要成分也起到一定的作用。如滑石粉，在包衣粉中的作用是潤滑，提高包衣片的潤滑性，使之易于吞咽。其具有親水性，可阻礙包衣液滲透到素片中，因此在包衣粉的配方中加入一些表面活性劑也是很重要的。另外，為提高滲透性，表面活性劑可以提高粒子的聚集，還能克服一些包衣過程造成的缺陷。

2.2 案例分析：包衣片上的花斑 花斑，也叫做斑點，是由于膜表面不均勻或膜脫落造成的。斑點有可能是由于包衣過程中濕度或溫度過高，使片劑的主要成分降解或顏色遷移形成的。也有可能是包衣粉中的顏色部分不均勻引起的，無論是哪種原因，若包衣的組成成分與素片的成分不相容，則顏色的變化就會加劇。為避免花斑缺陷，包衣粉的顏色可使用與素片降解后相近的顏色，這樣可以遮蓋斑點。降低顏色的粒徑，也是一種避免斑點的方法。若配制包衣液的過程中，在長時間的強力攪拌下，顏色也會在親脂性的包衣成分中聚集。

不相容的增塑劑也會造成斑點的形成，每一個合成的色淀都有其自身的分子結(jié)構(gòu)，因此與相容的增塑劑一起就會避免斑點的形成。如增塑劑聚乙二醇（PEG）就可以促進斑點的形成。PEG是易受到自由基氧化的影響，自由基的作用機制是在分子鏈的折疊處可形成高的張力，從而降低奪氫反應(yīng)激活的能量，成膜面積越大，那么自由基的機制越容易發(fā)生，很多研究已經(jīng)報道過類似關(guān)于PEG氧化降解的現(xiàn)象[3]。

在另一個案例中，包衣系統(tǒng)的pH值與PEG的作用，也是關(guān)鍵因素，其通過提高熱氧化的作用使產(chǎn)品降解。

2.3 包衣過程對包衣片外觀的影響 若理解了如何為產(chǎn)品正確選擇包衣產(chǎn)品，還需掌握包衣過程。因此，包衣產(chǎn)品的設(shè)計者也一定要認識到，包衣設(shè)備、包衣溶劑和包衣過程參數(shù)的變化也會影響到最終包衣產(chǎn)品的質(zhì)量。

關(guān)于包衣鍋參數(shù)變化影響包衣質(zhì)量的案例。在藥用和營養(yǎng)補充劑行業(yè)有很多種型號的包衣，大多數(shù)的包衣鍋是帶孔的，可快速干燥片劑，多數(shù)包衣產(chǎn)品是水溶性的，這就要求包衣鍋要高效的將水分蒸發(fā)，使包衣液可以快速成膜。表1中列舉了部分的包衣參數(shù)與包衣缺陷的關(guān)系。

表1 包衣過程參數(shù)與包衣片缺陷的關(guān)系

2.3.1 影響參數(shù)一：噴槍噴速 有多少支噴槍就意味著在片面有多少個濕潤地帶。噴速較慢就會阻止包衣膜的形成，其不能提供足夠的濕度，結(jié)果會造成包衣膜容易剝落。另一方面，噴速過快會造成片面局部過濕，那么包衣膜就沒有足夠的時間干燥，結(jié)果會造成粘片。若包衣過程中出現(xiàn)粘連現(xiàn)象也是因為噴速過快，溫度過低造成的。還有一個缺陷，就是在包衣液噴完后，片面不能成膜，且某個局部的快速干燥也會破壞成膜。

2.3.2 影響參數(shù)二：霧化空氣壓力 包衣液的霧化需要壓縮空氣，若設(shè)置不當(dāng)，也會在包衣過程中引起缺陷。如壓縮空氣壓力過大，會引起包衣片面粗糙，包衣膜變薄。因為空氣壓力過高，包衣液從噴槍噴出來的液滴會過細，就會過早干燥，沒有充足的時間在片面延展、鋪開。嚴重時在未到達片芯前就會被直接干燥，變成干燥的顆粒落到片面上，使無法成膜。相反，若霧化空氣壓力過低，包衣液從噴槍噴出的液滴會比較大，到達片面時會局部過濕，滲入到片芯中，第一批霧滴還來不及干燥，第二批霧滴就又噴到片芯表面，這樣層層疊加，使包衣膜不能及時干透，也會引起片面粗糙。

2.3.3 影響參數(shù)三：進風(fēng)溫度和進風(fēng)量 進風(fēng)溫度的控制會影響到包衣的干燥過程。若進風(fēng)溫度過高，包衣的效率將會降低，包衣液霧滴會被快速干燥。進風(fēng)量也是非常重要的，若進風(fēng)量太大，則包衣液霧滴會被快速干燥，使片面粗糙，包衣膜的黏附性也會降低，會失去延展性。進風(fēng)溫度的調(diào)整會引起包衣片缺陷，如過干、過濕、包衣表面外觀較差及其他質(zhì)量缺陷。

2.3.4 影響參數(shù)四：包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù) 包衣鍋的轉(zhuǎn)動速度會影響到片芯通過噴霧區(qū)的次數(shù)，通過噴霧區(qū)的次數(shù)越多，包衣會越均勻，顏色更均一，批與批之間更穩(wěn)定。若包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)太快，包衣片就會被磨損，尤其是包衣片的邊緣會磨損更嚴重。

3 結(jié)論

每個片劑的配方是唯一的，但并不是每個包衣粉適合每個片劑，要根據(jù)每個片劑的主要成分及性質(zhì)，設(shè)計一個合理的適合該片劑的包衣配方。首先要設(shè)立好包衣片質(zhì)量監(jiān)控點，了解包衣片主要成分。因此，包衣粉的供應(yīng)商要理解包衣片的質(zhì)量控制點，并根據(jù)包衣設(shè)備參數(shù)，設(shè)計合適片劑的包衣粉配方，提供高質(zhì)量的包衣產(chǎn)品。

[1]Seongok Han,Chongyoup Kim,Dongsook Kwon.Thermal/oxidative degradation and stabilization of polyethylene glycol[J]. Polmer,1997,38(2)∶317-323.

[2]Kenneth C,Wateman,Willan B.Arikpo,Michael B. Fergione,et al. N-meth-ylatin and N-formylation of a secondary amine drug(varenicline) in an osmotic tablet[J].Journal of Pharmaceutical Scienese,2008, 97(4)∶1499-1507.

[3]Walter J,Rossiter,Mcclwe Godette,et al. Brown,et al.An investigation of the degradation of aqueous ethylene glycol and propylene glycol solution using ion chromatography[J].Solar Enery Material, 1985(11)∶455-467.

Difficulties and Solutions of Film coating Technique

Song Yufei Beverly Schad

This paper discusses the tablets, powder for coating and coating equipment and other factors on the coated tablets uniformity influence,but also the impact of the use of the various parameters of plasticizer and the importance of the coating process on the quality of coating powder coated tablets was discussed.

Film coating;Tablet;Coating defects

TQ460.6

A

1673-5846(2015)01-0027-04

1森馨香精色素科技（中國）有限公司，廣東廣州 510730

2森馨香精色素科技有限公司，美國圣路易斯 63106

宋宇飛，畢業(yè)于中國藥科大學(xué)，現(xiàn)任森馨香精色素科技（中國）有限公司藥用輔料部技術(shù)經(jīng)理，主要致力于片劑、膠囊劑等各種劑型的包衣研究及新產(chǎn)品開發(fā)。E-mail：sonya.song@sensient.com

Beverly Schad，森馨香精色素科技有限公司美國總部藥用輔料部技術(shù)經(jīng)理，主要致力于片劑、膠囊劑等各種劑型的包衣研究及技術(shù)服務(wù)。E-mail：Beverly.schad@sensient.com